慢性胰腺炎患者胰腺相關(guān)性內(nèi)分泌激素的代謝水平

蘇松 徐茂錦 趙安靜 李映璇 高綏之 胡良皞 廖專 李兆申

·論著·

慢性胰腺炎患者胰腺相關(guān)性內(nèi)分泌激素的代謝水平

蘇松 徐茂錦 趙安靜 李映璇 高綏之 胡良皞 廖專 李兆申

目的 檢測慢性胰腺炎(CP)患者胰腺相關(guān)性內(nèi)分泌激素的代謝水平，探討這些激素在CP并發(fā)糖尿病過程中的作用。方法 按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，連續(xù)性納入2016年2月至2016年8月間第二軍醫(yī)大學(xué)長海醫(yī)院消化內(nèi)科收治的CP患者，以年齡、性別相匹配的體檢健康者作為對照組。CP患者根據(jù)基本資料以及檢測指標(biāo)又分為CP糖代謝異常組和CP糖代謝正常組；酒精性CP組和非酒精性CP組。檢測空腹血糖、三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)、胰多肽(PP)、胰高血糖素、胰泌素、生長抑素水平，分析比較各組間的差異。結(jié)果 最終納入CP患者53例，健康對照者8例；CP糖代謝異常34例，CP糖代謝正常19例；酒精性CP 19例，非酒精性CP 34例。CP組患者空腹血糖高于對照組[(6.69±2.57)mmol/L比(5.42±0.40)mmol/L]，胰泌素水平低于對照組[(10.1±3.7)ng/L比(18.2±4.6)ng/L]，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P值均<0.05)；與CP糖代謝正常組比較，CP糖代謝異常組飲酒人數(shù)多(47.1%比15.8%)，空腹血糖[(7.79±2.60)mmol/L比(4.71±0.42)mmol/L]及GLP-1水平高(112±24)ng/L比(97±25)ng/L]， TG[(1.23±0.55)mmol/L比(1.71±0.99)mmol/L]及生長抑素水平低[(44.8±7.6)mmol/L比(47.1±7.3)mmol/L]，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P值均<0.05)；酒精性CP組男性占比(100%比58.8%)、糖代謝異常發(fā)生率(84.2%比52.9%)顯著高于非酒精性CP組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05或<0.01)。其他指標(biāo)各組間的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)論 CP患者除胰島功能異常外，常合并胰泌素、GLP-1、生長抑素等內(nèi)分泌激素代謝的異常。長期大量飲酒與CP并發(fā)糖代謝異常具有明顯的相關(guān)性。

胰腺炎，慢性； 胰腺激素類； 葡萄糖代謝障礙； 飲酒

慢性胰腺炎(CP)是指各種病因引起的胰腺慢性炎癥性疾病，可導(dǎo)致胰腺組織和功能不可逆性破壞[1]。26%～80%的CP患者合并內(nèi)分泌功能不全，以脆性糖尿病為特征性表現(xiàn)。美國糖尿病協(xié)會將脆性糖尿病歸為3c型糖尿病(T3cDM)，又稱胰源性糖尿病。由于CP并發(fā)糖尿病的發(fā)病機制仍不清楚，且胰源性糖尿病會增加胰腺癌發(fā)生的風(fēng)險，因此一直以來都是臨床診治的難題[2-4]。有學(xué)者認(rèn)為，單一的胰島破壞致胰島素缺陷理論并不足以解釋胰源性糖尿病的發(fā)生，其他胰腺相關(guān)性內(nèi)分泌激素可能也參與了該過程[5-6]。此類激素包括胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)、胰多肽(PP)、胰泌素、胰高血糖素、生長抑素等。目前對CP患者這些內(nèi)分泌激素的代謝情況知之甚少，因此本研究檢測CP患者這些激素的代謝水平，探討它們在CP并發(fā)糖尿病過程中的可能作用。

資料與方法

一、研究對象

收集2016年2月至2016年8月間第二軍醫(yī)大學(xué)長海醫(yī)院消化內(nèi)科收治的CP患者。入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)CP診斷符合我國《慢性胰腺炎診治指南》的標(biāo)準(zhǔn)[1]，糖代謝異常診斷參照《美國糖尿病協(xié)會診斷指南》標(biāo)準(zhǔn)[2]；(2)CP合并糖代謝異常(包括糖尿病和糖耐量受損)指糖代謝異常發(fā)生于CP起病后，且未使用過藥物治療或僅使用胰島素治療；(3)酒精性CP診斷標(biāo)準(zhǔn)為患者酒精攝入量>80 g/d，持續(xù)時間5年以上，同時排除高鈣血癥、高甲狀旁腺素血癥、高三酰甘油血癥、慢性腎衰等病因，以及自身免疫性(IgG4相關(guān)性)、外傷性、遺傳性、膽道梗阻性CP的可能；(4)體重指數(shù)(BMI)為(18.5～25)kg/m2；(5)患者年齡18～65歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)CP急性發(fā)作者；(2)CP起病前有1、2型糖尿病史或酮癥發(fā)作史；(3)有胰腺外傷、胰腺切除、胰腺腫瘤以及胰腺先天畸形病史者；(4)孕婦或者拒絕參加本試驗者；(5)同時合并其他嚴(yán)重疾患者。根據(jù)入組CP患者的性別及年齡納入相匹配的8例體檢健康者作為對照組。本研究經(jīng)長海醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書。

