2,3,4,6-四-O-芐基-吡喃葡萄糖合成工藝改進(jìn)

曹凌峰，姜國平，季銘鍵，朱錫忠

（浙江合糖科技有限公司，浙江金華321016）

精細(xì)化工

2,3,4,6-四-O-芐基-吡喃葡萄糖合成工藝改進(jìn)

曹凌峰，姜國平，季銘鍵，朱錫忠

（浙江合糖科技有限公司，浙江金華321016）

以甲基葡萄糖苷為起始原料，經(jīng)改進(jìn)的Williamson芐醚化反應(yīng)，選擇性水解反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物。優(yōu)化了芐醚化及選擇性水解反應(yīng)條件。芐醚化以甲基葡萄糖苷、氫氧化鈉、氯化芐為原料，以正辛烷為帶水劑，125℃～130℃保溫回流脫水反應(yīng)8 h，產(chǎn)率為98.0%～99.0%。水解反應(yīng)以丙酸替代乙酸為溶劑，高氯酸為催化劑，85℃～90℃保溫回流脫水反應(yīng)8 h，產(chǎn)率為65.0%～70.0%。各步產(chǎn)物結(jié)構(gòu)經(jīng)FTIR、HPLC-MASS、1H NMR、13C NMR確證。

2，3，4，6-四-O-芐基-吡喃葡萄糖；Williamson醚化法；堿金屬氫氧化物；帶水劑；選擇性水解

2，3，4，6-四-O-芐基-D-吡喃葡萄糖（簡稱四芐基葡萄糖，TBG），是一種白色至類白色粉末或結(jié)晶，作為手性源，是多種藥物和生物活性物質(zhì)合成的重要中間體，具有多種用途。四芐基葡萄糖是合成治療糖尿病藥物伏格列波糖的關(guān)鍵中間體[1]。四芐基葡萄糖也可用于拜耳公司開發(fā)的抗Ⅱ型糖尿病藥物。四芐基葡萄糖與三氯乙腈反應(yīng)[3]，可用于合成四芐基葡萄糖基三氯乙酰亞胺酯，該產(chǎn)物是非常重要的糖基給予體。

四芐基葡萄糖合成方法已有較多研究與報(bào)道。焦巖等[4]以蔗糖為起始原料，先與醋酐反應(yīng)將其制成蔗糖八醋酸酯，再芐基化得八芐基蔗糖，經(jīng)水解制得四芐基葡萄糖和四芐基果糖的混合物，再經(jīng)結(jié)晶和柱分離分別得到四芐基葡萄糖和四芐基果糖，水解收率29%，三步反應(yīng)總收率為23.5%，收率較低。烯丙苷法[5]、n-戊-4-烯苷[6]法水解收率較高，分別為65%和85%，但原料烯丙醇（或溴丙烯）高毒，而4-戊烯-1-醇價(jià)格昂貴，故也不適合作為工業(yè)化制備四芐基葡萄糖的方法。另有報(bào)道[7]，以甲基葡萄糖苷（MeG）為原料，以氫化鈉為堿，進(jìn)行芐醚化反應(yīng)；再經(jīng)選擇性水解制得四芐基葡萄糖[3]。該法優(yōu)點(diǎn)是，甲基葡萄糖苷來源廣泛，價(jià)格便宜，可采用淀粉、纖維素及葡萄糖為原料制得。不足之處是：氫化鈉易燃易爆且為石蠟油分散體，存在安全與質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)，不宜工業(yè)化。本實(shí)驗(yàn)室[8]采用了以堿金屬氫氧化物為堿，在帶水劑存在下，把甲基葡萄糖苷進(jìn)行芐醚化反應(yīng)取得良好效果。另外，文獻(xiàn)報(bào)道的水解反應(yīng)多采用醋酸—水體系，收率不高，約45%～50%。

作者在實(shí)驗(yàn)室已有的工作基礎(chǔ)上，改進(jìn)芐醚合成與選擇性水解工藝。進(jìn)一步優(yōu)化以堿金屬氫氧化物為堿的芐醚化工藝，以甲基葡萄糖苷為原料，氫氧化鈉為堿，在正辛烷中回流帶水條件下與氯化芐反應(yīng)，制得甲基四芐基葡萄糖苷（MeTBG）。以丙酸-水溶液代替醋酸-水溶液為水解反應(yīng)體系，利用其對甲基四芐基葡萄糖苷和產(chǎn)物四芐基葡萄糖的溶解度差異，提高水解選擇性，將水解一次收率提高至65.0%～70.0%。反應(yīng)方程式如下所示：

