雷奈酸鍶結(jié)合鈣劑對頸髓損傷合并骨質(zhì)疏松癥影響的臨床研究

劉念 尹銳鋒 李志安 李雷

鄭州大學(xué)附屬南陽市中心醫(yī)院骨二科，河南南陽473400

脊髓損傷(SCI)后早期出現(xiàn)明顯的骨量丟失和骨轉(zhuǎn)換增加，導(dǎo)致骨質(zhì)疏松和骨折的發(fā)生，特別是在損傷平面以下［1-3］。因此，超過50%的完全性 SCI患者在損傷后1年發(fā)生骨質(zhì)疏松［1］，這些受試者的長期總體發(fā)生率高達81%［4］。近年來，頸脊髓損傷的發(fā)病率也在增加，但是接受抗骨質(zhì)疏松的治療患者不足20%［2］。近年來，一種新開發(fā)的藥物，雷奈酸鍶(strontium ranelate，SR)已證明其在降低絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥女性的椎體、非椎體和髖部骨折風(fēng)險中的有效性［5，6］，而且SR的這種功效與基線風(fēng)險因素?zé)o關(guān)［7］，并且可以在 5［8］甚至 8 年［9］期間保持有效性。SR具有雙重作用模式，即不僅可以促進成骨作用，同時還能抑制破骨作用［10，11］。鑒于此，我們假設(shè)SR可以通過改變?nèi)梭w骨代謝來影響頸脊髓損傷合并骨質(zhì)疏松癥的骨密度，減少頸脊髓損傷合并骨質(zhì)疏松的骨折發(fā)生率，因此，我們設(shè)計該研究，探索該方案的可行性。

1 材料和方法

1.1 一般資料

2010年2月至2015年11月，鄭州大學(xué)附屬南陽市中心醫(yī)院收治的80例頸椎損傷導(dǎo)致頸脊髓損傷合并骨質(zhì)疏松癥患者作為研究對象。患者均符合骨質(zhì)疏松癥的臨床診斷標準，均伴不同程度的頸椎節(jié)段疼痛的表現(xiàn)，經(jīng)X線骨密度測定儀監(jiān)測證實其腰椎骨密度T-Score≤－2.5 SD，生化檢查證實堿性磷酸酶、鈣、磷值在正常范圍內(nèi)。排除影響骨代謝的內(nèi)分泌疾病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、長期服用糖皮質(zhì)激素、孕激素、雄激素、雌激素、異黃酮、雙膦酸鹽以及降鈣素等影響骨代謝藥物、嚴重內(nèi)分泌、神經(jīng)系統(tǒng)、心臟以及消化系統(tǒng)疾病、血壓＞160/95 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)、存在糖尿病史、過敏體質(zhì)以及對雷奈酸鍶等藥物過敏患者;排除其他繼發(fā)性疏松癥患者以及嚴重精神疾病患者。

所有患者入組前3個月內(nèi)未接受激素及影響骨代謝相關(guān)藥物治療。按隨機數(shù)字表法將其分為治療組及對照組。治療組(n=40)中，男性14例，女性26例;年齡22～72歲，平均(47.1±10.6)歲;病程1～3年，平均(1.8±0.9)年;體重指數(shù)(23.7±3.8)kg/m2;均為頸椎損傷導(dǎo)致的頸脊髓損傷;美國脊髓損傷協(xié)會(ASIA)分級B級27例，C級13例。對照組(n=40)中，男性13例，女性27例;年齡23～73歲，平均(46.7±10.5)歲;病程1～3年，平均(1.9±0.8)年;體重指數(shù)(23.5±3.5)kg/m2;均為胸腰椎損傷;ASIA分級B級28例，C級12例;兩組患者性別、年齡、病程、損傷部位、體重指數(shù)、ASIA分級等基線資料對比差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。

1.2 方法

所有患者均口服惠氏制藥有限公司碳酸鈣D3片(鈣爾奇)600 mg×60 s1次1片，1日1～2次及常規(guī)康復(fù)作為基礎(chǔ)治療;對照組不接受其他任何治療，治療組給予歐思美(法國施維亞制藥廠)2 g/d，連續(xù)口服進行治療，治療時間為6個月。

