肝癌根治術后拉米夫定抗病毒治療對乙型肝炎相關性肝細胞癌患者無瘤生存時間的影響

丁 韜， 魏 澗， 何旭東

(湖北醫(yī)藥學院附屬東風醫(yī)院 a. 器官移植乳腺外科; b. 消化內(nèi)科, 湖北 十堰 442000)

肝癌根治術后拉米夫定抗病毒治療對乙型肝炎相關性肝細胞癌患者無瘤生存時間的影響

丁 韜a， 魏 澗a， 何旭東b

(湖北醫(yī)藥學院附屬東風醫(yī)院 a. 器官移植乳腺外科; b. 消化內(nèi)科, 湖北 十堰 442000)

目的 研究肝癌根治術后拉米夫定抗病毒治療在延長乙型肝炎相關性肝細胞癌(HCC)患者無瘤生存時間中的應用。方法 選取2014年3月-2016年3月于湖北醫(yī)藥學院附屬東風醫(yī)院行常規(guī)肝癌根治術的乙型肝炎相關性HCC患者120例，60例通過常規(guī)處理(A組)、60例通過拉米夫定抗病毒治療(B組)。通過ELISA法檢測所有患者的血清HBV DNA載量，計量資料組間比較采用t檢驗，計數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗，利用Kaplan-Meier法對比2組患者的無瘤生存率和復發(fā)率，Spearman相關分析探討患者血清HBV DNA與生存期的關系。結果 隨訪3年后發(fā)現(xiàn)所有患者中死亡71例(59.17%)(A組46例死于腫瘤，4例死于肝性腦??；B組20例死于腫瘤，1例死于肝性腦病)。B組復發(fā)率、3年內(nèi)病死率均顯著低于A組(48.33% vs 90.00%, 35.00% vs 83.33%，χ2值分別為16.98、10.34，P值均<0.001)。B組平均無瘤生存期以及術后1、2、3年的無瘤生存率顯著高于A組(t=9.82，χ2值分別為7.87、11.43、7.98，P值均<0.001)。B組術后血清HBV DNA載量為(0.008 1±0.003 2)×105拷貝/ml，顯著低于A組[(0.014 3±0.008 9)×105拷貝/ml](t=18.54，P<0.001)。A組術后1、2、3年的無瘤生存率對比中，HBV DNA載量≥1.0×105拷貝/ml的患者與HBV DNA載量<1.0×105拷貝/ml的患者存在明顯差異(χ2=8.57,P<0.05),進一步比較，1、2、3年無瘤生存率差異均有統(tǒng)計學意義(χ2值分別為4.36、5.36、9.53，P值均<0.05)；B組術后1、2、3年的無瘤生存率對比中，HBV DNA載量≥1.0×105拷貝/ml的患者與HBV DNA載量<1.0×105拷貝/ml的患者并無明顯差異(P>0.05)。血清HBV DNA陽性表達與患者生存期呈正相關(r=0.67，P<0.001)。結論 肝癌根治術后拉米夫定抗病毒治療能夠有效減輕患者血清HBV DNA水平，有助于延長乙型肝炎相關性HCC患者無瘤生存時間。

癌, 肝細胞； 拉米夫定； 治療

肝細胞癌(HCC)是繼胃癌和食道癌之后位居第3位的死亡率較高的惡性腫瘤，在部分落后地區(qū)則在胃癌之后位居第2，其發(fā)病率位于我國所有癌癥中的第5位，在國內(nèi)外均較高，給患者的生命健康和生活質(zhì)量帶來了嚴重的威脅[1-3]。行傳統(tǒng)HCC根治術是目前臨床上治療HCC的常用手段，然而，HCC一旦轉(zhuǎn)移或復發(fā)會極大減弱臨床的治療效果。有臨床研究[4-5]報道HCC的轉(zhuǎn)移、復發(fā)與根治術后的病灶和患者血清HBV DNA水平有關。所以，抗病毒治療在肝炎相關性HCC術后復發(fā)中有著顯著的效果[6]。本研究對行常規(guī)HCC根治術的肝炎相關性HCC患者進行探討，研究HCC根治術后拉米夫定抗病毒治療在延長肝炎相關性HCC患者無瘤生存時間中的應用。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取本院2014年3月-2016年3月120例行常規(guī)HCC根治術的肝炎后HCC患者，按隨機數(shù)字表法分為A組和B組，每組各60例。研究經(jīng)本院醫(yī)學倫理委員會批準，且所有受試者均自愿簽署知情同意書。1.2 納入標準和排除標準 納入標準：伴有慢性乙型肝炎的HCC；根治切除術中顯示腫瘤與正常肝組織界限清晰、術后標本無癌衛(wèi)星結節(jié)、膽管血管未受腫瘤侵犯；術后2個月影像學及腫瘤標志物復查未發(fā)現(xiàn)腫瘤復發(fā)。排除標準：伴有梅毒、丙型肝炎、艾滋病等嚴重并發(fā)癥者；伴有自發(fā)性破裂出血者；術中出血量>1000 ml者；隨訪期間采用PCR-反向點雜交法對患者的血清標本進行檢測并檢出基因變異者；術后進行靜脈化療和肝動脈栓塞化療者。

