過敏原集群和沖擊免疫治療的臨床應(yīng)用

邱前輝

過敏原集群和沖擊免疫治療的臨床應(yīng)用

邱前輝1

過敏性鼻炎（allergic rhinitis,AR）也稱變應(yīng)性鼻炎，是特應(yīng)性個(gè)體接觸過敏原后由IgE介導(dǎo)的鼻黏膜炎癥反應(yīng)性疾病，其主要癥狀是反復(fù)噴嚏、清涕、鼻塞和鼻癢，患者常伴眼癢、結(jié)膜充血和/或流淚[1]。根據(jù)2008年版“過敏性鼻炎及其對(duì)哮喘的影響”(allergic rhinitis and its impact on asthma，ARIA)數(shù)據(jù)顯示，全球約有6億人患有AR且呈流行增加的趨勢(shì)，它不僅影響患者的睡眠、工作和學(xué)習(xí)，而且給個(gè)人和社會(huì)造成了巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，已成為全球性的健康問題[2]。

1 特異性免疫治療概述

目前針對(duì)AR的治療體系主要為:過敏原回避、藥物治療、免疫治療及健康教育。而研究表明，特異性免疫治療(specific immunotherapy,SIT)是唯一可能通過免疫調(diào)節(jié)機(jī)制改變AR自然進(jìn)程的治療方式。1911年由英國醫(yī)生Noon首次在《柳葉刀》上發(fā)表有關(guān)花粉癥SIT的論文，介紹采用皮下注射逐漸增加劑量的禾本科梯牧草（timothy）花粉浸出液的方式，治療花粉過敏導(dǎo)致的季節(jié)性AR,標(biāo)志著過敏性疾病的治療進(jìn)入了免疫治療時(shí)代[3-5]。SIT是指用逐漸增加過敏原提取物(疫苗)劑量對(duì)患者進(jìn)行反復(fù)接觸，使機(jī)體免疫系統(tǒng)逐漸適應(yīng)，最終對(duì)外界環(huán)境中的過敏原產(chǎn)生免疫耐受，從而達(dá)到控制或減輕過敏癥狀的一種對(duì)因治療方法。研究表明SIT可阻止AR向哮喘發(fā)展[6-8]，減少新過敏原的出現(xiàn)[9-11]，這是常規(guī)藥物治療無法達(dá)到的。SIT開展的近105年來，經(jīng)過大量的臨床實(shí)踐和基礎(chǔ)研究，在國際上證實(shí)了SIT的有效性及安全性。近年來國內(nèi)SIT迅猛發(fā)展，在臨床實(shí)踐、心理因素、治療方法、安全性、臨床研究及其免疫機(jī)制等諸多方面獲得突破性的成果。2006年鐘南山院士團(tuán)隊(duì)在Allergy發(fā)表了中國內(nèi)地第一篇采用標(biāo)準(zhǔn)化塵螨疫苗治療輕中度過敏性哮喘的隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照研究[12]，引起了國際學(xué)術(shù)界的關(guān)注。此外，國內(nèi)還出臺(tái)了“變應(yīng)性鼻炎特異性免疫治療專家共識(shí)”[13]和“中國特異性免疫治療的臨床實(shí)踐專家共識(shí)”[14]等綱領(lǐng)指南性文件。

2 皮下免疫治療分類

皮下免疫治療（subcutaneous immunotherapy，SCIT）是目前AR特異性免疫治療的主要方式。SCIT治療時(shí)間一般在3年左右，分為劑量累加和劑量維持兩個(gè)階段。根據(jù)劑量累加階段的不同，SCIT可分為常規(guī)免疫治療(conventional immunotherapy)和加速免疫治療(accelerated immunotherapy)，后者又可再細(xì)分為集群免疫治療(cluster immunotherapy)和沖擊免疫治療(rush immunotherapy)。通過集群療法或沖擊療法可以縮短遞增期。集群免疫治療的劑量累加時(shí)間，從常規(guī)免疫治療的4個(gè)月縮短至4～8周，而沖擊免疫治療則縮短至1周以內(nèi)。由于治療時(shí)間和交通等問題，集群免疫治療和沖擊免疫治療可增加患者的依從性，從而減少治療的脫落率[15,16]。

