早期小劑量甲潑尼龍治療高脂血癥性中度重癥急性胰腺炎療效觀察

黃銜 鐘志旭 陳明武 林少斌

早期小劑量甲潑尼龍治療高脂血癥性中度重癥急性胰腺炎療效觀察

黃銜 鐘志旭 陳明武 林少斌

急性胰腺炎(AP)是內(nèi)科常見(jiàn)危重癥，可由多種病因引起，以膽源性、酒精性、高脂血癥性為主。近年來(lái)隨著生活飲食習(xí)慣的改變，高脂血癥性胰腺炎發(fā)病率明顯增加[1-2]。國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道，早期甲潑尼龍可以降低重癥急性胰腺炎(SAP)患者血漿中的炎癥遞質(zhì)濃度，改善癥狀，減少并發(fā)癥[3-5]。2013年中國(guó)急性胰腺炎診治指南將AP分為輕癥急性胰腺炎(MAP)、中度重癥急性胰腺炎(MSAP)和重癥急性胰腺炎(SAP)[6]。本研究對(duì)發(fā)病24 h內(nèi)的MSAP患者短期給予小劑量甲潑尼龍，觀察其療效。現(xiàn)報(bào)告如下。

一、資料與方法

1．研究對(duì)象：收集廣東省普寧市人民醫(yī)院消化內(nèi)科近1年來(lái)收治的發(fā)病未超過(guò)24 h入院確診的56例高脂血癥性MSAP患者。診斷符合《中國(guó)急性胰腺炎診治指南(2013，上海)》制定的MSAP診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，入院時(shí)患者血清三酰甘油(TG)≥11.3 mmol/L，或TG為5.6～11.3 mmol/L，血清呈脂濁者。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)既往有慢性心功能不全，慢性呼吸衰竭，肝、腎功能不全以及膽管梗阻的患者；(2)既往有AP病史；(3)過(guò)去3個(gè)月曾規(guī)律服用糖皮質(zhì)激素類(lèi)藥物的患者；(4)孕婦及年齡<18歲的患者。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書(shū)。入選患者按數(shù)字表法隨機(jī)分為常規(guī)治療組(常規(guī)組)及小劑量甲潑尼龍治療組(甲潑尼龍組)。常規(guī)組26例，其中男性16例，女性10例，平均年齡(53±10)歲，血TG水平(14.0±4.2)mmol/L，治療前APACHEⅡ評(píng)分(16.42±8.85)分。甲潑尼龍組30例，其中男性18例，女性12例，平均年齡(55±9)歲，血TG水平(14.6±4.3)mmol/L，治療前APACHEⅡ評(píng)分(18.31±5.58)分。兩組患者年齡、性別、TG水平、APACHEⅡ評(píng)分的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

2．治療方法：常規(guī)組予規(guī)范化常規(guī)治療，包括禁食，胃腸減壓，生長(zhǎng)抑素抑制胰酶分泌，質(zhì)子泵制劑抑制胃酸分泌，中藥大黃保留灌腸，抗休克及腸內(nèi)、腸外營(yíng)養(yǎng)支持治療。血糖升高者應(yīng)用胰島素控制血糖并定期監(jiān)測(cè)，有感染者應(yīng)用抗生素控制感染，進(jìn)食后口服降脂藥。甲潑尼龍組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用甲潑尼龍40 mg靜滴，每日1次，連用3 d。

3．觀察指標(biāo)：入院當(dāng)天及第3、7天分別抽血檢測(cè)血TG、血C反應(yīng)蛋白(CRP)水平；入院第1、2、3、7天計(jì)算全身炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS)的積分[7]；入院24 h內(nèi)及第7天行胰腺CT檢查，并行Balthazar CT評(píng)分；記錄患者腹痛持續(xù)時(shí)間、腹膜炎體征消失時(shí)間、胃腸功能恢復(fù)時(shí)間，休克、心功能不全、腎功能不全、肺功能不全發(fā)生例數(shù)，并發(fā)癥發(fā)生率，病死率，住院時(shí)間。

二、結(jié)果

1．血清TG、CRP水平：兩組患者入院當(dāng)天血清TG、CRP水平差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。入院第3天血清TG、CRP水平均較入院當(dāng)天顯著下降，且入院第7天的TG水平較第3天又顯著下降；入院第3、7天甲潑尼龍組較常規(guī)組顯著下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.05，表1)。

2．SIRS評(píng)分：甲潑尼龍組入院第1、2、3、7天的SIRS評(píng)分分別為(2.77±0.42)、(2.50±0.41)、(2.51±0.50)、(2.33±0.48)分，常規(guī)組分別為(2.73±0.45)、(2.63±0.51)、(2.94±0.09)、(2.78±0.41)分，兩組入院第1天的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，入院第2、3、7天甲潑尼龍組SIRS評(píng)分較入院第1天明顯下降，且顯著低于同一天的常規(guī)組評(píng)分，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.05)。