1.3 治療方法 對所有受試者均行傳統(tǒng)HCC根治術，術后每3個月隨訪1次，隨訪過程中檢測患者血清AFP，增強CT等觀察腫瘤轉(zhuǎn)移、復發(fā)的情況。A組進行單純手術治療，術后未采取任何藥物等介入治療；B組通過拉米夫定(北京萬生藥業(yè)有限責任公司，國藥準字批準文號H20110078)開展抗病毒治療，0.1 g/次，1次/d，飯前或飯后服用均可，經(jīng)患者同意后囑其進行終身用藥。術后6個月通過ELISA法檢測所有患者的血清HBV DNA水平。術后通過門診、上門、電話、短信以及郵件等形式與患者取得聯(lián)系，每3個月隨訪1次，為期3年。本研究120例患者均獲隨訪。

2 結果

2.1 一般資料 2組患者性別比、年齡、腫瘤數(shù)、腫瘤直徑、臨床分期、細胞學分型及組織學分化程度等一般資料比較差異均無統(tǒng)計學意義(P值均>0.05)(表1)，具有可比性。A組60例患者中38例肝局部非典型切除，8例次肝段切除，7例肝段切除，4例半肝切除，3例肝葉切除。B組60例患者中40例肝局部非典型切除，9例次肝段切除，7例肝段切除，2例半肝切除，2例肝葉切除。

2.2 2組患者術后腫瘤轉(zhuǎn)歸和臨床療效 隨訪3年后發(fā)現(xiàn),120例患者中83例(69.17%)復發(fā)，復發(fā)轉(zhuǎn)移的部位有：肝57例(68.67%)、肺16例(19.28%)、骨7例(8.43%)、肝與肺3例(3.61%)；復發(fā)患者的治療方案維持同前，其中B組血清HBV DNA陰性后再次發(fā)展為陽性者，采用口服10 mg阿德福韋酯或0.5 mg恩替卡韋聯(lián)合治療，1次/d。隨訪3年后，120例患者中死亡71例(59.17%)，其中A組46例死于腫瘤，4例死于肝性腦病；B組20例死于腫瘤，1例死于肝性腦病。B組復發(fā)率、3年內(nèi)病死率均顯著低于A組(P值均<0.001)；B組平均無瘤生存期以及術后1、2、3年的無瘤生存率顯著高于A組(P值均<0.001)(表2)。

表1 2組患者臨床一般資料情況對比

表2 2組患者復發(fā)率、病死率及術后無瘤生存情況對比

2.3 2組患者術后血清HBV DNA水平 B組術后血清HBV DNA載量[(0.008 1±0.003 2)×105拷貝/ml]顯著低于A組[(0.014 3±0.008 9)×105拷貝/ml](t=18.54，P<0.001)。A組術后1、2、3年的無瘤生存率對比中，HBV DNA載量≥1.0×105拷貝/ml的患者與HBV DNA載量<1.0×105拷貝/ml的患者存在明顯差異(χ2=8.57,P<0.05),進一步比較，1、2、3年無瘤生存率差異均有統(tǒng)計學意義(χ2值分別為4.36、5.36、9.53，P值均<0.05)；B組術后1、2、3年的無瘤生存率對比中，HBV DNA載量≥1.0×105拷貝/ml的患者與HBV DNA載量<1.0×105拷貝/ml的患者并無明顯差異(P>0.05)(表3)。

表3 2組術后不同血清HBV DNA水平患者1、2、3年無瘤生存率對比[例(%)]

注：與A組<1.0×105拷貝/ml的患者相比，1)P<0.05

2.4 血清HBV DNA表達與患者生存期的相關性分析 Spearman分析結果顯示，血清HBV DNA表達陽性與患者生存期呈正相關(r=0.67，P<0.001)。

