利格列汀聯(lián)合二甲雙胍對(duì)2型糖尿病患者胰島素抵抗和胰島β細(xì)胞的影響

高福東

[摘要] 目的 觀察利格列汀聯(lián)合二甲雙胍治療首診2型糖尿病（T2DM）患者胰島β細(xì)胞分泌功能的影響。方法 將2016年1—6月治療的T2DM患者100例按隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組，每組50例，對(duì)照組給予二甲雙胍治療，觀察組給予利格列汀聯(lián)合二甲雙胍治療，治療前后計(jì)算胰島β細(xì)胞功能指數(shù)（HOMA-β）和穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）。 結(jié)果 治療6個(gè)月觀察組FBG、2 hPBG、HbA1c均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；治療3、6個(gè)月觀察組HOMA-βF、早相胰島素分泌指數(shù)高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），但兩組HOMA-IR、晚相胰島素分泌指數(shù)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論 利格列汀聯(lián)合二甲雙胍可改善2型糖尿病患者血糖水平，其可有效改善胰島β細(xì)胞功能，但對(duì)胰島素抵抗無(wú)明顯作用。

[關(guān)鍵詞] 2型糖尿?。焕窳型?；二甲雙胍；胰島β細(xì)胞

[中圖分類號(hào)] R59 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1672-4062（2017）04（b）-0086-03

據(jù)WHO統(tǒng)計(jì)，截至2016年4月，中國(guó)約有1.1億名糖尿病患者，其中2型糖尿?。═ype 2 diabetes mellitus，T2DM）占90%[1]。利格列汀是新型二肽基肽酶4抑制劑，其于2013年4月才引入中國(guó)用于T2DM的治療[2]，因此其單藥及與其他降糖藥物聯(lián)合治療T2DM的有效性及安全性仍缺乏臨床循證依據(jù)。該院對(duì)50例T2DM患者給予利格列汀聯(lián)合二甲雙胍治療，探討聯(lián)合治療對(duì)胰島素抵抗和胰島β細(xì)胞的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年1—6月在該院治療的T2DM患者100例作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國(guó)2型糖尿病防治指南（2013年版）》中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，并經(jīng)血糖、尿糖、免疫學(xué)檢查確診；②年齡30～60歲；③體質(zhì)量指數(shù)23～35 kg/m2；④空腹血糖>8 mmol/L、糖化血紅蛋白7%～12%；⑤簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有嚴(yán)重心、肝、腎及血液系統(tǒng)疾病者；②1型糖尿病者、妊娠糖尿病者；③伴有糖尿病急性并發(fā)癥者；④對(duì)該研究所用藥物過(guò)敏者。將100例患者按隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為兩組，每組50例。對(duì)照組男29例，女21例，年齡（59.65±6.79）歲，病程（6.32±1.38）年，體質(zhì)量指數(shù)（27.48±3.22）kg/m2。觀察組男31例，女19例，年齡（60.32±6.32）歲；病程（6.78±1.58）年，體質(zhì)量指數(shù)（28.03±3.17）kg/m2。兩組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

兩組入組后均進(jìn)行飲食控制及運(yùn)動(dòng)治療。在此基礎(chǔ)上對(duì)照組給予二甲雙胍（批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H30000001，規(guī)格：0.5 g×12片）口服，0.5g/次，3次/d。觀察組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上，加予利格列汀，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字J20130081，規(guī)格：5 mg×7片）口服，5mg/次，1次/d，兩組均持續(xù)治療6個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

治療前、治療3、6個(gè)月檢測(cè)空腹血糖（FBG）、餐后2 h血糖（2 hPBG）、糖化血紅蛋白（HbA1c ）；同時(shí)檢測(cè)空腹胰島素（FINS），進(jìn)行75 g口服葡萄糖耐量實(shí)驗(yàn)（OGTT），采用穩(wěn)態(tài)模式評(píng)估法（HOMA）評(píng)估基礎(chǔ)狀態(tài)胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）和胰島β細(xì)胞功能（HOMA-βF），HOMA-IR=FBG×FINS/22.5[4]，HOMA-βF=20×FINS/（FBG-3.5），早相胰島素分泌指數(shù)=OGTT后30 min內(nèi)胰島素增殖（△I30）/血漿葡萄糖濃度增殖（△I30），晚相胰島素分泌指數(shù)=OGTT后30～120 min胰島素曲線下面積（AUCI30～120）/葡萄糖曲線下面積（AUCG30～120）[5]。觀察不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料用 （x±s）表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用率表示，采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 血糖水平變化

治療前、治療3個(gè)月兩組FBG、2 hPBG、HbA1c比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），治療6個(gè)月觀察組FBG、2 hPBG、HbA1c均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表1。

2.2 胰島素抵抗和胰島β細(xì)胞功能變化

治療前兩組HOMA-IR、HOMA-βF、早相胰島素分泌指數(shù)、晚相胰島素分泌指數(shù)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療3、6個(gè)月觀察組HOMA-βF、早相胰島素分泌指數(shù)高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），但兩組HOMA-IR、晚相胰島素分泌指數(shù)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表2。

2.3 不良反應(yīng)發(fā)生率

兩組均未發(fā)生肝、腎功能損傷，對(duì)照組3例低血糖，4例體重增加，不良反應(yīng)發(fā)生率為14.00%。觀察組2例低血糖，腹瀉2例，咳嗽2例，不良反應(yīng)發(fā)生率為12.00%。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.088，P>0.05）。

