制藥行業(yè)藥物組分職業(yè)接觸評(píng)估和控制的研究進(jìn)展

陸業(yè)波

摘 要 藥物組分的特殊職業(yè)健康危害已在部分國家和跨國制藥企業(yè)得到較深入研究，然而在國內(nèi)基本還是空白。通過對(duì)相關(guān)英文文獻(xiàn)的檢索，從藥物組分的職業(yè)健康危害、毒理學(xué)測(cè)試、職業(yè)接觸限值或職業(yè)接觸等級(jí)的制定、職業(yè)接觸的控制及其驗(yàn)證等幾個(gè)方面對(duì)該領(lǐng)域的現(xiàn)狀進(jìn)行了綜述，并基于國內(nèi)相關(guān)法規(guī)標(biāo)準(zhǔn)，就藥物組分職業(yè)接觸評(píng)估和控制納入我國職業(yè)衛(wèi)生管理框架的議題提出了個(gè)人的見解。

關(guān)鍵詞 藥物組分 職業(yè)健康危害 毒理學(xué)測(cè)試 職業(yè)接觸限值

中圖分類號(hào)：R135.99 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：C 文章編號(hào)：1006-1533（2017）15-0065-06

Recent progress in research on occupational exposure assessment and control of pharmaceutical ingredients in pharmaceutical industry

LU Yebo*

（Shanghai Xiangyu Environmental Technologies Co.， Ltd.， Shanghai 200093， China）

ABSTRACT The research of special occupational health hazards of pharmaceutical ingredients has reached a more significant progress in a number of countries and multinational pharmaceutical companies， however， it is basically blank in China. The current status in this area is summarized by English literature retrieval from several aspects such as the occupational health hazard of pharmaceutical ingredients， the toxicological testing， the limit or banding development， and control and verification of occupational exposure. Some personal opinions about the issue how to incorporate the assessment and control of occupational exposure of pharmaceutical ingredients into Chinese framework of occupational health management are proposed based on a review of the relevant domestic regulations and standards.

KEY WORDS pharmaceutical ingredients； occupational health hazard； toxicology testing； occupational exposure limit

制藥工業(yè)的迅猛發(fā)展為全人類生命質(zhì)量的改善和壽命的延長發(fā)揮了至關(guān)重要的作用，與此同時(shí)，藥物對(duì)于人群健康的負(fù)面效應(yīng)也受到了關(guān)注。然而與審慎的藥品開發(fā)及嚴(yán)格的審批相比，藥物在生產(chǎn)制造過程中對(duì)于藥廠工人的健康影響直到最近二三十年才得到重視和研究，發(fā)達(dá)國家和著名跨國公司在此方面是先行者。令人遺憾的是，雖然已有制藥過程中工人健康受到影響的事件發(fā)生，但中國國內(nèi)的制藥企業(yè)以及職業(yè)衛(wèi)生界對(duì)于藥物組分職業(yè)接觸評(píng)估和控制的研究尚付闕如，相關(guān)文獻(xiàn)基本處于空白狀態(tài)。

1 藥物組分的職業(yè)健康危害

本文中的“藥物組分”指的是活性藥物成分（API）和藥用輔料，不包括藥物生產(chǎn)過程中只停留在反應(yīng)階段、不能實(shí)施分離、不獨(dú)立出現(xiàn)的中間體[1]。

就API而言，不同于在藥品供應(yīng)鏈中最終作用的對(duì)象（病人），藥物生產(chǎn)環(huán)境中的人員基本是健康的工人。API對(duì)于這些健康工人的作用不但可能是毒理學(xué)效應(yīng)，還可能是藥理學(xué)效應(yīng)，且藥理學(xué)效應(yīng)無論是副作用還是治療作用，通常都比毒理學(xué)效應(yīng)發(fā)生作用的閾值要低。對(duì)于健康的工人而言，API的“治療作用”所產(chǎn)生的健康影響是主要的方面，需要考慮的因素具體包括：用于嚴(yán)重疾病如癌癥治療、能夠抑制免疫系統(tǒng)功能的藥物對(duì)健康的影響；健康工人的個(gè)體易感性；健康工人如果對(duì)于某些藥物已產(chǎn)生過敏效應(yīng)，今后將無法接受此藥物的治療；等等[1-2]。

至于藥物輔料，相比API，對(duì)于職業(yè)健康的影響比較輕微；不過，輔料對(duì)于活性成分的“稀釋作用”需要考慮在檢測(cè)和控制過程中，活性成分的最大負(fù)載量應(yīng)作為“最壞可信情形”。

2 藥物組分的毒理學(xué)測(cè)試、職業(yè)接觸限值或職業(yè)接觸等級(jí)的制定

毒理學(xué)研究本身是藥物臨床前安全評(píng)估的重要組成部分，其目的是確定該藥物是否可以在臨床上安全地作用于人體，而整個(gè)評(píng)估活動(dòng)也處于藥物監(jiān)管部門的嚴(yán)密監(jiān)管之下。臨床前毒理學(xué)研究獲得的諸多數(shù)據(jù)，無論是來自體內(nèi)試驗(yàn)，還是人體觀察，都可以作為職業(yè)衛(wèi)生毒理學(xué)家的重要參考信息[3]。

