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    碟脈靈苦碟子注射液上市后安全性監(jiān)測(cè):一項(xiàng)30 233例真實(shí)世界注冊(cè)登記研究

    2017-08-30 09:37:52廖星于丹丹謝雁鳴張?jiān)蕩X何燕張寅劉艷易丹輝王永炎
    中國(guó)中藥雜志 2017年15期
    關(guān)鍵詞:真實(shí)世界不良反應(yīng)

    廖星 于丹丹 謝雁鳴 +張?jiān)蕩X 何燕 張寅 劉艷 易丹輝 王永炎

    [摘要]旨在獲得碟脈靈苦碟子注射液(DML)不良反應(yīng)(adverse drug reaction,ADR)發(fā)生率及其特征和影響因素以及DML真實(shí)世界中的使用情況。采用前瞻性單隊(duì)列研究,歷時(shí)4年在25家醫(yī)院(包括中醫(yī)院和西醫(yī)院)觀察使用該藥的住院患者。通過采用頻數(shù)描述方法分析病例的一般信息,用關(guān)聯(lián)規(guī)則方法分析合并疾病之間以及合并用藥之間的相關(guān)性,用交叉列聯(lián)方法、卡方檢驗(yàn)初步篩選不良反應(yīng)的影響因素,再用Group LASSAO方法做進(jìn)一步分析。結(jié)果顯示,一共觀察到30 233例患者,發(fā)生54例ADE,其中30例ADR??傮w不良反應(yīng)發(fā)生率為0099%[95%CI(006%,013%)]。ADR發(fā)生為“一般”的27例,“嚴(yán)重”的1例(過敏性休克),“新發(fā)”2例。ADR在用藥30 min以內(nèi)發(fā)生較多,共計(jì)16例。ADR多表現(xiàn)為心悸11例次,嘔吐7例次,寒戰(zhàn)、皮膚瘙癢、皮疹均為6例次。碟脈靈苦碟子注射液總體不良反應(yīng)發(fā)生率屬罕見不良反應(yīng),其安全性較好。該研究仍可能低估ADR的真實(shí)發(fā)生率,且未獲取ADR患者血樣,需進(jìn)一步開展機(jī)制研究。

    [關(guān)鍵詞]醫(yī)院集中監(jiān)測(cè); 碟脈靈苦碟子注射液; 上市后監(jiān)測(cè); 不良反應(yīng); 真實(shí)世界

    Postmarketing safety surveillance of Diemailing Kudiezi injection:

    real world study in 30 233 cases

    LIAO Xing1, YU Dandan1, XIE Yanming1*, ZHANG Yunling2, HE Yan3, ZHANG Yin1, LIU Yan4, YI Danhui4, WANG Yongyan1

    (1Institute of Basic Research in Clinical Medicine, China Academy of Chinese Medical Sciences, Beijing 100700, China;

    2 Dongfang Hospital, Beijing University of Chinese Medicine, Beijing 100078, China;

    3Affiliated Hospital of Chengdu University of Taditional Chinese Medicine, Chengdu 610072, China;

    4 School of Statistics, Renmin University of China, Beijing 100872, China)

    [Abstract]This study was aimed to obtain the incidence of adverse drug reaction (ADR) of Diemailing Kudiezi injection, explore its characteristics, related risk factors and application in real world A prospective single cohort study was conducted from 25 hospitals (including Chinese medicine hospitals and Western medicine hospitals) for 4 years 30 233 consecutive inpatients using Diemailing Kudiezi injection were observed Their general information was analyzed by using statistic frequency description Association rules were used to analyze the correlation between comorbidities or drug combinations; the influential factors for ADRs were initially screened by using cross contingency method and Chisquare test, and then Group LASSAO method was used for further analysis 54 patients with adverse drug events and 30 patients with ADRs were reported among 30 233 patients, with a total ADR incidence of 0099%[95%CI (006%, 013%)] There were 27 patients identified as the "general" ADR, one patients with "severe" ADR (anaphylactic shock) and two patients with new ADRs ADR occurred most in 30 min after using Diemailing Kudiezi injection, in a total of 16 patients The most ADRs were palpitation, vomiting, chills, pruritus and rash, 6 times for each symptom Diemailing Kudiezi injection was well tolerated in the general population The overall incidence of adverse reactions was rare, with high safety However, the real incidence of ADRs may be underestimated in this study, and the blood samples were not obtained for the patients, so further mechanism studies shall be conductedendprint