1.3 療效判定標準

1.3.1 VAS疼痛評分:采用視覺模擬法 (visual analog scale，VAS)觀察兩組患者治療前及治療后1個月及3個月、6個月后兩組患者VAS分值，總分為100分，分值越高疼痛程度越高。

1.3.2 BMD值測定:采用Prodigy X線雙能骨密度儀(美國GE公司)測定藥物治療前及治療后3個月、6個月后兩組患者L2-4椎體、股骨頸、Wards三角及全髖BMD值，觀察對比兩種治療方案對患者骨密度的影響。

1.3.3 骨代謝指標檢測:血清1型前膠原N端前肽(P1NP)及1型膠原羧基端降解產(chǎn)物(β－CTX)，使用羅氏公司生產(chǎn)的 Elecsys2010型全自動化學(xué)發(fā)光免疫分析儀，及配套的試劑盒及試劑，嚴格按照使用說明書對患者血清β-CTX與P1NP水平進行檢測。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 19.0統(tǒng)計學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。兩組患者治療不同時間段VAS評分對比采用總體方差分析及SNK兩兩比較的方法;治療前后的骨密度和各項骨代謝指標的比較應(yīng)用配對樣本t檢驗;兩組患者之間的相應(yīng)指標比較應(yīng)用獨立樣本t檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 VAS評分

治療前，兩組患者的VAS評分無統(tǒng)計學(xué)差異(P＞0.05)。通過藥物的治療，每組不同時間段VAS評分均有顯著性差異(P＜0.05)，且隨時間增加評分降低。治療后1、3個月及6個月后治療組患者VAS評分顯著低于對照組(P＜0.05)，見表1。

表1 兩組患者治療不同時間段VAS評分(±s)Table 1 VAS score of the two groups of patients at different time points(±s)

表1 兩組患者治療不同時間段VAS評分(±s)Table 1 VAS score of the two groups of patients at different time points(±s)

注:與本組治療前后比較，*P＜0.05;與同時間點對照組比較，#P＜0.05

個月對照組 6.5±1.8 5.6±1.2* 4.7±0.9* 3.9±0.7組別 治療前 治療1個月 治療3個月 治療6*治療組 6.5±1.9 3.5±0.8*# 2.7±0.6*# 1.9±0.4*#

2.2 骨密度

治療前，兩組患者腰椎及股骨頸骨密度無顯著性差異(P＞0.05)。治療后，治療組患者腰椎及股骨頸骨密度均高于治療前(P＜0.05);且治療組的骨密度顯著高于對照組(P＜0.05)。見表2。

表2 治療前后兩組患者腰椎及股骨頸骨密度變化對比(g/cm2，±s)Table 2 Changes in bone mineral density of lumbar and femoral neck before and after treatment in the two groups of patients(g/cm2，±s)

表2 治療前后兩組患者腰椎及股骨頸骨密度變化對比(g/cm2，±s)Table 2 Changes in bone mineral density of lumbar and femoral neck before and after treatment in the two groups of patients(g/cm2，±s)

注:與本組治療前后比較，*P＜0.05;與同時間點對照組比較，#P＜0.05

治療前 治療后 治療前 治療后治療組 0.667±0.09 0.714±0.08*# 0.574±0.04 0.613±0.07*#組別 腰椎 股骨頸對照組 0.668±0.09 0.665±0.07 0.573±0.06 0.572±0.05

2.3 骨代謝指標

治療前，兩組患者β-CTX及P1NP無顯著性差異(P＞0.05)。治療6個月后，治療組的β-CTX較治療前明顯降低(P＜0.05)，而P1NP與治療前相比明顯升高(P＜0.05);對照組治療前后的β-CTX及P1NP無顯著性差異(P＞0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后相關(guān)生化指標的變化(±s)Table 3 Changes in biochemical indicators in the two groups of patients before and after treatment of(±s)

表3 兩組患者治療前后相關(guān)生化指標的變化(±s)Table 3 Changes in biochemical indicators in the two groups of patients before and after treatment of(±s)

注:與本組治療前后比較，*P＜0.05;與同時間點對照組比較，#P＜0.05

治療前 治療后 治療前 治療后治療組 0.71±0.05 0.43±0.06*# 22.36±7.92 31.83±7.69*#組別 β-CTX(ng/mL) P1NP(ng/mL)0.71±0.05 0.73±0.08 22.36±7.92 20.34±7.34對照組

