血清腫瘤標(biāo)志物在2型糖尿病合并骨量異?；颊咧幸饬x的研究

趙麗穎 李軍* 李思源 陽毅 藺茹君 孫侃

1．新疆石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科，新疆石河子832000

2．石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院，新疆 石河子832000

3．四川德陽市人民醫(yī)院，四川德陽618000

隨著社會(huì)老齡化現(xiàn)象日益加劇，骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病率呈上升趨勢［1］。de Liefde 等［2］研究結(jié)果提示，2型糖尿病患者骨密度與正常糖耐量人群相比降低，同時(shí)增加了骨折的發(fā)生率，其機(jī)制可能與2型糖尿病合并癥有關(guān)。Wideroff等［3］的流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，在糖尿病患者人群中，肝癌、膽管癌、腎癌、胰腺癌、子宮內(nèi)膜癌等多種惡性腫瘤的發(fā)病率明顯高于正常人群，進(jìn)一步表明惡性腫瘤的發(fā)生與2型糖尿病密切相關(guān)。而對(duì)于腫瘤標(biāo)記物在2型糖尿病合并骨質(zhì)疏松癥患者中意義的研究少有報(bào)道，本研究旨在分析血清腫瘤標(biāo)志物水平與2型糖尿病合并骨質(zhì)疏松中的表達(dá)及與BMD的關(guān)系，從而正確評(píng)價(jià)2型糖尿病合并骨質(zhì)疏松患者血清腫瘤標(biāo)志物水平升高的意義。

1 材料和方法

1.1 一般資料

隨機(jī)納入2014年2月至2015年12月在新疆維吾爾自治區(qū)石河子市石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科住院的T2DM患者240例為研究對(duì)象，根據(jù)BMD(股骨頸)分為骨量正常組、骨量減少組與骨質(zhì)疏松組。骨量正常組:121例，骨量減少組:78例，骨質(zhì)疏松組:41例。

1.2 分組標(biāo)準(zhǔn)

T2DM的診斷依據(jù)1999年WHO頒布的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn):典型的“三多一少”臨床癥狀，及空腹血糖≥7.0 mmol/L，或隨機(jī)血糖≥11.1 mmol/L;對(duì)癥狀不典型者行口服75 g葡萄糖耐量試驗(yàn)(OGTT)，2 h血糖≥11.1 mmol/L。按照1995年WHO推薦的診斷標(biāo)準(zhǔn)，采用雙能X線BMD檢查，將結(jié)果低于同齡人峰值均值的2.5個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差者劃分為T2DM并骨質(zhì)疏松組;BMD低于1～2.5個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差者劃分為T2DM并骨量減少組，而BMD在峰值均值的1個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差以內(nèi)劃分為T2DM并骨量正常組。入組者均無明顯心、肝、腎疾病、急性感染、惡性腫瘤、骨折病史，注意排除影響骨代謝的各種因素，如甲狀腺功能亢進(jìn)、甲狀旁腺功能亢進(jìn)及其他內(nèi)分泌代謝疾病，且半年內(nèi)未服用糖皮質(zhì)激素等影響骨密度藥物。

1.3 觀察指標(biāo)

入選對(duì)象均做詳細(xì)檢查，包含身高、體重、腰圍、臀圍，并計(jì)算體重指數(shù)(body mass index，BMI)。實(shí)驗(yàn)室檢查包括空腹血糖(fasting plasma glucose，F(xiàn)PG)、糖化血紅蛋白(hemoglobin A1c，HbAlc)、空腹胰島素(fasting insulin，F(xiàn)INS)、胰島素抵抗指數(shù)(insulin resistance，HOMA-IR)，胰島素分泌指數(shù)(insulin secretion，HOMA-IS)，腫瘤標(biāo)志物(AFP、CEA、CA199、CA153、CA724)以及 BMD 檢查，每位患者必須行上腹部彩色超聲及胸部X線片檢查，以初步除外肝、膽、胰、脾、雙腎、肺臟的占位性病變，必要時(shí)行CT、MRI、胃鏡、結(jié)腸鏡檢查進(jìn)一步除外惡性腫瘤性疾病。腫瘤標(biāo)志物采用羅氏全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀(型號(hào) AU6001)測定，以電化學(xué)發(fā)光法測定。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 組間基線情況比較

