銫催化高立體、區(qū)域選擇性制備硫（硒）代替加氟烯烴

譚平+羅湘貴+許新華

摘 要 以替加氟和3-對(duì)甲苯磺酰基丙炔為原料，制備出替加氟炔烴化合物，繼而以廉價(jià)的氫氧化銫作為催化劑，催化替加氟炔烴和二芳基二硫（硒）醚反應(yīng)，高立體、區(qū)域選擇性制備硫（硒）代替加氟烯烴.該方法具有環(huán)境友好，產(chǎn)率高，反應(yīng)條件溫和，立體、區(qū)域選擇性高等優(yōu)點(diǎn)，為硫（硒）代替加氟烯烴的制備提供了一個(gè)新方法.該類硫（硒）代替加氟烯烴化合物有望成為一種有效的抗腫瘤藥物.

關(guān)鍵詞 氫氧化銫；替加氟；二芳基二硫（硒）醚；替加氟炔烴；硫（硒）代替加氟烯烴

中圖分類號(hào) O614.81+2文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼 A文章編號(hào) 1000-2537（2017）04-0051-06

Abstract Tegafur alkynes are synthesized by using tegafur and 3-（p-toluene sulfonyl） propyne as starting materials， which were then treated with diaryl disulfides or diaryl diselenides catalyzed by cesium hydroxide monohydrate to yield S （Se）-substituted tegafur alkenes in high regio- and stereo-selectivity. This method has the advantages of environmentally friendly， high yield， mild conditions and high regio- and stereo-selectivity， providing a convenient and efficient way to obtain S （Se）-substituted tegafur alkenes， which could be used as effective drugs for cancer treatment in the future.

Key words cesium hydroxide monohydrate； tegafur； diaryl disulfides （diselenides）； tegafur alkynes； S（Se）-substituted tegafur alkenes

替加氟是一種抗嘧啶藥5-氟尿嘧啶的衍生物，可以阻止腫瘤細(xì)胞嘧啶類核苷酸形成的抗代謝藥物[1] .替加氟主要在肝內(nèi)活化為氟尿嘧啶而起作用，其作用機(jī)理與氟尿嘧啶相同.替加氟在體內(nèi)能干擾、阻斷蛋白質(zhì)、DNA及RNA的合成而發(fā)揮抗腫瘤作用，主要用于治療胃、直腸、結(jié)腸、肝、乳癌等癌癥.替加氟由于存在一定的不良反應(yīng)而受到一定的限制[2-4]. 如何使其在發(fā)揮抗腫瘤作用的同時(shí)減少毒副作用，成為廣大科研工作者關(guān)注的焦點(diǎn)[5-7].

有機(jī)硫族化合物由于其良好的生物活性及其在化學(xué)反應(yīng)中的立體及區(qū)域選擇性，成為有機(jī)化學(xué)中極具吸引力的合成目標(biāo)產(chǎn)物[8-9].近十年來(lái)，許多有用的有機(jī)硫化合物相繼被合成[10-14].在這些化合物合成過(guò)程中，有機(jī)硫基烯烴作為中間體發(fā)揮著重要的作用，尤其在某些功能性烯烴化合物的區(qū)域選擇性和立體選擇性合成方面[15-17].同時(shí)，有機(jī)硫基烯烴也是重要的配體[18]，在新型光學(xué)材料的先導(dǎo)化合物的制備中也具有重要作用[19].此外，有機(jī)硫族化合物在毒理學(xué)和藥物化學(xué)中也具有重要的作用[20].因此，有機(jī)硫族烯烴化合物的制備引起了廣大科研工作者的興趣，這些方法主要包括Pd[21]或Rh[22]等過(guò)渡金屬催化下的二芳基二硫醚與端炔的反應(yīng)，PhSeBr催化炔硫醚與硫酚反應(yīng)[23]，光催化下端炔與二芳基二硫（硒）醚反應(yīng)[24].這些方法中有些使用強(qiáng)刺激性、毒性較大的硫醇或難以制備的PhSeBr作為催化劑，增加了反應(yīng)操作的危險(xiǎn)性和復(fù)雜性.在光催化或Pd（Rh）等過(guò)渡金屬催化下，端炔與二芳基二硫（硒）醚的反應(yīng)可以有效進(jìn)行，但這些方法通常得到難以分離的E/Z構(gòu)型混合物.

本文使用廉價(jià)、易得的CsOH·H2O作為催化劑，催化替加氟炔烴和二芳基二硫（硒）醚反應(yīng)，高立體、區(qū)域選擇性地制備了 （Z）-1，2-二芳硫（硒）基-3-[N1-（2-呋喃基）-N3-（5-氟尿嘧啶）]-1-丙烯.該方法為硫（硒）代替加氟烯烴的制備提供了一個(gè)簡(jiǎn)便的方法.該類新型的替加氟衍生物結(jié)合了有機(jī)硫（硒）的生物活性和替加氟的抗腫瘤活性，有望通過(guò)結(jié)構(gòu)修飾增強(qiáng)替加氟的抗炎抗腫瘤生物活性，降低其毒副作用，開(kāi)發(fā)出一種新的抗菌抗腫瘤藥物.

1 實(shí)驗(yàn)

1.1 原料和分析方法

1H NMR與13C NMR （以CDCl3作溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo)） 用BRUKER AC-P400型儀測(cè)定，質(zhì)譜由VG Auto Spec-300儀測(cè)定.

氫氧化銫從Aldrich公司購(gòu)買，炔丙醇、對(duì)甲苯磺酰氯、替加氟、溴苯從上海國(guó)藥集團(tuán)購(gòu)買，苯硫酚、硒粉從百靈威公司購(gòu)買.硅膠為青島海洋化工廠產(chǎn)品，型號(hào)為GF254.

1.2 3-[N1-（2-呋喃基）-N3-（5-氟尿嘧啶）]-1-丙炔的制備 （1a）

在50 mL的單口瓶中加入3-對(duì)甲苯磺酰基丙炔 （1.0 mmol）、替加氟 （1.0 mmol）、碳酸鉀 （1.0 mmol）和乙腈 （3 mL），油浴中80 ℃回流，TLC跟蹤反應(yīng)進(jìn)程.反應(yīng)結(jié)束后，冷卻至室溫，過(guò)濾除去碳酸鉀.旋蒸溶劑乙腈，然后通過(guò)柱層析純化 （洗脫劑：V（石油醚）∶V（乙酸乙酯）=2∶1），得到3-（N1-（2-呋喃基）-N3-（5-氟尿嘧啶））-1-丙炔（1a），產(chǎn)率98%.1H NMR δ （ppm） 1.89～1.98 （m， 1H）， 2.02～2.12 （m， 2H）， 2.20 （s， 1H）， 2.40～2.50 （m， 1H）， 3.98～4.02 （m， 1H）， 4.20～4.28 （m， 1H）， 4.72 （t， J=4.0 Hz， 2H）， 6.01～6.03 （m， 1H）， 7.42 （d， J=6.0 Hz， 1H）； 13C NMR δ （ppm） 23.80， 30.68， 33.07， 70.68， 79.55， 88.24， 122.12， 138.72， 141.06， 148.37， 156.20； MS m/z （M+）： 238.