3 討論

臨床上對肝炎相關性HCC患者主要采用手術的治療方式，其中HCC根治術是治療HCC的首選，然而其術后轉(zhuǎn)移和復發(fā)的情況較為多見。臨床研究[7-8]報道，肝臟腫瘤的復發(fā)與腫瘤的大小有關，腫瘤直徑>5 cm，術后5年復發(fā)率為80%～85%，而腫瘤直徑<5 cm，術后5年復發(fā)率為50%～55%。因HCC復發(fā)率較高，患者治療效果明顯下降，從而導致其病死率較高[9-10]，可能原因主要有：(1)患者年齡、承受程度、免疫能力、肝炎、肝硬化以及是否伴有HBV感染；(2)患者腫瘤部位、大小、分化情況以及是否有包膜與淋巴細胞浸潤；(3)腫瘤至腫瘤切除邊緣的距離長短、術前術后經(jīng)肝動脈化療栓塞術[11]、術前術后輸血情況、有無開展腫瘤根治術。也有學者[12-14]表示，慢性肝炎、肝硬化與HCC疾病的出現(xiàn)、發(fā)展有關。患者一旦感染HBV，會在某種程度上引起HCC術后轉(zhuǎn)移、復發(fā)。本研究中120例患者均獲隨訪，隨訪3年后發(fā)現(xiàn)有69.17%的患者復發(fā)，肝、肺、骨是主要的復發(fā)轉(zhuǎn)移部位；病死率為59.17%。可見，行HCC根治術后腫瘤復發(fā)的發(fā)生率對患者的長短期臨床療效以及存活時間的影響較為明顯。B組復發(fā)率(48.33%)明顯低于A組(90.00%)，可見，進行抗病毒治療與純粹常規(guī)治療相比，患者術后HCC復發(fā)率明顯下降。

當前，國內(nèi)外關于HBV DNA水平對術后HCC復發(fā)的影響機制尚未形成確切看法，可能由2種機制引起：(1)感染HBV會導致慢性肝炎、肝硬化，帶來肝臟慢性創(chuàng)傷，從而造成IL-1、IL-6等大規(guī)模釋放，相關信號通路被激活容易引起肝細胞癌變[15]；(2)感染HBV后易引起HBV DNA異常表達，使得抑癌基因失活以及癌基因激活。HBV DNA高表達作為術后HCC復發(fā)的獨立危險因素，對于同樣分化程度的HCC組織，高HBV DNA表達的HCC組織存在顯著的侵襲性。HBV DNA的復制會引起癌癥患者免疫力下降，行根治切除術后的HCC患者，術后開展傳統(tǒng)的抗病毒治療能夠改善肝功能，降低病死率，圍術期抗病毒治療能夠促使HBV DNA水平下降，以防HCC復發(fā)[16]。臨床研究[17-19]表明，HBV標志物檢測結果顯示多數(shù)肝炎后HCC患者血清HBsAg陽性表達。肝組織中HBV DNA的高水平復制與HCC緊密相關，可能會引起根治切除術后患者腫瘤復發(fā)。本研究結果發(fā)現(xiàn)，B組血清HBV DNA水平遠遠低于A組?？梢?，進行抗病毒治療與純粹常規(guī)治療相比，患者術后血清HBV DNA水平明顯下降。其次，本研究發(fā)現(xiàn)A組術后1、2、3年的無瘤生存率對比中，HBV DNA載量≥1.0×105拷貝/ml與HBV DNA載量<1.0×105拷貝/ml存在明顯差異。說明患者血清HBV DNA水平與其無瘤存活時間有著緊密的聯(lián)系。Spearman檢驗結果顯示,血清HBV DNA陽性表達與患者生存期呈正相關。研究結果表明肝炎后HCC患者存活時間越長，其血清HBV DNA陽性表達率越高。

本研究結果發(fā)現(xiàn)，B組平均無瘤生存期明顯高于A組,B組術后1、2、3年的無瘤生存率均明顯較A組長。可見，進行抗病毒治療較單純常規(guī)治療患者的平均無瘤生存期,術后1、2、3年的無瘤生存率明顯提高。上述研究結果反映行HCC根治術后拉米夫定抗病毒治療能夠降低乙型肝炎后HCC患者血清HBV DNA水平，減少術后腫瘤的復發(fā)，延長其無瘤生存時間。所以，抗病毒治療對乙型肝炎相關性HCC患者術后腫瘤復發(fā)有著明顯削弱作用，尋求術后HCC復發(fā)的影響因素并及時干預、診治應當作為延長其無瘤生存期和改善無瘤存活率的關鍵。因歐洲肝病學會和美國肝病學會已不推薦使用拉米夫定，而我國恩替卡韋和替諾福韋酯大幅降價，不少肝癌患者無瘤生存期延長，因此，建議臨床上不宜再用拉米夫定，而應用恩替卡韋和替諾福韋酯治療，以取得更好的療效。