本課題共篩選受試者240例，其中骨量正常組121例(男女比80/41)，人均年齡為54.6±12.8歲;骨量減少組78例(男女比44/34)，人均年齡為61.3±11.5歲;骨質(zhì)疏松組41例(男女比8/33)，人均年齡為68.4±7.3歲。與骨量正常組相比，骨量減少組年齡和骨質(zhì)疏松組年齡均高于正常組(P＜0.01)，與骨量減少組相比，骨質(zhì)疏松組的年齡、性別比高于骨量減少組(P＜0.01)，三組在年齡、性別比較，差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)，基線資料不齊同，為排除年齡及性別的影響，統(tǒng)計(jì)上使用協(xié)方差分析。見表1。

2.2 組間一般資料協(xié)方差統(tǒng)計(jì)后的比較

三組間經(jīng)協(xié)方差統(tǒng)計(jì)后，結(jié)果顯示:與骨量減少組相比，骨質(zhì)疏松組體重較低(P＜0.05)，與骨量正常組相比，骨量減少組的病程較長(P＜0.05)。見表2。

表1 組間基線情況比較(±s)Table 1 Comparison of baseline characteristics among the three groups(±s)

表1 組間基線情況比較(±s)Table 1 Comparison of baseline characteristics among the three groups(±s)

注:與正常組相比，*P＜0.05，＊＊ P ＜0.01;與骨量減少組相比，△P＜0.05，△△P ＜0.01

項(xiàng)目 骨量正常組 骨量減少組 骨質(zhì)疏松組年齡(歲) 54.6±12.8 61.3±11.5＊＊ 68.5±7.3＊＊△△性別(男/女) 80/41 44/34 8/33＊＊△△

表2 組間一般資料協(xié)方差統(tǒng)計(jì)后的比較(±s)Table 2 Comparison of general information between the groups using analysis of covariance(±s)

表2 組間一般資料協(xié)方差統(tǒng)計(jì)后的比較(±s)Table 2 Comparison of general information between the groups using analysis of covariance(±s)

注:與正常組相比，*P＜0.05，＊＊P＜0.01;與骨量減少組相比，△P＜0.05，△△P ＜0.01

項(xiàng)目 骨量正常組 骨量減少組 骨質(zhì)疏松組體重(kg) 71.52±17.78 72.81±21.27 67.97±31.82△8.8±13.0 BMI(kg/m2) 25.68±5.69 26.09±6.80 24.76±10.18病程(年) 7.6±7.3 9.3±8.7*

2.3 組間代謝指標(biāo)協(xié)方差分析后的比較

與骨量正常組相比，骨量減少組的FPG升高(P＜0.05)，與骨量正常組相比，骨量減少組的 FINS降低(P＜0.01)，與骨量正常組相比，骨量減少組的HOMA-IR降低(P＜0.01)，與骨量正常組相比，骨量減少組的HOMA-IS降低(P＜0.01)，與骨量正常組相比，骨質(zhì)疏松組中的FPG升高(P＜0.01)，與骨量正常組相比，骨質(zhì)疏松組中的HbAlc升高(P＜0.05)，與骨量正常組相比，骨質(zhì)疏松組中的FINS降低(P＜0.01)，與骨量正常組相比，骨質(zhì)疏松組中的HOMA-IR降低(P＜0.01)，與骨量正常組及骨量減少組相比，骨質(zhì)疏松組中的HOMA-IS降低(P＜0.01)。見表3。

表3 組間代謝指標(biāo)協(xié)方差分析后的比較(±s)Table 3 Comparison of metabolic index between the groups using analysis of covariance(±s)

表3 組間代謝指標(biāo)協(xié)方差分析后的比較(±s)Table 3 Comparison of metabolic index between the groups using analysis of covariance(±s)

注:與正常組相比，*P＜0.05，＊＊ P＜0.01;與骨量減少組相比，△P＜0.05，△△P ＜0.01

項(xiàng)目 骨量正常組 骨量減少組 骨質(zhì)疏松組FPG(mmol/L) 8．52 ±4．14 9．45 ±4．94* 10．19 ±7．41＊＊HbAlc(%) 8．61 ±3．07 8．91 ±3．67 9．55 ±5．48*FINS(pmol/L) 124．96 ±144．97 63．46 ±173．32＊＊ 30．13 ±259．29＊＊HOMA-IR 6．78 ±9．48 3．81 ±11．34＊＊ 2．17 ±16．95＊＊HOMA-IS 101．74 ±159．45 45．87 ±59．09＊＊ 21．79 ±24．56＊＊△△

2.4 組間腫瘤標(biāo)志物指標(biāo)協(xié)方差分析后的比較

與骨量正常組相比，骨質(zhì)疏松組CA199升高(P＜0.01)。3組間 AFP、癌胚抗原、CA153、CA724差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表4。