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 試劑與儀器

甲基葡萄糖苷，質(zhì)量分?jǐn)?shù)≥99.0%，北京楊村化工有限責(zé)任公司；正辛烷、氯化芐、氫氧化鈉、高氯酸、硫酸、對甲苯磺酸、2-己酮等均為CP，國藥集團(tuán)試劑有限公司。

HPLC：Waters 515 HPLC Pump，Waters2414示差檢測器（美國Waters公司），色譜柱TSKgel G2000H（日本TOSOH公司）；NEX-US670型傅立葉變換紅外光譜儀（KBr壓片），美國NICOLET公司；AV600型核磁共振波譜儀（DCCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo)），德國BRUKER公司；液質(zhì)聯(lián)用：LC-30A型UPLC儀（日本島津公司），TripleTOF4600質(zhì)譜儀（美國AB Sciex公司）。

1.2 甲基四芐基葡萄糖苷的制備

在裝有回流分水器的250 mL三頸瓶中依次加入9.71 g甲基葡萄糖苷，9.2 g氫氧化鈉，60 mL正辛烷，攪拌下升溫回流帶水反應(yīng)至基本無水蒸出。滴加30 g氯化芐，后繼續(xù)保溫回流帶水反應(yīng)，HPLC監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)程，約需時(shí)8 h。過濾除去固體物質(zhì)。濾液減壓濃縮至干，得金黃色黏稠狀液體30.44 g，HPLC含量89.4%，收率98.2%。所得甲基四芐基葡萄糖苷無需精制即可用于水解反應(yīng)。1H NMR（DCCl3，600 MHz），δ：7.60～6.91（m，20H，4×C6H5），4.98（d，J=10.8 Hz，1H），4.87～4.75（m，3H），4.70~4.50（m，3H），4.50~4.40（m，2H），3.98（t，J=9.3 Hz，1H），3.78~3.68（m，2H），3.63（dt，J=9.4，4.8 Hz，2H），3.56（dd，J=9.6，3.5 Hz，1H），3.37（s，3H）；13CNMR（CDCl3，ppm）δ：138.86，138.32，138.22，137.97，129.79，128.53，128.50，128.45，128.44，128.41， 128.40，128.28，128.19，128.13，128.02，127.96，127.90，127.74，127.71，127.68，127.64，98.27，82.19，79.89，77.72，77.35，77.14，76.92，75.81，75.09，73.54，73.45，70.11，68.53，55.23；IR（KBr）ν：3 062，3 028，1 496，1 452，2 900，1 359，1 043、1 026，732，694 cm-1；UPLC-MS，m/Z:555.26（M+H+），572.3（M+H2O），577.25（M+Na+）。

1.3 四芐基葡萄糖的制備

在帶有回流裝置的250 mL四頸瓶中依次加入述所得30.44 g甲基四芐基葡萄糖苷，60 g丙酸-水溶液（含水25%），1.78 g高氯酸（70%～72%），攪拌升溫至85℃~90℃，保溫反應(yīng)8 h。保溫反應(yīng)畢，加入氫氧化鈉猝滅反應(yīng)。將溶劑蒸出，加入60 ml 2-己酮溶解，后水洗至中性。過濾，濾液冷卻至10℃~15℃進(jìn)行結(jié)晶，抽濾，得白色固體粉末，烘干，得18.5 g，HPLC含量99.3%收率69.3%。Mp 152.4℃～153.0℃。1H NMR（DCCl3，600 MHz），δ：7.43～7.04（m，20H，4×C6H5），5.21（d，J=2.8 Hz，1H），5.06～4.35（m，8H，4×CH2），4.12~3.91（m，2H），3.78~3.51（m，4H），3.41~ 3.37（m，1H）；13C-NMR（CDCl3，ppm）δ：138.75，138.60，138.45，138.26，138.02，137.96，137.87，137.79，128.55，128.51，128.46，128.44，128.43，128.19，128.11，128.04，128.01，127.94，127.86，127.81，127.78，127.75，127.74，127.68，97.53，91.30，84.64，83.16，81.82，80.03，77.91，77.83，77.36，77.15，76.94，75.78，75.73，75.07，75.04，74.77，74.66，73.53，73.51，73.22，70.25，68.97，68.67；IR（KBr）ν：3 344.75，3 087.39，3 062.57，3 028.93，2 904.82，2 858.41，1 604，1 587，1 495.74，1 451.45，1 355.65，1 084.44，1 071.92，1 025.43，903.69，741.83，692.45 cm-1；UPLC-MS，m/Z:541.28（M+H+），558.28（M+H2O），563.24（M+Na+）。