綜上所述，行HCC根治術后拉米夫定抗病毒治療能夠有效減輕患者血清HBV DNA水平，有助于提高乙型肝炎相關性HCC患者的無瘤生存率，延長其無瘤生存時間；針對HCC患者術前HBV DNA載量≥1.0×105拷貝/ml,建議首選實施抗病毒治療，能夠有效提高其無瘤存活率和存活時間，對術后腫瘤復發(fā)和長短期臨床治療效果有顯著應用價值和意義。

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引證本文：DING T, WEI J, HE XD. Lamivudine antiviral treatment after radical surgery prolongs disease-free survival of patients with hepatitis B virus-related liver cancer[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(8): 1497-1501. (in Chinese) 丁韜， 魏澗， 何旭東. 肝癌根治術后拉米夫定抗病毒治療對乙型肝炎相關性肝細胞癌患者無瘤生存時間的影響[J]. 臨床肝膽病雜志, 2017, 33(8): 1497-1501.

(本文編輯： 林 姣)

Lamivudine antiviral treatment after radical surgery prolongs disease-free survival of patients with hepatitis B virus-related liver cancer

DINGTao,WEIJian,HEXudong.

(DepartmentofOrganTransplantationandBreastSurgery,DongfengHospitalAffiliatedtoHubeiMedicalCollege,Shiyan,Hubei442000,China)

Objective To investigate whether lamivudine antiviral treatment after radical surgery can prolong disease-free survival of patients with hepatitis B virus-related liver cancer. Methods A total of 120 patients with hepatitis B virus-related liver cancer who underwent conventional radical surgery in Dongfeng Hospital Affiliated to Hubei Medical College from March 2014 to March 2016 were enrolled, and among these patients, 60 were given conventional treatment (group A) and 60 were given lamivudine antiviral treatment (group B). ELISA was used to measure serum HBV DNA level. Thet-test was used for comparison of continuous data between groups, the chi-square test was used for comparison of categorical data between groups, the Kaplan-Meier method was used to compare disease-free survival rate and recurrence rate between groups, and the Spearman method was used to investigate the correlation between serum HBV DNA level and survival time. Results According to the results of the 3-year follow-up, 71 patients (59.17%) died (group A: 46 patients died of tumor and 4 died of hepatic encephalopathy; group B: 20 died of tumor and 1 died of hepatic encephalopathy). Compared with group A, group B had significantly lower recurrence rate (48.33% vs 90.00%,χ2=16.98,P<0.001) and mortality rate within 3 years (35.00% vs 83.33%,χ2=10.34,P<0.001). Group B had significantly higher mean disease-free survival time and 1-， 2-, and 3-year disease-free survival rates than group A(t=9.82,χ2=7.87, 11.43, and 7.98, allP<0.001). After surgery, group B had a significantly lower serum HBV DNA load than group A [(0.008 1±0.003 2)×105copies/ml vs (0.014 3±0.008 9)×105copies/ml,t=18.54,P<0.001]. In group A, there were significant differences in 1-， 2-, and 3-year disease-free survival rates between patients with serum HBV DNA load ≥1.0×105copies/ml and those with serum HBV DNA load <1.0×105copies/ml (χ2=8.57,P<0.05), and further analysis showed that there were significant differences in 1-, 2-, and 3-year disease-free survival rates (χ2=4.36, 5.36, and 9.53,P<0.05); in group B, there were no significant differences in 1-， 2-, and 3-year disease-free survival rates between these two groups of patients (P>0.05). Serum HBV DNA expression was positively correlated with patients′ survival time (r=0.67,P<0.001). Conclusion Lamivudine antiviral therapy after radical surgery can effectively reduce serum HBV DNA level, and helps to prolong the disease-free survival time of patients with hepatitis B virus-related liver cancer.

carcinoma, hepatocellular； lamivudine； therapy

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.08.017

2016-12-16；

2017-04-06。

十堰市科學技術研究項目(14Y46)

丁韜(1982-)，男，主治醫(yī)師，主要從事器官移植乳腺外科方面的研究。

魏澗，電子信箱：weij4203@163.com。

R735.7

A

1001-5256(2017)08-1497-05