表4 組間腫瘤標(biāo)志物指標(biāo)協(xié)方差分析后的比較(±s)Table 4 Comparison of tumor makers between the groups using analysis of covariance(±s)

表4 組間腫瘤標(biāo)志物指標(biāo)協(xié)方差分析后的比較(±s)Table 4 Comparison of tumor makers between the groups using analysis of covariance(±s)

注:與正常組相比，*P ＜0.05，＊＊P ＜0.01

項(xiàng)目 骨量正常組 骨量減少組 骨質(zhì)疏松組AFP 4.33±44.63 5.38±53.37 5.18±79.85 CEA 2.25±3.28 2.87±3.93 2.95±5.89 CA199 11.28±29.93 16.08±35.79 27.40±53.52＊＊CA153 12.38±8.68 11.44±10.38 12.95±15.52 CA724 5.19±12.02 3.33±14.38 4.24±21.50

2.5 BMD(股骨頸)與其他參數(shù)相關(guān)性分析

Pearson線性相關(guān)分析，納入模型的變量有年齡、體重、病程、BMI、FPG、BMD、HbAlc、FINS、HOMA-IR、CA199。相關(guān)分析顯示:BMD(股骨頸)與體重、BMI、FINS、HOMA-IR 及 HOMA-IS呈正相關(guān)(r=0.38、0.24、0.19、0.16，、0.15，P ＜0.05);與年齡、病程、FPG、HbAlc呈負(fù)相關(guān)(r= －0.44、－0.26、－0.14、－0.13，P ＜0.05)。血清 CA199與BMD呈負(fù)相關(guān)(r=－0.192，P＜0.01)，即表示BMD值越低，CA199水平越高。見表5。

表5 BMD(股骨頸)與其他參數(shù)相關(guān)性分析Table 5 Correlation analysis between femoral neck BMD and other parameters

2.6 多元線性回歸分析

以CA199為因變量，以年齡、體重、病程、BMI、FPG、HbAlc、FINS、HOMA-IR、BMD(股骨頸)為自變量進(jìn)行多元線性回歸分析，BMD(股骨頸)進(jìn)入回歸方程，Y=34.674－22.65X，結(jié)果顯示:BMD(股骨頸)是CA199的影響因素，且是負(fù)相關(guān)因素(P=0.017，t= －2.409)，即BMD 越低，CA199越高。見表6。

3 討論

本研究表明:FPG在骨質(zhì)疏松組和骨量減少組高于骨量正常組，HbA1c在骨質(zhì)疏松組高于骨量正常組。說明血糖對(duì)骨密度是有影響的，高血糖狀態(tài)會(huì)導(dǎo)致骨密度減低，更易發(fā)生骨質(zhì)疏松。邢清等［4］的研究表明2型糖尿病患者HbA1c與股骨頸骨密度呈負(fù)相關(guān)。李超［5］的研究表明血糖控制不良的糖尿病患者骨密度相對(duì)減少更多，且秦健［6］的研究表明T2DM患者通過控制血糖治療可提高骨密度水平，與本研究相符。而國內(nèi)劉冬［7］、周友俊等［8］的研究結(jié)果提示空腹血糖(FPG)與骨密度不存在明顯的相關(guān)關(guān)系。故檢測空腹血糖水平目前不足以成為預(yù)測2型糖尿病患者患骨質(zhì)疏松的指標(biāo)，但綜合國內(nèi)外研究可以發(fā)現(xiàn)糖尿病血糖控制水平與骨密度水平密切相關(guān)，提示糖尿病是骨質(zhì)疏松的危險(xiǎn)因素。

表6 CA199與BMD(股骨頸)等相關(guān)因素的回歸分析Table 6 Regression analysis between CA199 with femoral neck BMD and other relative factors

FINS、HOMA-IR、HOMA-IS 在骨質(zhì)疏松組和骨量減少組中低于骨量正常組。de Liefde等［2］發(fā)現(xiàn)女性(50～89歲)空腹胰島素同骨密度顯著正相關(guān)，胰島素與成骨細(xì)胞表面的胰島素受體結(jié)合，促進(jìn)骨細(xì)胞內(nèi)氨基酸蓄積，刺激合成骨膠原和核苷酸，促進(jìn)骨形成。以及李新英［9］研究表明2型糖尿病患者的胰島素水平與骨密度密切相關(guān)，高空腹胰島素可對(duì)2型糖尿病患者的骨密度具有保護(hù)作用，早期應(yīng)用胰島素可能有助于減緩骨量丟失，可預(yù)防2型糖尿病患者出現(xiàn)骨質(zhì)疏松。Dennison等［10］及 Katulski等［11］研究表明2型糖尿病患者胰島素水平及胰島素抵抗指數(shù)對(duì)骨密度的影響已得到證實(shí)，即與骨密度呈正相關(guān)，提示胰島素抵抗指數(shù)是骨密度的保護(hù)因素，與本研究相符，且劉詠萍等［12］研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)中老年2型糖尿病患者的胰島素抵抗指數(shù)與各關(guān)節(jié)BMD呈正相關(guān)，且在絕經(jīng)后的女性患者中尤為明顯。胰島素分泌指數(shù)與骨密度之間存在的相關(guān)關(guān)系的研究目前國內(nèi)外報(bào)道較少，尚無肯定結(jié)論。本研究表明胰島素分泌指數(shù)與骨密度呈正相關(guān)，即胰島素分泌指數(shù)越低，骨密度越低，更易導(dǎo)致骨質(zhì)疏松。

