三陰性乳腺癌的主要分子靶向治療及其研究進展

摘要：三陰性乳腺癌（TNBC）是指雌激素受體（ER），孕激素受體（PR）和人表皮生長因子受體（HER2）均呈陰性的一種特殊類型的乳腺癌。TNBC約占所有乳腺癌的10%-20%，其許多生物學(xué)特性和基底細胞樣型乳腺癌相似，但兩者之間存在某些差異。TNBC與其它乳腺癌相比，預(yù)后性更差，因缺乏內(nèi)分泌及抗HER2治療的靶點，目前尚無針對性的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。近年，TNBC治療研究的焦點逐漸集中在分子靶向藥物上，包括表皮生長因子受體（EGFR）抗體類等藥物。這些藥物研究的進展，有望給TNBC患者提供更多的治療，以提高治愈率，改善預(yù)后。

關(guān)鍵詞：三陰性乳腺癌；靶向治療

一、EGFR的靶向治療

（一） EGFR過表達

Bryan BB等【1】于2006年首次明確提出了三陰性乳腺癌（TNBC）的概念，此概念一提出，便受到了醫(yī)學(xué)界廣泛的重視，被認為是一種乳腺癌亞型，這類乳腺癌具有侵襲力強，遠處轉(zhuǎn)移風(fēng)險高，預(yù)后差，無有效治療手段的等特點。國外報道TNBC占乳腺癌病例的10-24%。表皮生長因子受體（EGFR）是一種酪氨酸激酶受體，在機體的發(fā)育過程中起著重要的作用。因此，在正常人體細胞以及在一些良性病變中都有EGFR的表達，但不是過表達。當(dāng)EGFR出現(xiàn)過表達，它會促進細胞向惡性轉(zhuǎn)化，導(dǎo)致病理性的改變。許多研究顯示，在大約1/3的人體惡性腫瘤中EGFR都存在過表達現(xiàn)象【2】。

近年來，隨著對EGFR研究深入，越來越多的的專家學(xué)者把目光集中在了EGFR上，試圖將EGFR作為治療TNBC的突破口。Wang X等【3】曾報道了多種腫瘤中都存在著EGFR過表達伴隨著EGFR基因擴增的現(xiàn)象，例如結(jié)腸癌、卵巢癌、肺癌、乳腺癌等，但SemirVranic MD和K.Park等通過大量的研究，發(fā)現(xiàn)在乳腺癌中缺乏EGFR基因的擴增，盡管在乳腺癌中明顯存在著EGFR的過表達【4】。Pintens S 等【5】的實驗結(jié)果發(fā)現(xiàn)EGFR擴增率8.8%，遠低于過表達例數(shù)所占的比例（53.7%。），因此他們認為在TNBC中，EGFR基因擴增與EGFR過表達之間存在必然聯(lián)系的結(jié)論不足證明。

（二）EGFR單抗治療

EGFR單克隆抗體是與內(nèi)源性配體競爭結(jié)合EGFR，通過抑制酪氨酸激酶的激活、促進EGFR內(nèi)化等作用產(chǎn)生抗腫瘤效應(yīng)。此外，單克隆抗體也可與抗癌藥物或毒素相偶聯(lián)，從而達到特異性抑制腫瘤生長之目的。對于TNBC，臨床上治療方法主要是全身系統(tǒng)性化療。然而，相關(guān)臨床試驗指出西妥昔單抗單藥治療晚期TNBC的反應(yīng)率僅為6%，西妥昔單抗作用下，腫瘤內(nèi)EGFR信號通路活化的抑制率僅為27.8%【6】.西妥昔單抗單藥耐藥可能與EGFR持續(xù)循環(huán)指細胞表面而非受降解以及PI3K/Akt等旁路信號通路異?；罨嘘P(guān)【7】。EGFR相關(guān)的ERBB2信號通路的激活能引起EGFR單抗西妥昔單抗的導(dǎo)向性治療。ERBB2信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑可以恢復(fù)細胞對于西妥昔單抗的敏感性。因此，對于那些有西妥昔單抗耐藥性的TNBC患者，可以使用ERBB2抑制劑結(jié)合西妥昔單抗治療【8】。