3 討論

二甲雙胍是2型糖尿病的一線治療藥物，但近年研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍單藥治療T2DM療效欠佳，其治療模式逐漸轉(zhuǎn)為更積極的聯(lián)合治療模式。利格列汀是新型二肽基肽酶4抑制劑，其以葡萄糖依賴的方式刺激胰島素分泌，降低循環(huán)中胰高糖素水平。Ohmura 等[6]研究報(bào)道，2型糖尿病患者在二甲雙胍治療基礎(chǔ)上，加予利格列汀單一劑量給藥，1次/d，治療3個(gè)月后患者FBG、2 hPBG、HbA1c顯著低于對(duì)照組。歐陽(yáng)麗輝等[7]研究報(bào)道，利格列汀單獨(dú)用藥可改善血糖水平，與二甲雙胍、吡格列酮等聯(lián)合用藥可提高療效。該研究中，治療6個(gè)月后，觀察組FBG、2 hPBG、HbA1c均低于對(duì)照組（P<0.05），提示利格列汀聯(lián)合二甲雙胍可有效降低2型糖尿病患者血糖。

胰島β細(xì)胞數(shù)量的減少及分泌功能減退與2型糖尿病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，而胰島素抵抗則是影響血糖控制效果的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。英國(guó)前瞻性糖尿病研究顯示，胰島β細(xì)胞功能隨著糖尿病診斷年限延長(zhǎng)而進(jìn)行性下降，而胰島素抵抗則隨著糖尿病診斷年限的延長(zhǎng)而加重[4]。Kozlovski等[8]研究報(bào)道，利格列汀可通過(guò)調(diào)節(jié)腸促胰素效應(yīng)改善胰島素分泌，進(jìn)而緩解β細(xì)胞功能障礙。該研究中，治療3、6個(gè)月后觀察組HOMA-βF高于對(duì)照組（P<0.05），但兩組HOMA-IR比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），這與董健[9]報(bào)道基本相符，提示列格列汀對(duì)胰島素抵抗無(wú)明顯影響，但可改善胰島β細(xì)胞功能。2型糖尿病患者胰島β細(xì)胞受損主要表現(xiàn)為早相胰島素分泌消失[4]，恢復(fù)早相胰島素分泌是治療的關(guān)鍵。吳文俊等[10]研究報(bào)道，與安慰劑相比，利格列汀可改善早相和晚相胰島素分泌指數(shù)。該研究中，觀察組早相胰島素分泌指數(shù)高于對(duì)照組（P<0.05），但兩組晚相胰島素分泌指數(shù)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），這與吳文俊等報(bào)道有所差異，其原因有待進(jìn)一步研究。

二肽基肽酶4抑制劑與傳統(tǒng)的磺脲類藥物的優(yōu)勢(shì)在于不增加患者體重，且低血糖發(fā)生率顯著降低。該研究中，觀察組無(wú)1例體重增加，低血糖發(fā)生率較低，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），提示利格列汀與二甲雙胍聯(lián)合使用并不增加不良反應(yīng)發(fā)生率，安全可靠。

綜上所述，利格列汀聯(lián)合二甲雙胍可改善2型糖尿病患者血糖水平，無(wú)明顯不良反應(yīng)，其可有效改善胰島β細(xì)胞功能，但對(duì)胰島素抵抗無(wú)明顯作用。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 程杰，張玄娥，唐鍵，等.利格列汀對(duì)腎功能不全的老年2型糖尿病患者血糖變化的影響[J].同濟(jì)大學(xué)學(xué)報(bào)：醫(yī)學(xué)版，2016，37（6）：111-114.

[2] 糖尿病治療有新選擇：新型降糖藥歐唐寧（利格列?。┰谥袊?guó)獲批[J].藥品評(píng)價(jià)，2013，10（9）：47.

[3] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì).中國(guó)2型糖尿病防治指南（2013年版）[J].中華糖尿病雜志，2014，6（7）：447-463.

[4] Chacra A，Gantz I，Mendizabal G，et al.A randomised，double-blind，trial of the safety and efficacy of omarigliptin（a once-weekly DPP-4 inhibitor）in subjects with type 2 diabetes and renal impairment[J].Int J Clin Pract，2017，52（8）：107-113.

[5] 李玉捷，崔洪臣，孫承軍.新診斷2型糖尿病患者利格列汀聯(lián)合口服藥降糖的療效及對(duì)胰島β細(xì)胞功能改善的臨床觀察[J].中國(guó)糖尿病雜志，2015，23（12）：1073-1076.

[6] Ohmura T，Hayashi N，Encinas J.Pharmacological and clinical profiles of the DPP-4 inhibitor linagliptin（Trazenta）[J].Nihon Yakurigaku Zasshi，2012，139（4）：174-183.

[7] 歐陽(yáng)麗輝，彭六保，曾小慧，等.2型糖尿病患者的新選擇：利格列汀[J].中國(guó)新藥與臨床雜志，2013，32（2）：92-97.

[8] Kozlovski P，Bhosekar V，F(xiàn)oley JE.DPP-4 inhibitor treatment：β-cell response but not HbA1c reduction is dependent on the duration of diabetes[J].Vasc Health Risk Manag，2017，48（6）：123-126.

[9] 董健.利格列汀對(duì)初發(fā)2型糖尿病患者胰島β細(xì)胞功能的影響[J].中國(guó)慢性病預(yù)防與控制，2015，23（4）：295-297.

[10] 吳文俊，陳雄，沈飛霞，等.利格列汀對(duì)新診斷的2型糖尿病患者糖代謝及胰島功能的影響[J].中國(guó)新藥與臨床雜志，2014，33（4）：263-266.

（收稿日期：2017-01-23）