組別例數(shù)TG(mmol/L)入院當(dāng)天入院第3天入院第7天甲潑尼龍組3014.6±4.38.2±2.0ac4.1±1.5abc常規(guī)組2614.0±4.210.1±2.17.0±2.0ab組別例數(shù)CRP(mg/L)入院當(dāng)天入院第3天入院第7天甲潑尼龍組3063.9±10.847.9±15.7ac47.3±11.47c常規(guī)組2671.0±11.875.1±13.677.4±15.03

注：與入院當(dāng)天比較，aP<0.05；與入院第3天比較，bP<0.05；與常規(guī)組比較，cP<0.05

3．臨床觀察項(xiàng)目：甲潑尼龍組患者腹痛持續(xù)時(shí)間、腹膜炎癥狀消失時(shí)間、胃腸功能恢復(fù)時(shí)間分別為(2.9±1.5)、(2.2±1.0)、(1.8±1.3)d，常規(guī)組分別為(3.9±2.1)、(3.2±1.3)、(2.8±1.7)d，甲潑尼龍組均顯著短于常規(guī)組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.05)。

4．Balthazar CT評(píng)分：入院24 h內(nèi)甲潑尼龍組、常規(guī)組患者的Balthazar CT評(píng)分分別為(3.80±1.23)和(3.42±1.45)分，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；入院第7天的評(píng)分分別為(0.98±0.23)與(1.62±0.61)分，均顯著低于入院24 h時(shí)，且甲潑尼龍組又顯著低于常規(guī)組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t值分別為1.331、5.513，P值均<0.05)。

5．并發(fā)癥發(fā)生率、住院時(shí)間及病死率：甲潑尼龍組急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)、心功能不全發(fā)生率顯著低于常規(guī)治療組(10%比31%，13%比38%)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.05)；但休克、急性腎功能不全的發(fā)生率與常規(guī)組的差異(10%比8%，20%比19%)均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。甲潑尼龍組患者的住院時(shí)間較對(duì)照組明顯縮短(19.0 d比23.4 d)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組患者住院期間均無(wú)病死。

討論 2010年吳璟奕等[8]、2014年徐海峰等[2]報(bào)道，AP病因中高脂血癥性已經(jīng)上升至第2位。高脂血癥性胰腺炎較血脂正常胰腺炎患者發(fā)生SIRS概率更高[2.9-10]，提示炎癥遞質(zhì)的連鎖反應(yīng)可能在高脂血癥性胰腺炎病情持續(xù)、加重過(guò)程中起重要作用。抑制炎癥遞質(zhì)的產(chǎn)生和(或)阻斷體內(nèi)已產(chǎn)生的炎癥遞質(zhì)的作用可能會(huì)改善高脂血癥性胰腺炎的預(yù)后。

Frossard等[11]報(bào)道，大劑量、長(zhǎng)時(shí)間的糖皮質(zhì)激素治療AP會(huì)增加患者感染及膿毒血癥發(fā)生率，而大劑量短療程糖皮質(zhì)激素治療SAP對(duì)患者生存率沒(méi)有益處。1994年Briegel等[12]報(bào)道，低劑量氫化可的松可減輕膿毒血癥休克所致的全身炎癥反應(yīng)綜合征。2006年P(guān)ezzilli等[13]提出，早期應(yīng)用小劑量糖皮質(zhì)激素治療SAP可抑制早期階段的炎癥遞質(zhì)的級(jí)聯(lián)反應(yīng)。文獻(xiàn)報(bào)道[3-5]，甲潑尼龍可以降低SAP患者血漿中的炎癥遞質(zhì)濃度，減輕全身炎癥反應(yīng)，改善癥狀，減少并發(fā)癥，但對(duì)入住重癥監(jiān)護(hù)室時(shí)間及28 d病死率無(wú)影響。

甲潑尼松龍為中效糖皮質(zhì)激素，其抗炎作用強(qiáng)，鈉潴留效果較弱，可穩(wěn)定細(xì)胞膜、溶酶體膜及肥大細(xì)胞膜，減輕脫顆粒反應(yīng)，減少組胺的釋放。同時(shí)能誘導(dǎo)細(xì)胞合成多種磷脂酶A2抑制蛋白，減少花生四烯酸的釋放，防止中性粒細(xì)胞活化和內(nèi)皮細(xì)胞損害，抑制TNF-α、IL-1、氧自由基、前列腺素等炎癥遞質(zhì)的釋放，從而起到保護(hù)臟器功能的作用[14-15]。甲潑尼龍主要通過(guò)抑制NF-κB的活化減少TNF-α的產(chǎn)生，進(jìn)而減少I(mǎi)L-1、IL-6、IL-8等炎癥遞質(zhì)的產(chǎn)生，阻斷炎癥遞質(zhì)的“瀑布”效應(yīng)[16-17]。甲潑尼龍不與糖皮質(zhì)激素結(jié)合蛋白結(jié)合，僅與白蛋白呈線(xiàn)性結(jié)合，使甲潑尼龍?jiān)?6～1 000 mg范圍內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)均呈非劑量依賴(lài)性。在低劑量時(shí)甲潑尼龍較其他種類(lèi)激素的有效血藥濃度相對(duì)高，療效強(qiáng)[15]。另外，脂肪組織攝取甲潑尼龍有限，其血藥濃度僅與標(biāo)準(zhǔn)體重相關(guān)，無(wú)需根據(jù)體重調(diào)整劑量[18]。