二、VEGF抗體靶向治療

（一） VEGF 與相關(guān)致癌機制

血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）是腫瘤血管生成的主要因子，很多研究已經(jīng)證實高表達VEGF的乳腺癌患者生存期往往較短【9】。VEGF在TNBC患者中過表達，可能成為判斷TNBC預(yù)后不良的獨立預(yù)測指標(biāo)之一【10】。在腫瘤組織中，VEGF高表達一方面能促進內(nèi)皮細胞增殖、遷移、誘導(dǎo)血管形成，促進腫瘤持續(xù)生長；另一方面能提高血管通透性，促進單核細胞、成纖維細胞、內(nèi)皮細胞浸潤，有利于腫瘤基質(zhì)形成和腫瘤細胞進入新生血管，為腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移創(chuàng)造條件【11】。

在研究VEGF中，人們發(fā)現(xiàn)p53基因是目前腫瘤界研究最活躍的基因之一，它對于細胞周期以及細胞程序化死亡的調(diào)控起重要作用。P53基因突變與乳腺癌的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。據(jù)報道，在人類乳腺癌中p53基因的突變率為15%-60%【12】。栗艷松實驗【13】中發(fā)現(xiàn)p53在TNBC組中陽性率為67.2%，在NTNBC組中的陽性率為47.2%，表明TNBC具有更強的增殖活性，分化更差，侵襲性更強。

（二） VEGF靶向治療藥物

在新輔助化療過程中，貝伐珠單抗聯(lián)合化療在HER2陰性的早期乳腺癌患者，尤其是在TNBC患者中病理完全緩解率（PCR）較高。Sikov等在CALGB 40603研究【14】中還發(fā)現(xiàn)TNBC的不同亞型對貝伐珠單抗的反應(yīng)存差異。關(guān)于小分子抑制劑，舒尼替尼是一種抗VEGFR的酪氨酸激酶抑制劑。在臨床前研究中，舒尼替尼子在包括乳腺癌在內(nèi)的很多細胞株和動物移植瘤模型中表現(xiàn)出很強的抑制腫瘤增殖和侵襲的作用【15】。一項二期臨床試驗的結(jié)果顯示，TNBC患者與其他MBC患者應(yīng)用舒尼替尼單藥治療的總反應(yīng)率分別為15%和11%，表明TNBC患者從舒尼替尼治療中獲益更多【16】。此外，還應(yīng)注意小分子抑制劑可能引起一些不良反應(yīng)，包括皮疹等。因此，舒尼替尼對治療TNBC患者的療效即安全性序進一步研究。

三、結(jié)語與展望

多項研究表明，三陰性乳腺癌多發(fā)生于絕經(jīng)前的年輕女性，由于TNBC中ER，PR和HER2均呈陰性，而且缺乏內(nèi)分泌及抗HER2治療的靶點，因此目前尚無針對性的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。多年來，研究主要集中于化療藥物的選擇，多數(shù)患者早已接受紫杉類等治療，但一旦復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，可選擇的藥物很少，患者的預(yù)后極差。于是，近幾年來，人們將TNBC治療熱點轉(zhuǎn)向分子靶向藥物，這些藥物研究的進展，有望給TNBC患者提供更多的治療選擇。但由于細胞的耐藥性以及藥物出現(xiàn)的不良反應(yīng)等，這些療法還在進一步研究中。

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作者簡介：作者：張婧；出生年月：1996年11月9日；專業(yè)：生物技術(shù)；籍貫：內(nèi)蒙古自治區(qū)包頭市；民族：漢族；學(xué)校學(xué)院：內(nèi)蒙古大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院