2 結(jié)果與討論

2.1 甲基四芐基葡萄糖苷制備條件優(yōu)化

本實(shí)驗(yàn)室對williamson芐醚化反應(yīng)進(jìn)行了改進(jìn)[8]，成功應(yīng)用于葡萄糖衍生物的芐醚化反應(yīng)，取得較好效果。對不同底物反應(yīng)溶劑、堿、芐醚化試劑、配比等因素已進(jìn)行了考察。本文在已有工作基礎(chǔ)上，進(jìn)一步考察氯化芐加料方式、反應(yīng)溫度的影響。

2.1.1 氯化芐加料方式對芐醚化反應(yīng)的影響

按1.2所述進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，改變氯化芐滴加方式，相同配比下，考察對反應(yīng)的影響。結(jié)果如表1所示，所列為液相檢測目標(biāo)產(chǎn)物、中間產(chǎn)物及雜質(zhì)含量。

表1 加料方式對轉(zhuǎn)化率的影響Table 1 Effect of feeding mode on yield

由表1，根據(jù)脫出水量滴加氯化芐可提高原料利用率，減少中間產(chǎn)物，使反應(yīng)完全且抑制副產(chǎn)物生成。

2.1.2 反應(yīng)溫度對芐醚化反應(yīng)的影響

按1.2所述進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，改變反應(yīng)溫度，并抽真空，使得體系在實(shí)驗(yàn)溫度下可回流帶水，考察反應(yīng)溫度對芐醚化反應(yīng)的影響。結(jié)果如表2所示，所列為液相檢測目標(biāo)產(chǎn)物、中間產(chǎn)物及雜質(zhì)含量。

表2 反應(yīng)溫度對轉(zhuǎn)化率的影響Table 2 Effectofreaction temperature on yield

由表2可知，125℃~130℃反應(yīng)效果較好。反應(yīng)溫度高，醇鈉化反應(yīng)進(jìn)行得更快，芐醚化反應(yīng)也較完全。另外，采用減壓回流分水方式更易使氯化芐逸出，損失原料，影響反應(yīng)效果。

2.2 四芐基葡萄糖制備條件優(yōu)化

甲基四芐基葡萄糖苷為黏稠性液體，水中溶解度低，因此采用合適的溶劑體系使底物、水、催化劑呈均相，將有利于反應(yīng)進(jìn)行。底物中的芐醚鍵雖比C1位甲苷鍵穩(wěn)定，但在強(qiáng)酸、高溫條件下仍不可避免地發(fā)生水解副反應(yīng)。因此，水解反應(yīng)條件應(yīng)盡可能溫和，以提高反應(yīng)的選擇性。此外，若可將產(chǎn)物從反應(yīng)體系中及時(shí)移出，也可減少芐醚鍵水解，提高收率。本文采用丙酸-水代替文獻(xiàn)的醋酸-水體系，考察了丙酸—水比例、催化劑、反應(yīng)溫度-時(shí)間等因素對反應(yīng)的影響。

2.2.1 丙酸-水比例對水解反應(yīng)收率的影響

按1.3所述進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，改變丙酸-水比例，相同配比下，考察對反應(yīng)的影響。結(jié)果如表3所示。

表3 丙酸與水比例對水解反應(yīng)收率影響Table 3 Effect ofpropionic acid/water ratio on yield

由表3可知，丙酸中含水20%～25%得到較高收率，超過25%時(shí)體系易分層，收率明顯降低。研究發(fā)現(xiàn)，丙酸比醋酸對甲基四芐基葡萄糖苷有更好的溶解性能，反應(yīng)溫度下即使含水25%的丙酸水溶液（醋酸水溶液約為15%）仍能很好地溶解底物。反應(yīng)體系含水量的增加也同時(shí)提高了水對底物的比例，推動反應(yīng)正向進(jìn)行。值得一提的是水比例增加至20%后，隨反應(yīng)進(jìn)行，可觀察到有白色固體析出，經(jīng)分離鑒定為目標(biāo)產(chǎn)物。目標(biāo)產(chǎn)物在體系中析出，減少了其被進(jìn)一步水解、破壞的幾率。對比實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在醋酸水體系中，僅能觀察到少量絮狀析出，大部分產(chǎn)物仍溶于體系，其芐醚基易被進(jìn)一步水解。

2.2.2 催化劑對水解反應(yīng)收率的影響

按1.3所述進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，催化劑類型，相同配比下，考察對反應(yīng)的影響。結(jié)果如表4所示。