本研究結(jié)果顯示，應(yīng)用小劑量甲潑尼龍治療高脂血癥性MSAP可更快地降低血清TG、CRP水平，更快地緩解癥狀、體征，降低SIRS、Balthazac CT評(píng)分，縮短住院時(shí)間，且ARDS、心功能不全發(fā)生率均降低，是協(xié)助治療高脂血癥性胰腺炎的有效手段。

[1] 陳平，袁耀宗．急性胰腺炎的病因與分類(lèi)[J]．中華消化雜志，2013，33(11)：727-729．DOI：10.3760/cma.j.issn.0254-1432.2013.011.003.

[2] 徐海峰，李勇，顏駿，等．急性胰腺炎病因與其嚴(yán)重程度的關(guān)系[J]．中華醫(yī)學(xué)雜志，2014，94(41)：3220-3223．DOI：10.3760/cma.j.issn.0376-2491.2014.41.005.

[3] Kimura K, Shimosegawa T, Sasana H, et al. Endogenous glucocorticoids decrease the acin-ar cell sensitivity to apoptosis during cerulein pancreatitis in rats[J]．Gastroenterology,1998,114(2):372-381.

[4] 陳耀智．76例甲潑尼龍治療重癥急性胰腺炎的療效觀察[J]．中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)刊，2014，16(1)：133-134.

[5] 馬玉文，臧珊珊，柳萍萍，等．甲潑尼龍?jiān)谥匕Y急性胰腺炎治療中的療效觀察[J]．中國(guó)生化藥物雜志，2014，1(5)：124-125.

[6] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)胰腺疾病學(xué)組，中華胰腺病雜志編輯委員會(huì)，中華消化雜志編輯委員會(huì).中國(guó)急性胰腺炎診治指南(2013年，上海)[J]．中華胰腺病雜志，2013，33(4)：217-222.DOI：10.3760/cma.j.issn.0254-1432.2013.04.001.

[7] Bone RC, Balk RA, Cerra FB, et al. Definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis. The ACCP/SCCM Conference Committee. American College of Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine[J]. Chest,1992,101(6):1644-1655.

[8] 吳璟奕，費(fèi)健，毛恩強(qiáng)，等.急性胰腺炎994例病因與治療分析[J].中華胰腺病雜志，2010,10(4)：23-234.DOI：10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2010.04.002.

[9] 劉盛蘭，陸士奇.高脂血癥性急性胰腺炎嚴(yán)重程度的早期評(píng)估[J].中國(guó)急救醫(yī)學(xué)，2014,34(3)：230-233.DOI:10.3969/j.issn.1002-1949.2014.03.009.

[10] 楊磊，孫家邦，劉大川，等.重癥高脂血癥性急性胰腺炎的臨床特點(diǎn)[J].中華胰腺病雜志，2009,9(3)：230-233.DOI：10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2009.03.001.

[11] Frossard JL, Rubbia-Brandt L, Wallig MA, et al. Severe acute pancreatitis and reduced aeiuar cell apotosis in the exerine pancreas of mice deficient for the Cx32 gene[J]. Gastroenterology,2003,124(2):481-493 .

[12] Briegel J, KEllermann W，F(xiàn)orst H, et al.Low-dose hydrocortisone infusion attenuates the systemic inflammatory response syndrome[J].Clin Investig,1994,72(10):782-787.

[13] Pezzilli R, Fantini L.GLucocorticoids and acute pancreatitis:suggestions for future clinical trials[J].JOP, 2006,7(2):249-251.

[14] Buttgereit F，Scheffold A．Rapid glucocorticoid effects on immune cells[J]．Steroids, 2002,67(6)：529-534.

[15] David C,Frieder K,Franz MR,et al.Pharmacokinetics and pharmacodynamics of systemically administered glucocorticoids[J]．Clin Pharmacokinet, 2005，44(1)：61-98.

[16] 王海洋,張偉輝，薛東波．NF-κB的活性與急性胰腺炎[J]．傷殘醫(yī)學(xué)雜志，2004，12(1)：73-74. DOI：10.3969/j.issn.1673-6567.2004.01.042.

[17] Qing G，Xiao G．Essential role of I kappaB kina-alpha in the constitutive processing of NF-kappa-B2 plOO[J]．J Biol Chem，2005，280(11)：9765-9768.

[18] Dunn TE，Ludwig EA，Slaugher RL，et al．pharmacokinetics and pharmacodynamics of methylprednisolone in obesity[J]．Clin Pharmacol Ther，1991，49(5)：536-549.

(本文編輯：屠振興)

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2017.04.015

515300 廣東省普寧市，普寧市人民醫(yī)院消化內(nèi)科

黃銜，Email: t200v208pn@163.com

2016-10-10)