“化學(xué)制藥工藝學(xué)實驗”課程改革實踐與探索

劉丹+史濟月+劉亞婧+王健+劉洋+張為革+趙翔

摘要：對制藥工程專業(yè)“化學(xué)制藥工藝學(xué)實驗”課程進(jìn)行改革，在培養(yǎng)學(xué)生化學(xué)合成操作基本能力的同時，培訓(xùn)學(xué)生對合成路線選擇、數(shù)據(jù)處理、產(chǎn)品純度檢測、實驗方案優(yōu)化、劑型制備及成本核算等方面的綜合實際運用能力。

關(guān)鍵詞：化學(xué)制藥工藝學(xué)實驗；教學(xué)內(nèi)容改革；創(chuàng)新實踐

中圖分類號：G642.0 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A 文章編號：1674-9324（2017）32-0118-02

“化學(xué)制藥工藝學(xué)實驗”是“化學(xué)制藥工藝學(xué)”課程的重要實踐部分，是制藥工程專業(yè)（編號081302）的專業(yè)核心課程，為沈陽藥科大學(xué)在全國范圍內(nèi)首創(chuàng)的藥學(xué)類課程，開設(shè)給四年制制藥工程專業(yè)、藥物化學(xué)專業(yè)和應(yīng)用化學(xué)專業(yè)三年級學(xué)生的專業(yè)必修課程。“化學(xué)制藥工藝學(xué)”課程于2010年建設(shè)成為國家級精品課程，2013年成為國家級精品資源共享課。作為與其配套的實驗課教學(xué)“化學(xué)制藥工藝學(xué)實驗”與時俱進(jìn)，近兩年進(jìn)行了大刀闊斧的改革，在大力發(fā)展創(chuàng)新藥物、提高多學(xué)科交叉的新形勢下，著力培養(yǎng)學(xué)生貼近生產(chǎn)一線，在繼續(xù)保持化學(xué)實驗性強的特點的同時，并入數(shù)據(jù)統(tǒng)計、成本核算，綠色化學(xué)和劑型制作等與生產(chǎn)實際息息相關(guān)的科研內(nèi)容。從藥物合成路線的選擇、工藝改進(jìn)、數(shù)據(jù)處理、三廢治理及最終的成本核算，培養(yǎng)學(xué)生研究開發(fā)成本低廉、操作安全和環(huán)境友好的生產(chǎn)工藝的能力，取得了良好的教學(xué)效果。

當(dāng)前，醫(yī)藥類本科高校正在積極開展轉(zhuǎn)型改革，不僅要求從理論教學(xué)上進(jìn)行改革，重要的還要從實踐上進(jìn)行改革，只有學(xué)生的實踐能力得到有效加強，再附以扎實的理論知識，才能成為高效改革的理想產(chǎn)物——理論和實踐綜合一體的應(yīng)用型人才。基于上述目標(biāo)，沈陽藥科大學(xué)藥學(xué)實驗中心結(jié)合我校專業(yè)自身特點，通過解析基礎(chǔ)類、專業(yè)基礎(chǔ)類和專業(yè)類學(xué)科方面實驗轉(zhuǎn)型的相關(guān)性，對多年開展的《化學(xué)制藥工藝學(xué)實驗》教學(xué)內(nèi)容進(jìn)行了更新和優(yōu)化，突破此前的常規(guī)教學(xué)方法，轉(zhuǎn)變?yōu)榉纸M競賽、預(yù)先優(yōu)化、對比成果、共同進(jìn)步的課堂教學(xué)形式，不僅培養(yǎng)了學(xué)生的科學(xué)實驗?zāi)芰凸こ虒嵺`技能，更可啟迪學(xué)生能夠主動思維、積極創(chuàng)新和團結(jié)協(xié)作。由我校藥學(xué)實驗中心申報的“《化學(xué)制藥工藝學(xué)實驗》項目的更新”獲得了2016年第一屆醫(yī)藥院校藥學(xué)/中藥學(xué)實驗教學(xué)改革大賽特等獎。

一、實驗課程主要內(nèi)容

我?！盎瘜W(xué)制藥工藝學(xué)實驗”以臨床上治療癲癇大發(fā)作的首選藥物苯妥英的制備為基礎(chǔ)，綜合分析文獻(xiàn)報道的特征性合成路線，最終選擇了一條安全合理、學(xué)時適中的路線進(jìn)行本科生實驗教學(xué)，即以苯甲醛為原料，經(jīng)安息香縮合、氧化、環(huán)合、酸化共四步反應(yīng)制得苯妥英，并對苯妥英成品進(jìn)行栓劑的制備?？倢W(xué)時數(shù)為48學(xué)時，分8次完成，每次6學(xué)時。在合成苯妥英原料藥的過程中，訓(xùn)練學(xué)生合成操作基本能力的同時，兼以培訓(xùn)學(xué)生對實驗數(shù)據(jù)處理、降低生產(chǎn)成本、產(chǎn)品純度檢測、綠色化學(xué)方法和實驗方案優(yōu)化等方面的實際運用。