3 討論

本研究選取80例脊髓損傷合并骨質(zhì)疏松的患者作為研究對象，兩組患者均予以鈣劑及常規(guī)康復(fù)治療作為基礎(chǔ)治療。治療組使用雷奈酸鍶進行治療，治療時間為6個月。通過6個月的治療，觀察兩組患者在治療前及治療后1、3個月及6個月的VAS評分;治療前及治療后6個月兩組患者腰椎及股骨頸BMD和骨代謝指標β-CTX及P1NP。結(jié)果表明治療組患者的VAS評分及腰椎及股骨頸BMD和骨代謝指標β-CTX及P1NP作用效果明顯優(yōu)于對照組。這些結(jié)果表明雷奈酸鍶聯(lián)合鈣劑是一種治療頸脊髓損傷合并骨質(zhì)疏松合適的方法，可以提高腰椎及髖部骨密度，減低VAS評分，改善骨代謝指標，值得臨床使用。

人體骨骼代謝主要有賴于骨的吸收與重塑，使之維持動態(tài)平衡，并保持骨骼的質(zhì)量與形態(tài)。脊髓損傷后早期骨骼的組織形態(tài)學(xué)研究揭示了成骨細胞和破骨細胞活性的增加，迅速的變成到破骨細胞活性的增加和成骨細胞活性的抑制［12］。成骨細胞/破骨細胞功能的這種解偶聯(lián)在臨床上以高鈣尿的出現(xiàn)和骨吸收的生物化學(xué)標記的大量分泌所證實［13］，導(dǎo)致BMD的快速損失和小梁結(jié)構(gòu)的降解，最終替換為脂肪骨髓［14］。正常骨骼的重塑，骨骼重建的量幾乎完全被新的骨形成所替代;而脊髓損傷的骨組織，骨組織的代謝平衡被破壞導(dǎo)致骨形成和吸收的解偶聯(lián)的病理生理情況，其迅速導(dǎo)致嚴重的骨量丟失。最嚴重的骨量丟失發(fā)生在急性SCI后的最初12～24個月［15］。下肢骨骼的結(jié)構(gòu)和強度的損失使得脊髓損傷患者的骨折風(fēng)險的明顯加大。

以前的多項實驗已經(jīng)證實SR可以通過抑制破骨細胞活性減少骨吸收，刺激成骨細胞活性增加骨形成［16-18］。具體來說，SR可以提高骨源細胞的增殖及復(fù)制和成骨細胞活性，包括骨基質(zhì)合成和堿性磷酸酶的產(chǎn)生，減少骨髓細胞分化時產(chǎn)生的破骨細胞標志物，抑制破骨細胞分化，減弱破骨細胞活性，刺激間葉干細胞及其他組細胞的骨原細胞分化。在體外，它通過增強前成骨細胞復(fù)制，分化和活性增加骨形成［16，19］和抑制破骨細胞分化，活性和刺激破骨細胞的細胞凋亡來降低骨吸收［16，20］。在體內(nèi)，SR 可以完全防止由于卵巢切除對(OVX)大鼠骨微架構(gòu)和內(nèi)在骨質(zhì)量的變化［17］。

本次研究中，我們對80例頸脊髓損傷進行血清β-CTX與P1NP檢測，提示頸脊髓損傷藥物治療β-CTX與P1NP發(fā)生了改變，由此反映了骨的變化情況。頸脊髓損傷后，血清β-CTX值呈逐漸上升趨勢，預(yù)示骨吸收轉(zhuǎn)換增加，破骨細胞活動性增強，同時P1NP值呈逐漸下降趨勢，預(yù)示骨形成轉(zhuǎn)換降低，成骨細胞合成減少。使用SR過后，明顯發(fā)現(xiàn)P1NP值在上升，而β-CTX在下降，這表明治療組患者成骨活性增加，破骨受到抑制，而骨密度的上升再次證實了這點，VAS的快速降低和破骨抑制也有一定的聯(lián)系。

當然，本研究也有其不足之處，首先，患者數(shù)量較少，其隨訪時間較短，適當?shù)脑黾訕颖玖考把娱L隨訪時間很有必要;其次，我們這項研究只在一家醫(yī)院實行，研究的內(nèi)容較局限。但是總的來說SR聯(lián)合鈣劑治療頸脊髓損傷合并骨質(zhì)疏松是一種切實可行的方法，安全有效，值得臨床推廣。