原發(fā)皮膚的兒童結外NK/T細胞淋巴瘤-鼻外型1例及文獻復習

任發(fā)亮，陶玥，朱進，甘立強，黎璨，譚琦，王華

（1.重慶醫(yī)科大學附屬兒童醫(yī)院，重慶400014；2.南京鼓樓醫(yī)院，南京210008；3.重慶醫(yī)科大學臨床病理診斷中心，重慶400016）

·論著·

原發(fā)皮膚的兒童結外NK/T細胞淋巴瘤-鼻外型1例及文獻復習

任發(fā)亮1，陶玥2，朱進3，甘立強1，黎璨1，譚琦1，王華1

（1.重慶醫(yī)科大學附屬兒童醫(yī)院，重慶400014；2.南京鼓樓醫(yī)院，南京210008；3.重慶醫(yī)科大學臨床病理診斷中心，重慶400016）

目的 報道1例原發(fā)皮膚的兒童結外NK/T細胞淋巴瘤，鼻外型，并回顧文獻，學習該病的臨床特征、組織病理、免疫組化及治療預后特點，以提高臨床醫(yī)生對該病的認識。方法 分析本例原發(fā)皮膚的兒童結外NK/T細胞淋巴瘤-鼻外型患者的臨床表現、輔助檢查、病理組化及治療預后，并復習近年國內外相關文獻。結果 11歲男性患兒表現為皮膚結節(jié)、斑塊伴乏力，肝脾淋巴結明顯腫大。實驗室檢查示白細胞和血小板降低，肝酶升高，乳酸脫氫酶升高，凝血時間延長，血液EBV-PCR高度復制。組織病理提示局部或彌漫大小不一淋巴細胞浸潤，可見核碎裂，部分細胞核大深染。免疫組化：CD3（+）、CD20（－）、CD56（+++）、顆粒酶B（+）、T細胞胞漿內抗原-1（+）、Ki-67約30%～40%（+）；EB病毒編碼RNA原位雜交（+++）。診斷：原發(fā)皮膚的結外NK/T細胞淋巴瘤，鼻外型。告知病情后家屬放棄治療。結論 不同于鼻型，本病的臨床表現特異性不高，易誤診為脂膜炎等，多合并系統(tǒng)受累，確診依靠組織病理、免疫組化、EBV病原學檢驗及結合臨床表現。盡管采用強勢化療，本病仍預后不良。

NK/T細胞淋巴瘤；鼻外型；EB病毒

NK/T細胞淋巴瘤是非霍奇金淋巴瘤中一種少見的類型，約占2～10%，多累及成人男性，兒童少見[1]。NK/T細胞淋巴瘤-鼻型常見，約占80%以上，而鼻外型少見，約占10～20%。檢索國內文獻，尚未見原發(fā)皮膚的兒童結外NK/T細胞淋巴瘤-鼻外型的病例報道，故將筆者診斷的1例報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 患兒男，11歲。皮膚結節(jié)、斑塊伴乏力1個月，于2014年11月27日我院就診。1個月前家長發(fā)現患兒腰背部1個紅色斑塊，約錢幣大小，輕微觸痛，后數天內臀部、雙下肢出現數個紅色結節(jié)和斑塊，個別結節(jié)表面結痂，散在分布，大腿伸側皮疹為多。近半月皮疹無明顯新增。伴明顯乏力，不能參加體育活動，無發(fā)熱，無皮膚瘀點瘀斑，無頭痛、嘔吐，無胸悶呼吸困難，無腹痛，無皮膚發(fā)黃，無尿色加深。曾于當地醫(yī)院就診，血常規(guī)提示白細胞、血小板下降，考慮脂膜炎？血液??？未治療。今來我院門診，以“吞噬性脂膜炎？種痘樣水皰病樣皮膚T細胞淋巴瘤？皮下脂膜炎樣T細胞淋巴瘤？”收住院。發(fā)病以來，精神食欲差，大小便無明顯異常，體重較前減輕，具體不詳。平素體質較差，易患“感冒”。否認家族中有類似疾病。體格檢查：體溫36．7℃，呼吸20次/min，心率94次/min，血壓112/65mmHg，脈搏94次/min。神志清晰，面色欠紅潤，頸部可觸及3～4個直徑0．5～0．8 cm大小淋巴結，腋下、腹股溝分別可觸及4～6個直徑0．8～1．5 cm大小淋巴結，無壓痛，質地中等，活動度尚可。胸骨無壓痛。心肺聽診未聞及明顯異常。腹部稍膨隆，肝臟肋下約4．0 cm可觸及，質地中等，無明顯觸痛。脾臟肋下Ⅰ線約7 cm可觸及，Ⅱ線約9 cm可觸及，Ⅲ線約1 cm可觸及，質地中等，無明顯觸痛。四肢關節(jié)活動正常。皮膚科查體：腰背部、臀部、下肢伸側散在數個甲蓋-錢幣大小淡紅色斑塊、結節(jié)，觸之較韌，深達皮下，個別結節(jié)表面壞死結痂，見圖1。