    [Key words]hospital based intensive monitoring; Diemailing Kudiezi injection; postmarketing safety surveillance; ADR; real world

    苦碟子為菊科二年苦荬菜屬植物,學(xué)名抱莖苦荬菜Ixeris sonchifolia(Bge)Hance,收錄于《內(nèi)蒙古中草藥》。蝶脈靈苦碟子注射液為抱莖苦荬菜提取物加工制備而成,其說明書顯示該藥具有活血止痛,清熱祛瘀的功效,使用方式為靜脈滴注,每次10~40 mL,用5%葡萄糖或09%氯化鈉注射液稀釋至250~500 mL后應(yīng)用。該藥1998 年上市,屬于我國(guó)醫(yī)保乙類藥物。廣泛運(yùn)用于治療冠心病、心絞痛、腦梗死等。目前國(guó)內(nèi)有 2 家公司生產(chǎn)苦碟子注射液,均有國(guó)藥準(zhǔn)字號(hào)。蝶脈靈苦碟子注射液雖為單味藥制劑,但其成分也較為復(fù)雜。已有研究顯示,苦碟子中主要有核苷、有機(jī)酸、黃酮和倍半萜內(nèi)酯 4 大類成分[1]。早在1977—1984年期間,由中國(guó)人民解放軍第二○四醫(yī)院和遼寧省藥物研究所藥理研究室開展了一系列該藥在冠心病(缺血型)治療方面的機(jī)制和臨床研究,發(fā)現(xiàn)該藥擴(kuò)張冠狀血管,改善心肌血氧供應(yīng),增加纖維蛋白溶解酶活性,抑制血栓形成,并且在臨床觀察中對(duì)缺血型冠心病和腦梗死(腦血栓)也有積極治療作用[212]。長(zhǎng)期以來有關(guān)該藥的機(jī)制和臨床研究一直未有間斷,主要用于冠心病心絞痛的治療[13],腦梗死的治療[14]。近年來,針對(duì)該藥治療腦血管的機(jī)制研究逐漸增多,發(fā)現(xiàn)蝶脈靈苦碟子注射液可能通過抑制PKCδ/MARCKS通路,保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞的缺氧損傷[15] ;可有效改善急性腦梗死患者血清VEGF,S100β,MMP9水平,促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù),提高生活質(zhì)量[16];可降低急性腦梗死患者的血清炎癥因子(hsCRP,IL18)的含量[17]。相關(guān)系統(tǒng)評(píng)價(jià)也顯示蝶脈靈苦碟子注射液對(duì)于冠心病心絞痛[1819]和急性腦梗死[2021]有較好療效。然而,近年來,有關(guān)蝶脈靈苦碟子注射液所導(dǎo)致的不良反應(yīng)時(shí)有報(bào)告,近期1項(xiàng)“苦碟子注射液用藥安全性的系統(tǒng)評(píng)價(jià)”[22]分析發(fā)現(xiàn):25 個(gè)ADR病例報(bào)告的25名患者中有11例嚴(yán)重不良反應(yīng),14例中輕度不良反應(yīng);另外還有297個(gè)不同研究類型17 140例苦碟子注射液患者中305例發(fā)生ADR/AE,以中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)損害報(bào)告最多,表現(xiàn)主要是頭暈、頭昏、頭脹及頭痛。既往也有在真實(shí)世界中針對(duì)該藥疑似不良反應(yīng)的探索性研究,比如對(duì)用藥后肝腎功能的改變[2324]以及疑似過敏反應(yīng)[25]等,還有來自國(guó)家自發(fā)呈報(bào)系統(tǒng)的相關(guān)分析性研究[26]。但這些研究報(bào)告,均是事后分析,其中ADR發(fā)生的因果關(guān)系的確定性有待商榷。既往并無有關(guān)以獲得蝶脈靈苦碟子注射液ADR發(fā)生率的前瞻性研究。為此,開展一項(xiàng)針對(duì)碟脈靈苦碟子注射液不良反應(yīng)發(fā)生情況的大樣本長(zhǎng)期隨訪醫(yī)院集中監(jiān)測(cè)研究非常有必要[27]?,F(xiàn)將本研究團(tuán)隊(duì)前期開展的一項(xiàng)旨在明確碟脈靈苦碟子注射液不良反應(yīng)發(fā)生率,明確其不良反應(yīng)臨床特征,探討其不良反應(yīng)發(fā)生影響因素,掌握其真實(shí)世界臨床用藥情況的大樣本長(zhǎng)期醫(yī)院集中監(jiān)測(cè)研究結(jié)果報(bào)告如下。由于有關(guān)該研究的方案已發(fā)表[27],故重復(fù)內(nèi)容不再在此贅述。