實驗內(nèi)容分別為：實驗一，準(zhǔn)確度與精確度，以苯甲醛為原料，氰化鈉催化安息香縮合反應(yīng)制備2-羥基二苯乙酮（安息香），反應(yīng)液母液套用，分別以G檢驗、Q檢驗檢驗收率，保留可信數(shù)據(jù)，計算單耗；實驗二，溶劑的回收利用，對安息香產(chǎn)品進(jìn)行重結(jié)晶及以母液套用再次重結(jié)晶，比較母液套用的特點；實驗三，綠色化學(xué)方法-1，維生素B1催化安息香縮合，與實驗一中氰化鈉催化的安息香縮合反應(yīng)進(jìn)行對比；實驗四、五，多因素考察，以三氯化鐵為氧化劑進(jìn)行安息香氧化，制備二苯乙二酮，考察多個因素（3個因素），多個水平（每個因素設(shè)置6個水平）變化對實驗結(jié)果的影響；實驗六，綠色化學(xué)方法-2，微波催化制備二苯乙二酮及數(shù)據(jù)處理，對比微波氧化與三氯化鐵氧化的優(yōu)缺點及氧化數(shù)據(jù)進(jìn)行軟件處理，得到最高收率及最低成本的反應(yīng)條件；實驗七，苯妥英成品制備工藝，二苯乙二酮與尿素縮合制備苯妥英；實驗八，栓劑的制備，苯妥英栓劑的制備與評價，考察質(zhì)量，核算單耗。

每次實驗結(jié)束后每位同學(xué)的數(shù)據(jù)均需進(jìn)行G檢驗與Q檢驗，保留可信數(shù)據(jù)，去除可疑數(shù)據(jù)，并以可信數(shù)據(jù)進(jìn)行每組數(shù)據(jù)處理，因此每位同學(xué)的每一次實驗數(shù)據(jù)的真實性都至關(guān)重要，大大提高了同學(xué)們的實驗熱情與認(rèn)真程度。

二、實驗課程改革特色

本次“化學(xué)制藥工藝學(xué)實驗”改革課程體系安排突出層次性，在訓(xùn)練學(xué)生合成操作基本技能的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步地培訓(xùn)學(xué)生對實驗數(shù)據(jù)處理、產(chǎn)品純度檢測、綠色化學(xué)方法（微波促進(jìn)反應(yīng)）和實驗方案優(yōu)化（均勻正交設(shè)計）等方面的實際綜合運用。

1.通過對比實驗，突出環(huán)境友好。具體實施中，安息香縮合反應(yīng)分別采用氰化鈉和維生素B1作為催化劑，在實際實驗過程中，既鍛煉了本科學(xué)生使用危險品的操作能力，為以后的科研生產(chǎn)工作奠定實踐的基礎(chǔ)，又突出了后者的環(huán)境友好效果；氧化反應(yīng)分別采用三氯化鐵和微波促進(jìn)空氣氧化兩種條件，對照顯示綠色化學(xué)的優(yōu)勢。

通過成本核算與質(zhì)量監(jiān)測，以氰化鈉為催化劑進(jìn)行安息香縮合的反應(yīng)，得到的產(chǎn)品收率高，外觀好，純度高，成本低廉，但操作時需小心謹(jǐn)慎，嚴(yán)格按照劇毒危險品相關(guān)要求進(jìn)行操作；而以VB1作為催化劑進(jìn)行的安息香縮合反應(yīng)綠色友好，但得到的產(chǎn)品顏色偏黃，收率低，成本較高。

在進(jìn)行氧化反應(yīng)時，F(xiàn)eCl3和微波促進(jìn)空氣氧化均為不完全氧化，但通過薄層色譜監(jiān)測結(jié)果表明，F(xiàn)eCl3為氧化劑的常規(guī)氧化的轉(zhuǎn)化率明顯比微波空氣氧化的轉(zhuǎn)化率高，但其缺點也很明顯，副產(chǎn)物三氧化二鐵（鐵泥）大大降低了抽濾的速度，并吸附了大量產(chǎn)品，增加了后處理的難度與成本，在實際生產(chǎn)中還會對環(huán)境造成破壞。