輔助檢查：血常規(guī)：白細胞（WBC）2．04×109/L，血小板（PLT）76×109/L。肝功能：總蛋白53．3 g/L（60～83 g/L），白蛋白29．2 g/L（35～55 g/L），谷草轉氨酶（AST）95．6U/L（0～50 U/L），乳酸脫氫酶（LDH）677．7 U/L（110～330 U/L），α-羥丁酸脫氫酶531 U/L（120～ 270U/L）。血液淋巴細胞分類：CD8：11%（15～44%），CD4∶CD8=3．3（0．7～2．8）。EBV-IgG（Epstein-Barr virus，EB病毒，EBV）：（+），EBV-IgM：（－），。血液EBV-PCR：3．97×107基因拷貝/mL。凝血功能：凝血酶原時間14．1 s（9～12．8 s），活化部分凝血酶時間39．7 s（19．5～35．4 s），凝血酶時間25．4 s（14．4～22．2 s），纖維蛋白原0．57 g/L（1．1～3．3 g/L）。甲胎蛋白62．7 ng/mL（＜6 ng/mL）。腹部彩超：肝臟腫大，實質回聲稍增強，脾臟明顯腫大，內結構未見明顯異常。淺表淋巴結彩超：雙側頸部淋巴結稍腫大，腋下腹股溝淋巴結病變。皮膚結節(jié)彩超：雙下肢及臀部可見多數皮下實質性結節(jié)樣病變，病變與周圍組織分界欠清楚，其內血供豐富，未見明顯液化及鈣化，病變以右小腿伸側和左腰部較明顯。頭顱CT平掃未見明顯異常。胸腹部CT平掃+增強：肝臟體積增大，實質密度降低；脾臟明顯增大；盆腔少許積液。骨髓活檢：骨髓增生活躍，粒紅比增大，巨核細胞輕度增多，可見胞體較大、分葉多的巨核細胞。未見明顯腫瘤細胞或白血病細胞。

圖1 患者臨床照片

圖2 右大腿斑塊組織病理圖

（右大腿斑塊）組織病理：真皮網狀層下部、皮下脂肪見彌漫分布的小到中等大小淋巴樣細胞浸潤，可見核碎裂。部分細胞核大深染，細胞異型性明顯，見圖2。（右大腿斑塊）免疫組化：CD3（+）、CD20（-）、CD56（+++）、顆粒酶B（+）、T細胞胞漿內抗原-1（T cell intracellular antigen,TIA-1）：（+）、Ki-67約30%～40%（+）、EB病毒編碼RNA原位雜交（EBV-encoded RNA，EBER）：（+++），見圖3。免疫組化使用maxvision染色法。（左腋下）淋巴結組織病理：淋巴結皮質可見多數淋巴小結完整，而被膜下局部皮質受累，副皮質區(qū)和髓質也可見到多數異型淋巴細胞,部分細胞核大深染。門部結締組織可見彌漫腫瘤細胞浸潤，見圖4。（左腋下）淋巴結免疫組化：CD3（+）、CD20（-）、CD56（+++）、Ki-67約40%～50%（+）、EB病毒編碼RNA原位雜交（+++），見圖5。