二、實驗室檢測指標(biāo)

采集受試者空腹外周血，常規(guī)檢測空腹血糖、三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)等指標(biāo)；采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)法檢測GLP-1、PP、胰泌素、生長抑素、胰高血糖素水平，試劑盒分別購于R&D、Millipore、Life Span、Sigma公司，按照說明書操作。糖尿病患者采血前需停用胰島素24 h以上。

三、觀察指標(biāo)及分組

記錄患者的年齡、初發(fā)年齡、CP病程、BMI，飲酒史、吸煙史，是否酒精性CP，有無胰管結(jié)石，有無糖尿病、糖尿病病程，有無糖耐量受損。根據(jù)CP患者的基本資料以及檢測指標(biāo)將其分為：CP糖代謝異常組和CP糖代謝正常組；酒精性CP組和非酒精性CP組。

四、統(tǒng)計學(xué)處理

結(jié) 果

一、一般資料

共納入53例CP患者，其中男性39例，女性14例，年齡23～64歲，平均年齡46歲。CP糖代謝異常34例，CP糖代謝正常19例。酒精性CP 19例，非酒精性CP 34例。健康對照者8例，其中男性3例，女性5例，年齡44～61歲，中位年齡58歲。

二、CP組和對照組的比較

CP組患者空腹血糖高于對照組，胰泌素水平低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，而其他指標(biāo)的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(表1)。

表1 CP組及健康對照組各項指標(biāo)的比較

注：a：χ2值；b：t值；c：Z值

三、CP糖代謝異常組和CP糖代謝正常組的比較

與CP糖代謝正常組比較，CP糖代謝異常組飲酒人數(shù)多，空腹血糖及GLP-1水平高， TG及生長抑素水平低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P值均<0.05)，其他指標(biāo)的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(表2)。

四、酒精性CP組和非酒精性CP組的比較

酒精性CP組男性占比、糖代謝異常發(fā)生率均顯著高于非酒精性CP組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P值均<0.05)，而其他指標(biāo)的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(表3)。

討 論

1994年至2004年10年間國內(nèi)22家醫(yī)院的CP調(diào)查結(jié)果顯示，我國CP的患病率高達13/10萬，總體患病人數(shù)超過15萬。近年來隨著我國人民生活水平的提高以及內(nèi)鏡超聲、磁共振膽胰管造影等先進診斷技術(shù)的快速發(fā)展，CP的發(fā)病率及診斷率逐年升高[1]。

表2 CP糖代謝異常組與CP糖代謝正常組各項指標(biāo)比較

注：a：χ2值；b：t值；c：Z值

以糖尿病為主的內(nèi)分泌功能不全是CP的主要并發(fā)癥之一。西方人群中胰源性糖尿病患者占所有糖尿病患者的5%～10%，甚至更高[3,7]，但我國目前尚缺乏此類患者的流行病學(xué)數(shù)據(jù)。胰源性糖尿病患者的血糖難以控制，波動幅度大，低血糖發(fā)生率高，甚至可發(fā)生致死性低血糖[3-4,8-9]；遠期并發(fā)癥如微血管和大血管病變、神經(jīng)病變、視網(wǎng)膜病變以及腎臟病變發(fā)病率與1型糖尿病基本接近[8]；CP癌變的風(fēng)險會進一步增加[10-11]。因此，早期阻斷CP并發(fā)胰源性糖尿病和盡早治療CP合并胰源性糖尿病的患者對降低遠期并發(fā)癥發(fā)生率以及癌變風(fēng)險將具有重要意義。

表3 酒精性CP組與非酒精性CP組各指標(biāo)的對比

注：a：χ2值；b：t值；c：Z值

胰泌素是一種含27氨基酸殘基多肽，具有促進胰腺分泌富含碳酸氫鹽的胰液、轉(zhuǎn)運胰酶至十二指腸、抑制胃酸分泌及胃排空等作用[12]。胰泌素水平降低可導(dǎo)致碳水化合物消化吸收異常，血糖不易控制，脂溶性維生素等營養(yǎng)物質(zhì)吸收受阻。2012年P(guān)elley等[13]報道，十二指腸碳酸氫鹽減少可能是CP最早出現(xiàn)的病變之一。本研究結(jié)果顯示，CP患者空腹胰泌素水平顯著低于對照組，提示胰泌素基礎(chǔ)水平降低可能導(dǎo)致CP患者十二指腸碳酸氫鹽水平下降，促使胰腺內(nèi)、外分泌功能不全的發(fā)生，從基礎(chǔ)代謝的角度進一步補充了上述觀點。