目前整體來講，常規(guī)免疫治療和集群免疫治療的臨床研究更廣泛，所采用的過敏原提取物主要有水溶性(美國常用)、存儲(chǔ)型和改良型(歐洲常用)[17]，可能是考慮到其安全性等問題，沖擊免疫治療在國內(nèi)外的應(yīng)用相對(duì)較少。目前國外應(yīng)用于集群和沖擊免疫治療的標(biāo)準(zhǔn)化抗原主要有塵螨、霉菌、花粉和混合過敏原等[18]。由于過敏原產(chǎn)品來源、制備工藝和檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)的復(fù)雜性，至今尚難以實(shí)現(xiàn)全球統(tǒng)一的過敏原標(biāo)準(zhǔn)化，取而代之的是各自生產(chǎn)廠商建立的標(biāo)準(zhǔn)化流程。我國應(yīng)用于AR集群及沖擊SCIT的標(biāo)準(zhǔn)化過敏原只有螨制劑抗原，主要是丹麥Alk-Abello公司生產(chǎn)的安脫達(dá)產(chǎn)品[16，19，20]。而德國默克集團(tuán)Allergopharma公司生產(chǎn)的阿羅格產(chǎn)品，目前還主要用于常規(guī)SCIT。

3 集群免疫治療

這是一種縮短劑量累加階段而加速進(jìn)入劑量維持階段的治療方案，在劑量累加階段每周注射1次，每次2～3針，通常4～8周達(dá)到劑量維持階段，而劑量維持階段的治療間隔時(shí)間與常規(guī)相同。2009年張羅等[21]在Int Arch Allergy Immunol發(fā)表采用標(biāo)準(zhǔn)化屋塵螨疫苗治療AR的集群免疫治療與常規(guī)免疫治療的對(duì)比研究，報(bào)道89例成人和兒童AR患者經(jīng)過1年集群SCIT的療效，開創(chuàng)了國內(nèi)集群免疫治療的先河，這也是目前我國應(yīng)用較廣的集群治療方案（表1）。具體為，初始治療方案10 SQ-U，經(jīng)過6～8周后，劑量達(dá)到100 000 SQ-U，累計(jì)注射針數(shù)為14針左右，劑量維持階段每4～8周注射1次，劑量為100 000 SQ-U，每年注射12次左右。研究對(duì)象大部分為AR患者，而采用集群免疫治療支氣管哮喘的文獻(xiàn)報(bào)道很少[22]。集群免疫治療是近年來興起的免疫治療新方案，目前國內(nèi)的大樣本研究不多，且多為單一病種而沒有納入合并哮喘的病例。它能夠快速的改善癥狀，且近年來國內(nèi)外的多個(gè)研究都證明此方案的有效性及安全性與常規(guī)治療方案比較無差異[20，23，24]，此外因其可縮短劑量累加階段時(shí)間而快速進(jìn)入劑量維持階段提高了它的便捷性，增加了患者的依從性[25]，可以減少往還醫(yī)院次數(shù)而降低治療費(fèi)用。但也有個(gè)別文獻(xiàn)報(bào)道其全身不良反應(yīng)略高于常規(guī)方案，并且也需要在治療前2h應(yīng)用抗組胺藥物[26-28]。

4 沖擊免疫治療

迄今為止，現(xiàn)相對(duì)于常規(guī)免疫治療及集群免疫治療來說，臨床開展沖擊免疫治療更少，且缺乏多中心、大樣本的研究。此外，尚沒有此種治療方式的統(tǒng)一規(guī)范原則，而國內(nèi)現(xiàn)有的治療方案多為參考?xì)W美的注射治療方法確定注射時(shí)間表（表1），一般每1～3h注射1針，甚至可每15～60min注射1針，共約1～7d；在劑量維持階段每4～8周注射1針[16，26]。筆者的團(tuán)隊(duì)在國內(nèi)率先開創(chuàng)了采用螨標(biāo)準(zhǔn)化抗原（過敏原疫苗）沖擊免疫治療AR，它與集群免疫治療方案相比，劑量累加階段的時(shí)間從7周縮短到1周；與常規(guī)免疫治療方案相比，劑量累加階段的時(shí)間更是從15周縮短到1周，如此可增加患者對(duì)SIT的依從性[15]。沖擊療法在疫苗劑量累加階段可明顯減少注射間隔時(shí)間，國外報(bào)道其有效性和安全性與常規(guī)免疫治療無差異[29，30]，其對(duì)時(shí)間和資源方面訪視成本的節(jié)約更適合我國國情[31]。雖然沖擊療法即使在SCIT前使用對(duì)癥藥物，有時(shí)也會(huì)增加全身不良反應(yīng)的發(fā)生，但是也能夠很好地達(dá)到免疫耐受[28]。目前，螨標(biāo)準(zhǔn)化抗原沖擊免疫治療已在國內(nèi)多家大型醫(yī)院開展。