圖3 右大腿斑塊免疫組化圖

圖4 左腋下淋巴結組織病理圖

1.2 方法 分析總結患兒臨床特點、輔助檢查、組織病理及免疫組化等資料；復習文獻并討論該病的特點、診斷、治療及預后。

2 結果

2.1 臨床特點 患兒男，皮膚結節(jié)、斑塊伴乏力1個月，無發(fā)熱及明顯出血傾向。查體發(fā)現肝脾淋巴結明顯腫大。皮疹表現為腰背部、臀部、下肢伸側散在蠶豆至錢幣大小淡紅色斑塊、結節(jié)，個別結節(jié)壞死結痂。

2.2 輔助檢查 實驗室檢查示白細胞和血小板降低，肝酶升高，LDH升高，低蛋白血癥，凝血功能障礙，甲胎蛋白升高。EBV-IgG：（+），血液EBV-PCR：3.97×107基因拷貝/mL。腹部彩超、腹部CT：肝脾明顯腫大。骨髓活檢未見明顯腫瘤細胞或白血病細胞。

圖5 左腋下淋巴結免疫組化圖

2.3 組織病理及免疫組化 皮膚組織病理示皮下脂肪受累為主，彌漫異型淋巴樣細胞浸潤，可見核碎裂，部分細胞核大深染。免疫組化：CD3（+）、CD20（-）、CD56（+++）、顆粒酶B（+）、T細胞胞漿內抗原-1（+）、Ki-67約30%～40%（+）、EB病毒編碼RNA原位雜交（+++）。（左腋下）淋巴結組織病理可見被膜下局部皮質破壞，淋巴結內多數異型淋巴細胞。其免疫組化：CD3（+）、CD20（－）、CD56（+++）、Ki-67約40%～50%（+）、EB病毒編碼RNA原位雜交（+++）。

2.4 診斷 根據臨床表現、輔助檢查、病理結果，診斷：原發(fā)皮膚的兒童結外NK/T細胞淋巴瘤-鼻外型。

2.5 治療及隨訪 臨床分期：Ⅳ期。預后很差。履行告知義務，家屬了解病情后，決定自動出院，放棄治療，后失訪。

3 討論

NK/T細 胞 淋 巴 瘤 （Natural killer/T-cell lymphoma，NKTCL）為淋巴結外起源，稱為結外NK/ T細胞淋巴瘤 （Extranodal natural killer/T-cell lymphoma）。根據發(fā)病部位，臨床上多將其分為鼻型、鼻外型2種亞型[2-4]。結外NK/T細胞淋巴瘤常常累及鼻腔、上呼吸道，稱為結外NK/T細胞淋巴瘤-鼻型，最常見，約占NK/T細胞淋巴瘤的80%以上。早期癥狀為鼻塞、鼻出血、壞死、潰瘍；晚期出現上腭、鼻中隔穿孔、壞死。累及鼻部以外的，稱為結外NK/T細胞淋巴瘤-鼻外型，約占10%～20%。鼻外型，除了原發(fā)皮膚，還有原發(fā)胃腸道、血管內、肺部、脾臟、中樞神經系統(tǒng)等部位的報道。鼻型可發(fā)生皮膚受累，叫做鼻型繼發(fā)累及皮膚。但本例頭顱CT平掃未見異常，查體也未見鼻部皮損或破壞，提示未發(fā)生鼻部累及，而是原發(fā)于皮膚[5]，因此，本例屬于結外NK/T細胞淋巴瘤-鼻外型[6]。有的學者將NK/T細胞淋巴瘤分為上呼吸消化道型（Upperaerodigestive tract，UAT-NKTCL）及非上呼吸消化道型（Nonupperaerodigestive tract,NUAT-NKTCL）[7]。這種分型分別對應前鼻型、鼻外型[4]。UAT-NKTCL原發(fā)部位為鼻部、上呼吸-消化道。NUAT-NKTCL的原發(fā)部位在鼻部、上呼吸道之外。結外NK/T細胞淋巴瘤-鼻外型[4]，或非上呼吸消化道型（NUAT-NKTCL），侵襲性強，惡性程度更高，患者起病時即會出現臨床分期為晚期，對化療反應更差，預后較鼻型更差，中位生存時間不足1年[3,7]。

