維生素B5的合成新方法

雷麗君，姜昕鵬，俞傳明

（浙江工業(yè)大學(xué)藥學(xué)院長三角綠色制藥協(xié)同創(chuàng)新中心，浙江杭州310014）

醫(yī)藥化工

維生素B5的合成新方法

雷麗君，姜昕鵬，俞傳明*

（浙江工業(yè)大學(xué)藥學(xué)院長三角綠色制藥協(xié)同創(chuàng)新中心，浙江杭州310014）

主要報(bào)道了維生素B5機(jī)械研磨固相制備方法，創(chuàng)新點(diǎn)在于首次以球磨法進(jìn)行無溶劑研磨合成維生素B5，原有的方法一般都是在溶劑中進(jìn)行，本發(fā)明方法革除了反應(yīng)中溶劑的使用，同時(shí)大大縮短了反應(yīng)時(shí)間。此方法具有反應(yīng)收率較高、反應(yīng)時(shí)間短、操作簡便、污染少等優(yōu)點(diǎn)。

維生素B5；球磨法；無溶劑；時(shí)間短

0 前言

維生素B5屬維生素類藥物，是人體和動(dòng)物體內(nèi)輔酶A的成分之一，其主要作用是參與蛋白質(zhì)、脂肪、碳水化合物的新陳代謝，治療維生素B缺乏癥、周圍神經(jīng)炎以及手術(shù)后的腸絞痛等。2013年，維生素B5的全球需求18000 t左右，具有很大的市場前景。

目前，維生素B5的主要合成方法[1-5]是將D-泛解酸內(nèi)酯與3-氨基丙酸鈣混合在甲醇介質(zhì)中發(fā)生?；磻?yīng)得到維生素B5。3-氨基丙酸鈣是3-氨基丙腈經(jīng)水解得3-氨基丙酸與氧化鈣或氫氧化鈣（PL192758，JP48000527）發(fā)生鈣化反應(yīng)得到3-氨基丙酸鈣。專利CN1765877A是采用草酸二乙酯-異丁醛-甲醛法合成酮基泛內(nèi)酯，酮基泛內(nèi)酯加氫后再用碳酸胍拆分出D-泛酸胍，制得D-泛解酸內(nèi)酯與3-氨基丙酸和金屬鈣反應(yīng)制備維生素B5。專利CN101948402A采用3-氨基丙腈與氫氧化鈉或氫氧化鉀反應(yīng)，后用鹽酸中和進(jìn)行鈣離子樹脂交換，再與D-泛解酸內(nèi)酯?；磻?yīng)制備維生素B5。以上合成維生素B5的方法均存在費(fèi)時(shí)、費(fèi)溶劑、污染等缺點(diǎn)。

機(jī)械研磨技術(shù)作為一種新型的反應(yīng)方式被應(yīng)用于各類有機(jī)反應(yīng)中。機(jī)械研磨條件下的有機(jī)合成反應(yīng)可以避免反應(yīng)過程中有機(jī)溶劑所帶來的危險(xiǎn)性和增加成本等缺點(diǎn)，同時(shí)使反應(yīng)物料充分均勻的混合，增加反應(yīng)物的接觸面和頻率，加快反應(yīng)速率。目前還未見采用無溶劑研磨來合成維生素B5。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器及試劑

混合球磨機(jī)MM 400（來自Retsch），Varian-400（400 MHz）核磁共振儀。

3-氨基丙酸（AR），D-泛解酸內(nèi)酯（AR），甲醇（AR），乙醇（AR）等。

1.2 實(shí)驗(yàn)步驟

以底物3-氨基丙酸和氧化鈣球磨下反應(yīng)制得3-氨基丙酸鈣，加入D-泛解酸內(nèi)酯后繼續(xù)球磨制得維生素B5為例（Scheme 1）。

在100 mL球磨罐中加入3-氨基丙酸（4.45 g，0.05 mol）、氧化鈣（1.68 g，0.03 mol）、氯化鈉（12.26 g），再加入兩個(gè)直徑為30 mm的鐵球。進(jìn)行機(jī)械球磨30 min后（頻率30 Hz）取出反應(yīng)混合物。往球磨罐中加入D-泛解酸內(nèi)酯（6.50 g，0.05 mol）、氯化鈉（13 g）；球磨頻率30 Hz，時(shí)間30 min后，加入前一步球磨后的固體粉末。球磨頻率30 Hz，時(shí)間30 min后，取出反應(yīng)混合物，并用甲醇（85 mL）溶解產(chǎn)物，過濾，濃縮后析晶，產(chǎn)品過濾并烘干即得白色粉末狀維生素B5（8.45 g，收率71%）。

數(shù)據(jù)表征：熔點(diǎn)：195℃~196℃（分解）（文獻(xiàn)[6]m.p.204℃~206℃）；1H NMR（400 MHz，D2O）: δ3.85（s，2H），3.32~3.39（m，8H），2.29（t，J= 6.8 Hz，4H），0.81（s，6H），0.77（s，6H）；13C NMR（100 MHz，D2O）δ181.30，175.61，76.68，69.24，39.44，37.48，36.96，21.35，20.20;比旋光度：+26.2（25℃，c=5，in water）。