表4 催化劑對水解反應(yīng)收率的影響Table 4 Effect of catalysts on yield

由上表可知，高氯酸的催化效果最好，這與上述幾種酸的酸性強(qiáng)弱順序一致。在有機(jī)酸-水體系中，氫離子離解被抑制，只有強(qiáng)酸才能有較好的離解，使氫正離子參與水解反應(yīng)的催化過程。

2.2.3 反應(yīng)溫度、時(shí)間對水解反應(yīng)收率的影響

本文研究了不同溫度條件下的水解反應(yīng)過程，并以液相色譜檢測反應(yīng)情況，以確定反應(yīng)所需時(shí)間。結(jié)果如表5所示。

表5 反應(yīng)溫度對收率的影響Table 5 Effect of reaction temperature on yield

由表5可知，反應(yīng)以85℃~90℃條件下水解8 h為佳。溫度升高時(shí)反應(yīng)選擇性變差，致使收率降低；而過低的反應(yīng)溫度則反應(yīng)速度大大降低，即使大幅度延長時(shí)間，其收率依然較低。

3 結(jié)論

（1）甲基葡萄糖苷、氫氧化鈉、氯化芐在正辛烷中，回流分水條件下，125℃～130℃保溫回流脫水反應(yīng)8 h制得甲基四芐基葡萄糖苷，收率98%～99%。甲基四芐基葡萄糖苷無需進(jìn)一步精制即可用于水解反應(yīng)。以含水25%丙酸水溶液，高氯酸為催化劑，85℃～90℃保溫反應(yīng)8 h，經(jīng)后處理制得四芐基葡萄糖，含量99.3%，收率69.3%。兩步反應(yīng)總收率67.8%～68.6%，較文獻(xiàn)45%～50%有明顯提高。經(jīng)FTIR、UPLC-MASS、1H NMR對各產(chǎn)物結(jié)構(gòu)進(jìn)行表征，證實(shí)合成了目標(biāo)產(chǎn)物。

（2）工業(yè)可行性較好。甲基四芐基葡萄糖苷制備過程中，避免了氫化鈉的使用，氫氧化鈉和氯化芐過量較少時(shí)即可反應(yīng)完全，操作簡單，環(huán)境友好具有良好的工業(yè)可行性。

（3）選擇性水解反應(yīng)制備四芐基葡萄糖過程中，充分利用原料與產(chǎn)物在水解體系中溶解度差異，調(diào)整丙酸-水比例，原料在體系中充分溶解的同時(shí)降低產(chǎn)物溶解度，在水解反應(yīng)可順利進(jìn)行的前提下降將產(chǎn)物從體系中析出，降低了其被進(jìn)一步水解轉(zhuǎn)化為雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)，最終提高了收率。

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An Improved Method for Synthesis of 2，3,4，6-Tetra-O-benzyl-glucopyranose

CAO Ling-feng JIANG Guo-ping，JIMing-jian，ZHU Xi-zhong
(Zhejiang Synosetech Co.，Ltd.，Jinhua，Zhejiang 321016，China)

An improved method for synthesis of 2，3，4，6-tetra-O-benzyl-glucopyranose was reported. Using methyl-glucopyranoside as raw material，via improved Williamson etherification and selective hydrolysis，2，3，4，6-tetra-O-benzyl-glucopyranose was synthesized.The optimum conditions of Williamson etherification and selective hydrolysis were investigated.In Williamson etherification，using methyl-glucopyranoside，NaOH and benzyl chloride as raw material，using n-octane as water-carrying agent，refluxed at 125℃~130℃for 4.0 h，gave Methyl-2，3，4，6-tetra-O-benzyl-glucopyranoside in 98.2%yields.In selective hydrolysis，using propionic acid instead of common acidic acid as reaction solvent，using perchloric acid as catalyst，reaction at 85℃~90℃for 8.0 h，gave 2，3，4，6-tetra-O-benzyl-glucopyranose in 65.0%~70.0%. The structures ofcompounds obtained were confirmed by FTIR，UPLC-MASS，1H NMR.

2,3,4,6-tetra-O-benzyl-glucopyranose；Williamson etherification method；alkali metal hydroxide；water-carrying agent；selective hydrolysis

1006-4184（2017）7-0013-04

2017-01-21

金華市科學(xué)技術(shù)研究計(jì)劃重點(diǎn)項(xiàng)目（批準(zhǔn)號：2015-1-020）。

曹凌峰（1983-），男，浙江金華人，工程師，碩士，主要從事藥物中間體合成工作。E-mail：clf@synose.com。