本病組織病理學特征為以真皮、皮下脂肪層為中心彌漫性浸潤的異型淋巴樣細胞，形態(tài)大小各異，可呈小片或大片凝固性壞死，常?？梢姾怂榱押脱苤行男越?、壞死[8]。免疫表型具有特征性，既表達T細胞分化抗原CD3，又表達NK細胞特異性抗原CD56，CD56陰性患者極少見。多數患者也表達細胞毒性顆粒相關蛋白，如顆粒酶B、T細胞內抗原TIA-1。本例患兒組織病理上可見真皮網狀層下部、皮下脂肪見彌漫分布的小到中等大小淋巴樣細胞浸潤，可見核碎裂，部分細胞核大深染。未見到大片凝固性壞死和明顯的血管壞死，考慮和本例為皮損病變較輕，臨床上右大腿的結節(jié)未形成明顯潰瘍有關。通常，鼻型的壞死和血管破壞更常見和明顯。

雖然NK/T細胞淋巴瘤為結外起源，本病例淋巴結組織病理提示多數異型淋巴細胞浸潤，仍需要鑒別、考慮是否原發(fā)于淋巴結。此患兒病理顯示淋巴結皮質可見多數淋巴小結完整，而僅局部被膜下皮質受累，且淋巴結門部的結締組織受累重于淋巴結皮質處的改變，結締組織受累程度類似于皮膚斑塊皮下組織，可見彌漫腫瘤細胞浸潤，這些均提示是外部腫瘤侵犯淋巴結。

文獻提示結外NK/T細胞淋巴瘤合并嗜血細胞綜合征的比例為12．5%～15．8%[9]，EB病毒可能是嗜血綜合征一個重要的發(fā)病因素[10]。本例患兒有明顯的系統(tǒng)受累，肝脾淋巴結明顯腫大。實驗室檢查示白細胞和血小板降低，肝酶升高，LDH升高，凝血時間延長。患兒病程短，雖然骨髓檢查未見腫瘤細胞，但早期嗜血綜合征常骨髓檢查陰性?；純阂呀涍_到嗜血綜合征8條標準的4條：脾大、外周血細胞2系減少、中性粒細胞＜1．0×109/L、纖維蛋白原＜1．5 g/ L，其他臨床特點有肝酶升高，凝血功能障礙，EBV基因高度復制。雖然暫未達到診斷標準，但發(fā)生嗜血綜合征的可能很大，需時時警惕[11]。也可能已經發(fā)生嗜血綜合征，與某些檢驗項目未檢測有關，比如未檢驗血脂、血清鐵蛋白、血漿可溶性sCD25等。

綜上所述，本病例有以下5個特點：①兒童期發(fā)病，少見。②患兒病變原發(fā)于皮膚，鼻部未受累，不同于鼻型。③雖然是結外淋巴瘤，原發(fā)于皮膚，但侵及淋巴結、肝脾受累。④病理上血管破壞和組織壞死并不顯著，病理結合免疫組化、EBER來綜合確定診斷非常重要。⑤患兒出現脾大、外周血細胞減少、中性粒細胞＜1．0×109/L、纖維蛋白原＜1．5 g/L，發(fā)生嗜血綜合征可能性大或已發(fā)生嗜血綜合征。

本病需要和以下疾病鑒別：①組織細胞吞噬性脂膜炎，該病反復發(fā)熱，肝脾淋巴結腫大，皮損表現為泛發(fā)的疼痛性結節(jié)、紅斑、斑塊，肝功能受損，凝血功能障礙。兩者鑒別主要依靠組織病理學。組織細胞吞噬性脂膜炎病理上表現為皮下脂肪多數組織細胞、淋巴細胞浸潤，可見特征的“豆袋狀細胞”。而結外NK/T細胞淋巴瘤-鼻外型的病理上提示脂肪層彌漫的異型淋巴細胞，無組織細胞形成的“豆袋狀細胞”。②種痘樣水皰病樣皮膚T細胞淋巴瘤，臨床特點為曝光部位反復發(fā)生水皰、丘疹、潰瘍、壞死、結痂，后皮疹累及非曝光部位，慢性進展。同為EBV陽性的淋巴瘤，兩者有異同之處：（1）兩者都表現為皮下結節(jié)，斑塊，壞死潰瘍。種痘樣水皰病樣皮膚T細胞淋巴瘤，以曝光部位為重，而結外NK/T細胞淋巴瘤-鼻外型皮疹多見于四肢、軀干。（2）兩者血液中EBV-DNA均為高拷貝。（3）兩者均可能系統(tǒng)受累，或合并嗜血綜合征。（4）病理上兩者均累及脂肪層，但結外NK/T細胞淋巴瘤-鼻外型更重，異型性更明顯，免疫組化CD56（+++）、EB病毒編碼RNA原位雜交（+++）；種痘樣水皰病樣皮膚T細胞淋巴瘤浸潤的淋巴細胞有時異型性不明顯，免疫組化CD8（+）、CD56（－）、EB病毒編碼RNA原位雜交（+++）[12]。③皮下脂膜炎樣T細胞淋巴瘤，臨床表現為單發(fā)或多發(fā)的皮下結節(jié)和斑塊，下肢多見。外觀上兩者難以鑒別，組織病理顯示腫瘤細胞局限于皮下脂肪，腫瘤細胞顯示CD8陽性，而CD56、EB病毒編碼RNA原位雜交陰性。免疫組化對鑒別兩者有重要意義[8]。

