細胞穿膜肽在藥物傳遞系統(tǒng)中的應用

王詠+于廣華+孫玲+辛俊勃+程錦

摘 要：細胞穿膜肽是一類能夠穿透細胞膜并且不損壞細胞膜結(jié)構(gòu)的小分子多肽，該多肽由不多于40個氨基酸組成。研究表明，將細胞穿膜肽與小分子藥物、蛋白質(zhì)以及納米載體（如脂質(zhì)體等）結(jié)合起來，促進這類藥物或載體穿透腫瘤細胞膜，從而實現(xiàn)對腫瘤細胞的靶向性。該文重點介紹細胞穿膜肽的特點，作用機制以及它在藥物傳遞系統(tǒng)中的應用。

關(guān)鍵詞：細胞穿膜肽 藥物傳遞系統(tǒng) 應用

中圖分類號：Q516 文獻標識碼：A 文章編號：1672-3791（2017）07（b）-0241-02

藥物傳遞系統(tǒng)是藥物制劑新技術(shù)和新劑型研究成果的典型代表，主要包括緩控釋給藥系統(tǒng)、透皮給藥系統(tǒng)和靶向給藥系統(tǒng)等。以透皮給藥系統(tǒng)和靶向給藥系統(tǒng)為例，傳統(tǒng)的透皮給藥制劑主要采用化學促滲透法[1]，而化學促滲方法對大分子藥物的經(jīng)皮給藥效果不顯著；傳統(tǒng)的靶向給藥制劑，例如多肽修飾的靶向脂質(zhì)體，當其到達腫瘤靶部位時，受體與配體結(jié)合，雖然藥物可在靶部位釋放，但是無法進入腫瘤細胞內(nèi)部，進而抗腫瘤效果不明顯。研究表明，細胞穿膜肽可促進大分子藥物的透皮吸收，以及促進藥物或納米載體穿透腫瘤細胞，從而廣泛應用于藥物傳遞系統(tǒng)中。

1 細胞穿膜肽的種類及特點

細胞穿膜肽（CPPs）是一類由氨基酸組成的小分子多肽，其中氨基酸的個數(shù)一般不多于30個[2]。隨著研究的深入，細胞穿膜肽的數(shù)量不斷增加，目前沒有一個統(tǒng)一的標準。CPPs根據(jù)其來源不同可分為3類[3]：（1）天然來源CPPs，這是一類天然蛋白質(zhì)上的多肽區(qū)域，負責將蛋白質(zhì)向細胞轉(zhuǎn)運。主要包括HIV-1 TAT，HSV-1等。（2）典型CPPs，這是根據(jù)天然CPPs設計出來的具有細胞穿透能力的CPPs，包括Pep-1，MPG等。（3）合成CPPs，一般由兩條或兩條以上天然序列多肽合成所得。不同的CPPs具有一些共同特點[4]：生理pH條件帶正電荷、有兩親性、很強的跨膜轉(zhuǎn)運能力。

2 細胞穿膜肽的作用機制

細胞穿膜肽是目前藥物傳遞系統(tǒng)研究的熱點，但是對于細胞穿膜肽在藥物傳遞系統(tǒng)中的作用機制仍無統(tǒng)一定論，目前對其機制的描述包括兩類，一類是通過滲透作用進入細胞，另一類是通過包吞作用進入細胞。

2.1 滲透作用機制

由于細胞穿膜肽以陽離子為主，因此，細胞穿膜肽的穿膜機制可能與其荷電有關(guān)。Herce 等[5]研究細胞穿膜肽的陽離子性質(zhì)使細胞穿膜肽易于與細胞內(nèi)磷脂相互作用，從而促進細胞穿膜肽進入細胞。

2.2 胞吞作用機制

胞吞作用主要包括攝取大顆粒物質(zhì)的胞吞作用和小顆粒物質(zhì)的胞飲作用。攝取很大程度取決于細胞穿膜肽所連接的藥物，當連接大分子物質(zhì)時，先通過胞吞進入細胞內(nèi)，再通過胞飲進入細胞質(zhì)[6]。

3 細胞穿膜肽在傳遞系統(tǒng)中的應用

近年來，細胞穿膜肽作為分子載體應用于藥物傳遞系統(tǒng)的研究越來越廣泛。Uchida[7]等將人工合成的一種功能肽AT-1002Tat以及siRNA通過物理混合的方式制成復合物，通過熒光共聚焦顯微鏡觀察到siRNA能高效地透過大鼠的皮膚。目前現(xiàn)已有報道將其用于過敏性皮炎的治療，并且在動物實驗上取得效果。章衛(wèi)華[8]等將整合素受體RGD和細胞穿膜肽共同修飾紫杉醇脂質(zhì)體，通過細胞實驗觀察其對肺癌細胞的抑制率。研究表明，細胞穿膜肽修飾后增強了脂質(zhì)體的入胞能力，從而增強抗腫瘤效果。Dasai等[9]將細胞穿膜肽鏈接到固體脂質(zhì)納米粒上用于經(jīng)皮給藥，通過體外激光共聚焦實驗發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過細胞穿膜肽修飾的納米粒在毛囊層和表皮層均可觀察到，與未經(jīng)修飾組相比，細胞穿膜肽修飾的脂質(zhì)納米粒使塞來昔布的經(jīng)皮滲透能力提高3～6倍。

4 結(jié)語

綜上所述，由于細胞穿膜肽的低毒性和較好的穿膜效率，使其在透皮給藥系統(tǒng)以及靶向給藥系統(tǒng)中得到較為廣泛的應用，隨著研究的越來越深入，細胞穿膜肽對在藥物傳遞系統(tǒng)中具有良好的應用前景。

參考文獻

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