2 結(jié)果與討論

分別考察了助磨劑的種類，球磨時(shí)間，球磨頻率，后處理溶劑等因素對(duì)反應(yīng)收率的影響，進(jìn)而對(duì)反應(yīng)條件進(jìn)行了優(yōu)化，實(shí)驗(yàn)結(jié)果如表1所示。從表1可以看出，球磨方式的選擇分步球磨效果更好。對(duì)于助磨劑的篩選，氯化鈉最優(yōu)。對(duì)于球磨條件的優(yōu)化中，球磨頻率的考察，30 Hz優(yōu)于其他頻率。球磨時(shí)間的最優(yōu)選擇為30 min，球磨時(shí)間的延長會(huì)導(dǎo)致收率降低。后處理選用的溶劑溶解產(chǎn)物，甲醇結(jié)果最好。

表1 反應(yīng)條件的優(yōu)化Table 1 The optimization of reaction conditions

經(jīng)過上述分析與討論，我們得到了較優(yōu)的反應(yīng)條件：以氯化鈉作為助磨劑，球磨頻率為30 Hz，球磨時(shí)間30 min，后處理用甲醇溶解過濾后析晶，收率可達(dá)71%。

3 結(jié)論

本論文研究了一種反應(yīng)時(shí)間短、操作簡便、產(chǎn)品收率較高、無有機(jī)溶劑參與反應(yīng)的維生素B5機(jī)械研磨固相制備新方法。避免了原有的方法在溶劑中進(jìn)行，它革除了反應(yīng)過程中溶劑的使用，同時(shí)大大縮短了反應(yīng)時(shí)間，此方法具有反應(yīng)收率較高、反應(yīng)時(shí)間短、操作簡便等優(yōu)點(diǎn)，找到了較佳的反應(yīng)條件，收率可達(dá)71%。

[1]Auk e G T，Patrick J.Reductions of activated carbonyl compounds with chiral bridged 1，4-dihydropyridines.An investigation ofscope and structural effects[J].J.Am.Chem. Soc.，1985，107:3981.

[2]Upadhya T T，Gurunath S.A new and short enantioselective synthesis of（R）-pantolactone[J].Tetrahedron:Asymmetry.，1999，10:2899.

[3]Tomasz R，Ludwik S.Calcium pantothenate.Part 1.（R，S）-pantolactone technology improvement at thetonnage scale[J].Ind.Eng.Chem.Res.，2006，45:1259.

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[5]Morris M，Ulf S.Asymmetric histidine-catalyzed crossaldol reactions of enolizablealdehydes:access to defined configured quaternary stereogenic centers[J].J.Am.Chem. Soc.，2009，131:16642.

[6]Naoko M，Hisayoshi K.Conversion of Ca2+salt of an organic compound to its Li+salt to simplify the fast atom bombardment mass spectrum[J].Chem.Pharm.Bull.，2003，51（11）:1341.

A New Method for Synthesis of Vitamin B5

LEILi-jun，JIANG Xin-peng，YU Chuan-ming*
（Collaborative Innovation Center of Yangtze River Delta Region Green Pharmaceuticals，College of Pharmaceutical Science，Zhejiang University of Technology，Hangzhou，Zhejiang 310014，China）

In this paper，the preparation method of vitamin B5by mechanical grinding was introduced. The method eliminated the use of solvent in the reaction，and significantly reduced the reaction time.The method also had the advantages of high yield and less pollution.

vitamin B5；ball milling；solvent free；short time

1006-4184（2017）7-0001-03

分子材料壓電性不足難題破解

2017-02-09

雷麗君（1991-），女，碩士研究生，主要從事藥物及中間體的合成。

*通訊作者:俞傳明(1961-)，主要從事藥物及中間體的合成。E-mail：ycm@zjut.edu.cn。

7月24日，記者從東南大學(xué)獲悉，該校與美國托萊多大學(xué)、北京大學(xué)等單位合作，合成了一類具有優(yōu)異壓電性能的分子鐵電材料。這一成果解決了困擾學(xué)界130多年的分子材料壓電性不足的世紀(jì)難題。傳統(tǒng)壓電陶瓷材料制造溫度高、硬度大、有一定毒性，相比較而言，“分子材料”結(jié)構(gòu)靈活多變、性質(zhì)設(shè)計(jì)調(diào)控空間大、制作成本低、容易制成薄膜、柔韌性好、可降解、無毒害。研究者們一直在努力提升分子材料的壓電性能，希望補(bǔ)足壓電陶瓷的短板，但收效甚微。據(jù)悉，這種新型分子鐵電材料不僅秉承了分子材料的優(yōu)勢，同時(shí)在壓電性能上也達(dá)到了傳統(tǒng)壓電陶瓷的水平。東南大學(xué)教授熊仁根說：“未來，這種具有優(yōu)良?jí)弘娞匦缘姆肿予F電材料將會(huì)使計(jì)算機(jī)芯片的體積進(jìn)一步縮小。憑借著分子材料的良好生物兼容性，人們將制作出更加安全的醫(yī)學(xué)植入器件。該材料將在傳感器、人機(jī)交互技術(shù)、微機(jī)電系統(tǒng)、納米機(jī)器人以及有源柔性電子學(xué)等領(lǐng)域具有重大的應(yīng)用前景”。該研究成果已于近日在國際頂尖學(xué)術(shù)雜志《科學(xué)》在線發(fā)表。

（來源：http://www.stdaily.com/kjrb/kjrbbm/2017-07/25/content_562690.shtml）