表1 集群免疫治療方案和沖擊免疫治療方案

5 特異性免疫治療的安全性

過敏原SIT的安全性是免疫治療的前提和基礎(chǔ)，備受醫(yī)患雙方的重視。SIT的不良反應(yīng)發(fā)生率取決于患者對(duì)過敏原的敏感性、疫苗的劑量、注射時(shí)機(jī)和方式、患者本身的病情以及疫苗的劑型等[32]。與SIT相關(guān)的不良反應(yīng)包括局部不良反應(yīng)(local reactions,LRs)和全身不良反應(yīng) (systemic reactions, SRs)。接受SCIT患者中有82%的患者出現(xiàn)LRs,如紅斑、瘙癢、注射部位局部腫脹。SCIT的SRs嚴(yán)重程度包括輕微癥狀到危及生命或致命的過敏反應(yīng)。SCIT發(fā)生SRs取決于用藥時(shí)間安排、誘發(fā)因素、治療前用藥和個(gè)體的致敏程度等。在不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度和涉及到的器官或系統(tǒng)的基礎(chǔ)上，2010年針對(duì)SIT(SCIT和SLIT)的相關(guān)SRs提出5級(jí)分類系統(tǒng)。一項(xiàng)歷時(shí)4年的SIT包括2330萬次注射參與者的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，SRs的發(fā)生率為0.1%，而其中97%的SRs為輕中度不良反應(yīng)[28]。SCIT嚴(yán)重SRs的發(fā)生率大約為百萬分之一。SCIT相關(guān)SRs的危險(xiǎn)因素包括哮喘發(fā)作期和皮膚試驗(yàn)高度敏感，其他潛在的危險(xiǎn)因素包括花粉季節(jié)、劑量遞增的方式（集群療法與常規(guī)療法比較）和不同的治療階段（維持期與遞增期比較），但是這些危險(xiǎn)因素均未明確。隨著劑量累積時(shí)間的縮短，SRs發(fā)生率也隨之增高，因此加速免疫治療的安全性一直是關(guān)注熱點(diǎn)。對(duì)于常規(guī)、集群和沖擊免疫治療方案，每針注射的SRs發(fā)生率分別為0.01%、0.06%和0.33%；每位患者的SRs發(fā)生率分別為2.84%、2.52%和11.86%[33]。而通過調(diào)整劑量、藥物預(yù)處理等方式進(jìn)行沖擊治療，其局部和全身反應(yīng)的發(fā)生率，通過統(tǒng)計(jì)學(xué)分析無顯著性差異[16]。一項(xiàng)11 982位患者的調(diào)查研究顯示，SIT全身反應(yīng)的發(fā)生率較前有明顯的下降，1～4級(jí)全身反應(yīng)的發(fā)生率分別為42%、43%、12%和3%，無致命性反應(yīng)發(fā)生[33]。

結(jié)語

目前，SIT在國內(nèi)的臨床應(yīng)用和研究方興未艾，但受種種因素的制約，例如我國尚缺乏統(tǒng)一的?？漆t(yī)師標(biāo)準(zhǔn)，國產(chǎn)的皮下注射過敏原標(biāo)準(zhǔn)化問題尚未解決，無法滿足臨床需求等。國內(nèi)SIT開展率較低，最突出的問題是疫苗品種單一，治療費(fèi)用高、患者對(duì)免疫治療了解少、醫(yī)務(wù)人員獲得的專業(yè)知識(shí)和培訓(xùn)不足等方面。因此，醫(yī)患認(rèn)知程度、?？迫藛T知識(shí)儲(chǔ)備和操作技能水平的仍需提高。而研發(fā)更多的過敏原疫苗品種供臨床選擇，SIT作用機(jī)制的進(jìn)一步研究，結(jié)合臨床制定的指南性文件，是穩(wěn)步推進(jìn)過敏原SIT發(fā)展的方向。

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（收稿:2017-05-31）

10.16542/j.cnki.issn.1007-4856.2017.03.003

1 南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科（廣州，510000）

邱前輝，主任醫(yī)師，教授.Email：qingianhui@hotmail.com