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    微型化介質(zhì)研磨法制備槲皮素納米混懸劑

    2017-08-30 23:16:03劉肖劉娟龐建云申寶德沈成英連王權(quán)李小芳袁海龍
    中國中藥雜志 2017年15期
    關(guān)鍵詞:槲皮素

    劉肖 劉娟 龐建云 申寶德 沈成英 連王權(quán) 李小芳 袁海龍

    [摘要]采用BoxBehnken設(shè)計效應(yīng)面法優(yōu)化一種微型化介質(zhì)研磨法制備槲皮素納米混懸劑(QTNS)的工藝參數(shù)并評價所制得的QTNS的體外累積釋放度。結(jié)果顯示,以最優(yōu)工藝參數(shù):氧化鋯珠子45 mL、研磨速度690 r·min-1、研磨時間15 h,制得的QTNS的粒徑為(169±5) nm,多分散度指數(shù)為0204±0006,穩(wěn)定系數(shù)為0827±0014,且理論預(yù)測值與實測值偏差較小,模型具有良好的預(yù)測性;在120 min體外累積釋放度實驗中,QTNS明顯高于原料藥和物理混合物。使用該種微型化介質(zhì)研磨法能成功制備QTNS,且該方法中原料藥消耗少,工藝簡單、操作方便,可為納米制劑的制備提供新的參考。

    [關(guān)鍵詞]槲皮素; 納米混懸劑; 微型化介質(zhì)研磨法; 體外釋放

    Preparation of nanosuspension of quercetin with a miniaturized milling method

    LIU Xiao1, 2, LIU Juan1, PANG Jianyun1, SHEN Baode2, SHEN Chengying2,

    LIAN Wangquan2, LI Xiaofang1*, YUAN Hailong2*

    (1 College of Pharmacy, Chengdu University of Traditional Chinese Medicine, Chengdu 611137, China;

    2 Department of pharmacy, Air Force General Hospital, PLA, Beijing 100142, China)

    [Abstract]The nanosuspension of quercetin (QTNS) was prepared by a miniaturized milling method, and the process was optimized by BoxBehnken response surface method Then the accumulative release rate of QTNS in vitro was determined The results showed that the optimal process parameters were as follows: ZrO2 45 mL, milling speed 690 r·min-1 and milling time 15 h; the particle size of QTNS was (169±5) nm, polydispersity index of 0204±0006 and stability index of 0827±0014, respectively There was a little deviation between the theoretically predicted value and the measured value, indicating that this model had a good prediction effect The accumulative release rate in vitro of QTNS in 120 min was significantly higher than that of the raw drug and physical mixture This simple lowcost miniaturization approach could prepare QTNS successfully, and could provide reference for the formulation of the nanosuspension.

    [Key words]quercetin; nanosuspension; miniaturized milling method; in vitro release

    槲皮素(quercetin,QT)為一種天然黃酮類化合物,具有抗氧化、抗癌、抗高血壓、抗抑郁、鎮(zhèn)靜催眠等作用。但由于槲皮素親水性差、吸收差、口服生物利用度低,限制了其臨床應(yīng)用[13]。

    納米混懸劑(nanosuspension,NS)是采用少量表面活性劑作為穩(wěn)定劑的“純藥物”粒子所構(gòu)成的一種亞微米膠體分散體系[4]。NS中藥物以納米狀態(tài)存在,高度分散,利于藥物的溶出和吸收,能顯著提高藥物的生物利用度。目前制備NS主要方法有“top down”和“bottom up”兩類[5],其中,介質(zhì)研磨法作為常用“top down”技術(shù)已經(jīng)實現(xiàn)了產(chǎn)品的上市。然而,現(xiàn)有的介質(zhì)研磨法需要專門的研磨機(jī),且一次制備所需原料藥較多,處方及工藝篩選過程資源消耗較大,不適用于貴重原料藥及新分離的活性化合物(分離量一般較少)的制備。

    本研究參考文獻(xiàn)方法[6],設(shè)計一種微型化介質(zhì)研磨技術(shù),以磁力攪拌器為動力裝置,西林瓶為研磨室,采用氧化鋯珠子為研磨介質(zhì),制備QTNS,并對工藝進(jìn)行優(yōu)化。該方法一次制備只需要幾十毫克的原料藥,而且操作方便、不需專門的設(shè)備、成本極低。