    1基本概況分析

    11監(jiān)測(cè)研究過程總結(jié)本監(jiān)測(cè)研究嚴(yán)格按照研究設(shè)計(jì)方案,經(jīng)歷嚴(yán)格的三級(jí)質(zhì)量控制,對(duì)監(jiān)測(cè)期間所有使用碟脈靈苦碟子注射液的住院患者進(jìn)行資料的收集。所有患者均在使用碟脈靈注射液的第1天填寫《碟脈靈注射液監(jiān)測(cè)A表》,在用藥期間如果發(fā)生疑似不良反應(yīng)/不良事件,在經(jīng)臨床一線醫(yī)生判斷后,填寫《碟脈靈注射液監(jiān)測(cè)B表》,如果發(fā)生了過敏反應(yīng),則尚需匹配4例陰性患者,并抽取血樣。具體流程見圖1。

    12監(jiān)測(cè)人群基本特征分析2012年10月1日監(jiān)測(cè)第1例病例,到2015年6月30日監(jiān)測(cè)第30 233例病例,并于2015年8月1日結(jié)束監(jiān)測(cè)。全國(guó)10 個(gè)省市,25家醫(yī)院加入本研究,其中西醫(yī)院14家,中醫(yī)院11家;三級(jí)(或甲等)醫(yī)院17家,二級(jí)(或甲等)醫(yī)院8家。醫(yī)院所在地域以西南和華北為主,分別為15 031例(4972%)和9 471例(3133%)。

    基于A表分析所監(jiān)測(cè)的30 233例患者,其中男性14 949例,女性15 284例;西醫(yī)醫(yī)院患者數(shù)量(19 463例,占6438%)多于中醫(yī)醫(yī)院(10 770例,占3562%);三級(jí)醫(yī)院患者數(shù)量(25 288例,占8364%)多于二級(jí)醫(yī)院(4 945例,占1636%);2 553例(844%)有過敏史,其中藥物過敏史占大多數(shù)(2 413例,占9452%),其中藥物又以西藥過敏為主(2 264例,9383%);4例(001%)有家族過敏史。使用碟脈靈注射液的患者主要是老年人群,年齡中位數(shù)為62歲。該藥的使用人群主要以46~65歲(4292%)、66~80歲(3002%)人群為主,即以中老年為主。

    30 233例患者為監(jiān)測(cè)醫(yī)院中監(jiān)測(cè)期內(nèi)所有處方使用碟脈靈苦碟子注射液的住院患者和部分門診患者??偟膩碚f,西醫(yī)診斷以碟脈靈苦蝶子注射液說明書適應(yīng)癥為主,如冠心病8 780例(2904%)、腦梗死7 407例(2450%),也有用于說明書以外疾病者,如特發(fā)性(原發(fā)性)高血壓、其他椎間盤疾患、下肢靜脈曲張等;中醫(yī)診斷以缺血性中風(fēng)(2 797例,占925%)、胸痹(2 662例,占880%)為主;說明書中規(guī)定,碟脈靈苦蝶子注射液可活血止痛,清熱祛瘀,適用于瘀血閉阻證。因此將帶含“瘀”和“熱(火)”的證候進(jìn)行統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn):僅含“瘀”4 767例次(4307%)、含“熱”或“火”1 747例次(1578%)。

    13監(jiān)測(cè)人群用藥情況分析碟脈靈苦蝶子注射液的用法以靜滴為主(30 218例,占9995%),單次用量以31~40 mL居多(20 569例,占6803%);注射持續(xù)時(shí)間以05~2 h居多(26 856例,占8885%);溶媒類型以09%氯化鈉注射液(21 927例,占7253%)為主;溶媒用量不少于250 mL(29 830例,占9868%);注射室溫平均在2186 ℃;配液放置時(shí)間平均在2488 min;滴速平均在4746滴/分;用藥天數(shù)中位數(shù)為8 d。endprint

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