結外NK/T細胞淋巴瘤，治療上以強化療為主，或聯合放療。對于早期NK／T細胞淋巴瘤-鼻型，聯合化放療具有較好的療效；對于晚期或復發(fā)的患者，尤其是鼻外型及侵襲性的亞型，采用以化療為主的綜合治療模式，但仍然預后較差。報道較多的化療方案，比如以左旋門冬酰胺酶為基礎聯合CHOP方案（環(huán)磷酰胺、阿霉素、長春新堿、潑尼松）、以培門冬酰胺酶為基礎的改良SMILE方案（甲基潑尼松龍、甲氨蝶呤、異環(huán)磷酰胺、培門冬酰胺酶、依托泊苷）治療晚期或復發(fā)難治性結外NK/T細胞淋巴瘤[13-14]。本病預后很差，即使采取積極的治療，部分患者在確診后數月死亡，總體中位生存期不到1年，5年生存率為0[7]。

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Primary Cutaneous Extranodal NK/T-cell Lymphoma,Extranasal Type in Child:A Case Report and Literature Review

Ren Faliang1,Tao Yue2,Zhu Jin3,Gan Liqiang1,LiCan1,Tan Qi1,Wang Hua1
1.Children's Hospital of Chongqing Medical University,Chongqing 400014,China;2.Nanjing Drum Tower Hospital,Nanjing 210008,China;3.DiagnosisCenterofClinical Pathology,ChongqingMedicalUniversity,Chongqing400016,China

Objective In order to reporta case of primary cutaneous extranodal NK/T-cell lymphoma,extranasal type,and the literatures are reviewed.M ethods The clinical manifestation,laboratory examinations,tissue pathology and immunohistochemical staining of a case of primary cutaneous extranodal NK/T-cell lymphoma,extranasal type in a child were investigated and analyzed.Results A 11-year-old boy presented with subcutaneousnodulesand plaques foramonth. Severve hepatomegaly,splenomegaly,and lymphadenectasiswere found in physicalexamination.Blood routine test indicated significantly decreased number of WBC,PLT,and notably increased level of AST,LDH was recorded.Impaired blood coagulation,high replication of EBV geneswas detected.The histopathology of skin lesion exhibited thatsubcutaneous tissue was infiltrated by diffuse or dense lymphoid cells with atypia which were also detected in left axillary node. Immunohistochemical staining showed that CD3,CD56,GramB and TIA-1 were positive,Ki-67 was about 30%to 40% positive.EBV-encoded RNA（EBER）e xaminated by in-situ hybridization was positive both in skin lesion and leftaxillary lymph node.Conclusion Given the clinical manifestation is unspecific,the histopathology examination,the definitive markers of immunohistochemical staining and characteristic changes of EBER is important to establish the diagnosis.Primary cutaneousextranodalNK/T cell lymphoma,extranasal type,with a high-grademalignancy,intends to poorprognosis.

NK/T-Cell Lymphoma;Extranasal type;Epstein-Barr virus

R733.1

A

1672－0709（2017）01-0020－05

2016-08-29）

江蘇省自然科學基金（BK20150111）

譚琦，E-mail:tqmaster@126.com