    1材料

    集熱式恒溫加熱磁力攪拌器(DF101S,北京恒豐長偉科技有限公司);粒度/Zeta電位測定儀(Zetasizer Nano ZS,英國馬爾文儀器有限公司);智能溶出試驗儀(ZRS8G,天津市天大天發(fā)科技有限公司);紫外分光光度計(UV2401PC,日本島津公司)。

    槲皮素原料藥(批號CY160517,陜西慈緣生物技術(shù)有限公司);槲皮素對照品(批號100081201610,中國食品藥品檢定研究院);泊洛沙姆188(P188,批號WPCH530B,北京風(fēng)禮精求商貿(mào)有限責(zé)任公司);無水乙醇(批號20160820,北京化工廠)。endprint

    2方法與結(jié)果

    21QTNS的制備

    采用微型化介質(zhì)研磨法制備QTNS,稱取80 mg P188于10 mL的西林瓶中,加入40 mL蒸餾水和磁力攪拌子,適當(dāng)攪拌,混勻,加入QT 400 mg和粒徑為04~06 mm氧化鋯珠子(35,40,45 mL),通過調(diào)節(jié)磁力攪拌的轉(zhuǎn)速(500,700,900 r·min-1),帶動氧化鋯珠子研磨不同時間(05,10,15 h)來制備QTNS。

    22QTNS的粒徑和多分散度指數(shù)的測定

    取適量QTNS,加蒸餾水稀釋,采用粒度/Zeta電位測定儀測定QTNS的粒徑(PS)和多分散度指數(shù)(PDI),重復(fù)3次。

    23QTNS的穩(wěn)定系數(shù)的測定

    取適量QTNS于20 mL EP管中,轉(zhuǎn)速1 500 r·min-1,離心30 min[7],取上層混懸液適量,加蒸餾水稀釋,采用粒度/Zeta電位測定儀測量QTNS的粒徑,重復(fù)3次。采用以下公式計算:穩(wěn)定系數(shù)(SI)=離心后的PS/離心前的PS。

    24QTNS工藝參數(shù)的優(yōu)化

    241BoxBehnken效應(yīng)面法優(yōu)化QTNS工藝本研究選擇P188作為穩(wěn)定劑,單因素試驗(控制ZrO2的用量為35 mL,轉(zhuǎn)速為700 r·min-1,研磨時間為05 h)結(jié)果表明,其用量對QTNS的PS,SI,PDI影響均較小,且用量為80 mg時,制得的QTNS的PS最小。P188用量單因素試驗結(jié)果見表1。在參考文獻(xiàn)和預(yù)實驗基礎(chǔ)上[89],選擇對QTNS制備較顯著的3個因素,即ZrO2的用量(X1)、研磨速度(X2)和研磨時間(X3)進(jìn)行優(yōu)化研究。以PS(Y1,最小值為優(yōu))、PDI(Y2,最小值為優(yōu))、SI(Y3,接近1為優(yōu))為響應(yīng)值,采用3因素3水平的BoxBehnken設(shè)計優(yōu)化QTNS工藝。因素水平見表2,試驗設(shè)計及結(jié)果見表3。

    242模型擬合實驗結(jié)果用DesignExpert 806軟件進(jìn)行二項式方程擬合,并將各因素對Y1,Y2,Y3進(jìn)行相關(guān)性分析?;貧w系數(shù)的顯著性檢驗見表4。刪除對指標(biāo)無顯著性影響的項,得到的回歸方程分別為Y1=422350-17350X1-217150X3+76200X32(R2=0983 8,校正R2=0962 9,P<0000 1);Y2=0446-0038X1-0065X3(R2=0970 9,校正R2=0964 1,P<0000 1);Y3=0798-7238×10-5X2+0552X3+2150×10-4X1X2-714×10-7X22-0123X32(R2=0989 0,校正R2=0974 9,P<0000 1)。

    243工藝參數(shù)優(yōu)化與預(yù)測根據(jù)回歸方程,繪制以PS,PDI,SI對自變量的三維效應(yīng)面圖,結(jié)果見圖1。由圖1A可知,QTNS的PS受ZrO2的用量和研磨時間影響顯著,隨著ZrO2的用量增大和研磨時間的增加,PS都減小,而研磨時間對其影響較大;圖1B表明,PDI隨著ZrO2的用量增加和研磨時間的增大,都顯著減小;圖1C和圖1D表明,所選的3個因素中研磨時間對SI的影響最為顯著,研磨時間越長,ZrO2的用量越大,SI越大,而隨著轉(zhuǎn)速的增加,SI呈現(xiàn)先增大后減小的趨勢。