GLP-1是一種強有力的內(nèi)源性促胰島素釋放激素，可以加強血糖升高時胰島細胞分泌胰島素的能力[6]。本研究結(jié)果顯示，CP糖代謝異常組GLP-1水平顯著高于CP糖代謝正常組，這可能是因為CP患者本身胰島素分泌能力受損，當(dāng)達到糖耐量異常的程度時，為了控制快速升高的空腹血糖，內(nèi)源性GLP-1代償性增多，促進胰島素分泌，從而達到降低血糖的目的。

生長抑素具有抑制胰腺內(nèi)、外分泌功能的作用，對胰腺內(nèi)分泌功能的影響主要表現(xiàn)為抑制編碼胰島素、胰高血糖素、胰多肽的基因表達[14-15]。本研究結(jié)果顯示，CP糖代謝異常組生長抑素水平顯著低于糖代謝正常組，這可能是因為CP時胰島細胞破壞和(或)胰島分泌胰島素能力受損[6]，機體通過自身調(diào)節(jié)抑制生長抑素表達以減輕對胰島素等激素的抑制作用。CP糖代謝異常組TG水平顯著低于CP糖代謝正常組可能是因為CP合并內(nèi)分泌功能不全時反饋性影響外分泌功能[3,16]、脂肪等營養(yǎng)物質(zhì)吸收障礙所致。

長期大量飲酒是CP最常見的病因，根據(jù)西方流行病學(xué)研究報道，大約50%的CP患者病因與長期飲酒有關(guān)[17]，且飲酒對男性的危害性大于女性，這可能與X染色體上的Claudin-2(CLDN2)基因位點純合子亞型發(fā)生率明顯高于女性有關(guān)[18-19]。本研究結(jié)果顯示，酒精性CP組男性患者明顯多于女性，糖代謝異常發(fā)生率顯著高于非酒精性CP組，CP糖代謝異常組中飲酒人數(shù)比例也顯著高于CP糖代謝正常組，提示酒精攝入與糖代謝異常的發(fā)生具有明顯的相關(guān)性，且有性別差異。因此，CP患者早期戒酒有可能延緩糖代謝異常的發(fā)生，對已合并糖代謝異常的CP患者戒酒也有利于血糖控制。

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(本文編輯：冀凱宏)

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Chronic pancreatitis affecting the basal levels of several pancreas-related endocrine hormones: a clinical trial

Su Song, Xu Maojin, Zhao Anjing, Li Yingxuan, Gao Suizhi, Hu Lianghao, Liao Zhuan, Li Zhaoshen.

Department of Gastroenterology, Digestive Endoscopy Center, The No. 307 Hospital of PLA, Academy of Military Medical Science, Beijing 100071, China

Xu Maojin, Email: xumaojinch@126.com;Li Zhaoshen, Email: zhaoshen-li@hotmail.com

Objective to determine the basal levels of several pancreas-related endocrine hormones in patients with chronic pancreatitis. Methods according to inclusion and exclusion criteria, consecutive patients from February 2016 to August 2016 in Department of Gastroenterology, Changhai Hospital, Second Military Medical University and ten healthy control (matched for age and gender) were included. Basal levels of glucagon-like peptide 1, pancreatic polypeptide, Secretin, glucagon, somatostatin between groups of CPvshealthy control, CP with abnormal glycometabolism vs CP with normal glycometabolism and alcoholic CP vs non-alcoholic CP were compared.Results a total of 53 patients with chronic pancreatitis and 8 healthy subjects were included in this study. (1)CP vs healthy controls: the level of secretin in healthy control patients is significant lower than that in CP patients; (2)CP with abnormal glycometabolism vs CP with normal glycome-tabolism: the level of triglyceride and somatostatin is significant lower than that in CP patients; the prevalence of patients with chronic alcohol consumption and the level of glucagon-like peptide 1 in CP with abnormal glycometabolism is significant higher than that in CP with normal glycometabolism; (3) the prevalence of abnormal glycometabolism in alcoholic CP group is significant higher than that in non-alcoholic CP. The results above are all of statistical significance. Conclusions in addition to dysfunction of islets/β-cells, CP also easily affects the level of other pancreas-related hormones such as secretin, somatostatin and glucagon-like peptide 1. Otherwise, chronic alcohol consumption is also strongly related with abnormal glycometabolism, the mechanism deserves further researches.

Pancreatitis, chronic; Pancreatic hormones; Glucose metabolism disorders; Alcohol drinking

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2017.04.006

100071 北京，軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院附屬解放軍307醫(yī)院消化內(nèi)科(蘇松)；第二軍醫(yī)大學(xué)長海醫(yī)院內(nèi)分泌科(蘇松、徐茂錦、李映璇)，消化內(nèi)科(趙安靜、胡良皞、廖專、李兆申)；第二軍醫(yī)大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)系(高綏之)

徐茂錦，Email: xumaojinch@126.com；李兆申，Email: zhaoshen-li@hotmail.com

2016-11-28)