2.通過數(shù)據(jù)分析，了解生產(chǎn)實踐。在實驗教學(xué)中，我們延續(xù)了原有實驗中安息香縮合反應(yīng)母液套用及安息香產(chǎn)品重結(jié)晶母液套用，增加了數(shù)據(jù)處理，全班分成4組，每組8個樣本，以Grubbs檢驗法（95%）和Q值檢驗法（90%）檢驗產(chǎn)品的收率的準(zhǔn)確性，確定可信數(shù)據(jù)，舍去可疑數(shù)據(jù)，并進(jìn)行單耗計算，學(xué)生們可從自己的操作及數(shù)據(jù)中直觀地了解到母液回收套用這一生產(chǎn)過程中最常用的降低生產(chǎn)成本的手段在實際應(yīng)用中的優(yōu)勢與弊端，成功與生產(chǎn)實踐相對接。

選擇氧化反應(yīng)（FeCl3為氧化劑）為基礎(chǔ)反應(yīng)，采用均勻設(shè)計法對實驗方案進(jìn)行優(yōu)化，指定每組學(xué)生根據(jù)不同的因素水平進(jìn)行實驗，考察3因素6水平的均勻設(shè)計法在實驗方案設(shè)計中的應(yīng)用，培養(yǎng)學(xué)生掌握簡單的均勻設(shè)計法在工藝優(yōu)化中的使用。得到的數(shù)據(jù)以計算機軟件處理后獲得成本最低與收率最高的優(yōu)化條件，使學(xué)生掌握未來企業(yè)工藝生產(chǎn)優(yōu)化的原理，大大增加了學(xué)生的實驗興趣。

3.進(jìn)行劑型制備，貼近藥物成品。本次實驗課程最大的變革是在實驗中加入了劑型的制備，盡管苯妥英為中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物，其栓劑劑型不適于實際給藥，但為指導(dǎo)制藥專業(yè)的學(xué)生對制劑內(nèi)容的了解，我們選擇這一實驗室內(nèi)最基本、易行的劑型操作補充到現(xiàn)有的工藝實驗中，以此來補充原教學(xué)內(nèi)容中的短板，起到示教的作用。

課程原有實驗內(nèi)容的最后一步是將苯妥英轉(zhuǎn)為苯妥英鋅鹽，此項內(nèi)容操作過于簡單，課時不夠飽滿，且缺乏實際應(yīng)用價值。基于多元化培養(yǎng)的要求，我們對此項內(nèi)容進(jìn)行了更新，考慮到原料藥在生產(chǎn)企業(yè)須經(jīng)制劑操作才能成藥，補充簡單的制劑方法更有實際教學(xué)意義。由此，我們刪除了成鹽反應(yīng)內(nèi)容，用相同的學(xué)時開展栓劑的制備，由此也為制藥、藥化和應(yīng)化等專業(yè)的學(xué)生（未進(jìn)行過藥劑學(xué)實驗培訓(xùn)）補充必要的對劑型制備的認(rèn)識和訓(xùn)練。

本實驗項目內(nèi)容經(jīng)更新后，除補充購置栓劑模具外，基本可運用實驗室常規(guī)儀器，后期對栓劑質(zhì)量考察內(nèi)容中涉及對栓劑融變時限的檢查，需增置融變時限檢查儀，市價約萬元即可滿足本科實驗教學(xué)要求。

三、改革后的應(yīng)用前景

本實驗項目更新后的內(nèi)容，基本涵蓋從化工原料到原料藥再到制劑的基本生產(chǎn)流程，學(xué)生在完成全部實驗課程內(nèi)容后，可綜合了解和基本掌握此流程內(nèi)各項實驗室內(nèi)操作技術(shù)，并由此對工業(yè)生產(chǎn)的相應(yīng)環(huán)節(jié)產(chǎn)生基本認(rèn)識。

通過對目前臨床上正在使用的抗癲癇大發(fā)作一線藥物苯妥英進(jìn)行制備實驗，旨在培養(yǎng)具有一定的理論基礎(chǔ)和創(chuàng)新意識、能勝任一線技術(shù)研發(fā)工作的應(yīng)用型人才。在實際教學(xué)過程中，產(chǎn)品更接近于藥品，所有實驗數(shù)據(jù)均需進(jìn)行可疑性檢驗，學(xué)生對本實驗更新的實踐內(nèi)容十分感興趣，大大提高了學(xué)生的創(chuàng)制興趣和主觀能動性。通過兩年來實驗教學(xué)的推進(jìn)，我們發(fā)現(xiàn)，這些更新的內(nèi)容趣味性高、成本適當(dāng)、效果明確，完全適合在全國高等院校藥學(xué)實驗室現(xiàn)有基礎(chǔ)上廣泛應(yīng)用，具備很好的推廣價值。

《化學(xué)制藥工藝學(xué)實驗》是我校制藥工程、藥物化學(xué)和應(yīng)用化學(xué)專業(yè)基礎(chǔ)課程，每年有12個班級進(jìn)行完整的課堂教學(xué)，共計360人參與實驗，內(nèi)容新穎，課時飽滿，實驗產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，取得了良好的課堂效果。