    244工藝驗證采用DesignExpert 806實驗設(shè)計軟件,按Y1,Y2最小,Y3接近1設(shè)定目標(biāo),得到的最優(yōu)工藝條件為X1=45 mL,X2=690 r·min-1,X3=15 h。模型對各指標(biāo)的預(yù)測值Y1,Y2,Y3分別為169 nm,0191,0828。依據(jù)該工藝制備了3批QTNS,測定各響應(yīng)指標(biāo)。實際測量值分別(169±5) nm,0204±0006和0827±0014。結(jié)果顯示,實際測量值與模型預(yù)測值接近,表明該模型的預(yù)測性良好。

    25QTNS掃描電鏡(SEM)觀察

    取最優(yōu)的QTNS適量,蒸餾水稀釋后,滴于錫箔紙上,常溫條件下放置,揮干,制備QTNS的SEM樣品,于SEM下觀察其形態(tài)并拍攝照片,結(jié)果見圖2。由圖2可知,QT原料藥大小不均勻,呈較大的棒

    26Zeta電位測定

    室溫下,取QTNS適量,雙蒸水稀釋后,測定其Zeta電位,平行3次。測得Zeta電位為(-2390±939)mV,結(jié)果見圖3。

    27QT含量測定方法的建立

    271對照品溶液及陰性溶液的制備精密稱取QT對照品995 mg,22%乙醇配制成3980 mg·L-1的QT對照品儲備液,于4 ℃冰箱中保存,備用。再稱取一定量的P188,同法制得陰性溶液。

    272測定波長的選擇取適量QT對照品儲備液,稀釋為398 mg·L-1的QT對照品溶液,紫外分光光度計進(jìn)行全波長掃描,發(fā)現(xiàn)在375 nm波長處有最大吸收。再取適量陰性溶液,于375 nm波長處掃描,發(fā)現(xiàn)無吸收峰,表明陰性無干擾。

    273標(biāo)準(zhǔn)曲線的制備分別配制濃度為199,398,597,796,995 mg·L-1的QT對照品溶液,于375 nm處測定吸光度。以QT質(zhì)量濃度(C)為橫坐標(biāo),吸光度(A)為縱坐標(biāo),繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線,得回歸方程C=0067A-0002,R2=0998。結(jié)果表明,QT在199~995 mg·L-1呈良好的線性關(guān)系。

    28QTNS體外釋放評價

    參照《中國藥典》2015年版第四部附錄釋放度測定方法:分別取QTNS、物理混合物混懸液、QT原料藥混懸液各05 mL,以22%乙醇為釋放介質(zhì),控制轉(zhuǎn)速為50 r·min-1,溫度為(37±05) ℃,分別于2,5,10,15,30,45,60,90,120 min取樣50 mL,045 μm 微孔濾膜過濾并稀釋,同時補充等溫、等體積的22%乙醇,測定樣品溶液吸光度,計算藥物的體外累積釋放度,平行3次。結(jié)果見表5,圖4。由圖可知,QTNS在30 min內(nèi),藥物的體外累積釋放度達(dá)到了(6767±407)%,而原料藥和物理混合物的混懸液在120 min內(nèi)的體外累積釋放度僅分別為(3213±212)%和(3752±237)%,表明將QT制成QTNS,能顯著提高其體外釋放度。endprint

    3討論

    文獻(xiàn)報道[5,10],研磨介質(zhì)用量、研磨速度和研磨時間是影響納米混懸劑制備的主要因素。故本研究選擇上述3個考察因素。NS具有熱力學(xué)不穩(wěn)定性,長時間放置,會出現(xiàn)粒子聚集等現(xiàn)象。故優(yōu)化試驗中,除了將常規(guī)的PS和PDI作為指標(biāo)外,還引入了SI這一指標(biāo),考察其穩(wěn)定性。

    從體外累積釋放度可知,QT原料藥和物理混合物最大體外累積釋放度只有35%左右,而制備成NS后,QT的體外累積釋放度在30 min時就能達(dá)到65%以上,可見QTNS體外累積釋放度明顯優(yōu)于QT原料藥和物理混合物。分析原因可能是:NS使藥物的粒徑減小,表面積增大,藥物的滲透性增強(qiáng),從而使藥物的飽和溶解度和溶出率都得到了提高[11]。

    本研究中的實驗器材容易獲得,操作方便,而且節(jié)約原料藥??傊狙芯吭O(shè)計的微型化介質(zhì)研磨技術(shù),可為納米混懸劑的制備提供新的方法。

    [參考文獻(xiàn)]

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    [責(zé)任編輯孔晶晶]endprint

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