在本研究中骨質(zhì)疏松組CA199明顯增高。糖類抗原CA199作為一種胃腸道腫瘤相關(guān)抗原廣泛應(yīng)用于臨床，其升高通常提示肝臟、膽道、胰腺、結(jié)直腸、生殖系統(tǒng)、肺(腺癌)及其他腫瘤的發(fā)生，在胰腺癌中升高的尤為明顯。但CA199并非特異性腫瘤相關(guān)抗原，一些良性疾病如胰腺炎、糖尿病等也可以出現(xiàn)血清CA199水平升高［13］。在糖尿病患者中血清CA199升高原因的研究中，大多數(shù)認(rèn)為在持續(xù)高血糖狀態(tài)下，脂肪細(xì)胞或纖維結(jié)締組織會(huì)替代胰腺組織的正常細(xì)胞，胰島內(nèi)沉積的淀粉樣物質(zhì)進(jìn)而形成玻璃樣變，進(jìn)一步加重細(xì)胞變性壞死，正常組織細(xì)胞被破壞，致使有核細(xì)胞內(nèi)成分，例如糖蛋白包括大量CA199釋放入血，故將血清CA199水平輕度升高作為胰腺外分泌功能損害的一個(gè)跡象［14］。

在排除腫瘤依據(jù)的情況下，處于恒久血糖控制不佳的糖尿病患者，若其血清CA199升高，可以考慮由于長期糖毒性導(dǎo)致胰腺損害所致。血糖達(dá)標(biāo)后應(yīng)該再復(fù)查CA199，多數(shù)患者的CA199水平會(huì)回落至正常范圍［15-17］?；仡櫛狙芯拷Y(jié)果，骨質(zhì)疏松組中的HbAlc高于正常組，F(xiàn)PG高于正常組，F(xiàn)INS、HOMA-IR、HOMA-IS低于正常組。即糖尿病合并骨質(zhì)疏松的患者較糖尿病非骨質(zhì)疏松患者的血糖控制水平、胰島功能差，更容易處于高血糖狀態(tài)，同時(shí)刺激胰腺導(dǎo)管釋放CA199，使血清中CA199水平升高。Pesrson線性相關(guān)分析示BMD與CA199呈負(fù)相關(guān)，即骨密度值越低，CA199水平越高，骨質(zhì)疏松組的CA199水平高于骨量正常組。對(duì)于合并骨質(zhì)疏松的糖尿病患者，長期的高血糖狀態(tài)不僅可導(dǎo)致溶骨作用增強(qiáng)，也可導(dǎo)致血清中CA199水平升高，從而使胰腺功能下降。

本研究存在一些不足:①本研究為橫斷面的回顧性研究，未納入健康人群為對(duì)照組，無法說明在2型糖尿病人群與正常人群中CA199對(duì)骨密度影響有無差異。②絕經(jīng)后女性雌激素水平下降，也是影響骨密度重要因素，未將該人群分組，無法除外雌激素撤退對(duì)骨密度影響，但是不影響數(shù)據(jù)總趨勢。因此，還需要擴(kuò)大樣本量，分層分析，通過進(jìn)一步研究，更加全面的闡述胰島素分泌指數(shù)、CA199等對(duì)2型糖尿病患者骨密度的影響。

綜上所述，在臨床工作中，應(yīng)更好的控制合并骨質(zhì)疏松的糖尿病患者血糖，并應(yīng)關(guān)注糖尿病合并骨質(zhì)疏松患者血清中CA199水平。在2型糖尿病患者血糖控制平穩(wěn)的情況下，除外胰腺疾病如胰腺炎癥、胰腺腫瘤等疾病，血清CA199可能可以作為今后預(yù)測2型糖尿病合并骨質(zhì)疏松的新指標(biāo)。