建立毒理學(xué)測(cè)試項(xiàng)目要求考慮潛在的職業(yè)接觸、導(dǎo)致不利影響的可能性、待測(cè)化學(xué)成分的可獲取性，以及該藥物實(shí)現(xiàn)量產(chǎn)的可能性。最后一點(diǎn)對(duì)于資源節(jié)約尤為重要，因?yàn)橹扑幮袠I(yè)的折損率非常之高，僅有極少數(shù)的候選新藥能最終通過審批。于是便產(chǎn)生了一種與新藥開發(fā)進(jìn)程相對(duì)應(yīng)的分層測(cè)試方法（圖1）[2]。

首層測(cè)試一般用于化學(xué)中間體或補(bǔ)充候選新藥的臨床前研究，可能包括：對(duì)于定量結(jié)構(gòu)—活性關(guān)系的計(jì)算機(jī)研究、物理化學(xué)特征界定；自動(dòng)化高通量細(xì)菌致畸性測(cè)試；以及預(yù)測(cè)潛在急性毒性的體外細(xì)胞毒性測(cè)試。由于這些測(cè)試能夠快速進(jìn)行，因此它們能夠在研發(fā)類中試的早期生產(chǎn)前完成。

第二層級(jí)的測(cè)試，一般利用初始中試獲取的物料，可能包括體外實(shí)驗(yàn)以評(píng)估潛在的皮膚腐蝕性和眼睛刺激性。僅在候選藥物被確認(rèn)有極大的機(jī)會(huì)進(jìn)入市場(chǎng)并且當(dāng)制造規(guī)模實(shí)現(xiàn)增長時(shí)方可啟動(dòng)第三層級(jí)的測(cè)試。

第三層級(jí)測(cè)試基于電腦模擬測(cè)試和體外測(cè)試的結(jié)果，可能包括使用體內(nèi)哺乳動(dòng)物細(xì)胞對(duì)于基因毒性的進(jìn)一步測(cè)試，使用淋巴結(jié)測(cè)試皮膚過敏性，使用兔模型測(cè)試皮膚和眼睛刺激性，以及對(duì)于急性毒性的評(píng)估。

基于第三層級(jí)的測(cè)試結(jié)果以及對(duì)最終制造過程可能接觸的了解，可能決定進(jìn)一步的測(cè)試，比如體內(nèi)基因毒性測(cè)試及通過重復(fù)劑量研究建立靶器官等。

從職業(yè)接觸毒理學(xué)測(cè)試獲取的數(shù)據(jù)將可用于制定相應(yīng)的職業(yè)接觸限值或職業(yè)接觸等級(jí)（后者對(duì)應(yīng)相應(yīng)的危害等級(jí)），目前一般是較大的制藥公司在其內(nèi)部從事該實(shí)踐[4-7]，而相關(guān)的法定限值則十分罕見。

對(duì)于職業(yè)接觸限值的傳統(tǒng)確定方法一般是基于以下公式[6]：

在公式中，NOAEL=未觀察到有害作用的水平，BW=平均體重（男性：70 kg；女性：50 kg），UF=不確定性系數(shù)，V=一個(gè)工作日內(nèi)呼入的空氣（10 m3/d），a=藥物組分被吸收的比例，S=達(dá)到血漿穩(wěn)態(tài)所需時(shí)間（d）。

當(dāng)然，上述公式中的OEL實(shí)際是指TWA，對(duì)于部分藥物組分而言，還可能涉及到STEL或 Ceiling的制定。

然而，由于制藥業(yè)的趨勢(shì)是開發(fā)活性越來越高的組分，而對(duì)于部分組分而言，無從確認(rèn)NOAEL水平；此外在藥物開發(fā)的早期，常缺少制定職業(yè)接觸限值所需的毒理學(xué)和藥理學(xué)數(shù)據(jù)；于是，一種“基于效果的接觸控制限值”（PB-ECL） [5]或“分級(jí)控制”（control banding） [8]方法應(yīng)運(yùn)而生。這種方法是一種定性或半定量的方法，根據(jù)已獲取的毒理學(xué)或藥理學(xué)數(shù)據(jù)將相應(yīng)藥物組分納入四個(gè)或五個(gè)職業(yè)控制等級(jí)中的其中一個(gè)（表1）。與這些等級(jí)相對(duì)應(yīng)的是不同保護(hù)等級(jí)的工程控制措施及相應(yīng)操作要求（詳見本文第3節(jié)）。

對(duì)應(yīng)上述藥物開發(fā)進(jìn)程及毒理學(xué)測(cè)試層級(jí)，在藥物被批準(zhǔn)開發(fā)之后（這通常對(duì)應(yīng)藥物的實(shí)驗(yàn)室研發(fā)階段），將會(huì)被賦予一個(gè)初始的PB-ECL，由于缺少更多的數(shù)據(jù)，對(duì)于不少無從確認(rèn)PB-ECL等級(jí)的藥物成分而言，通常將其歸為第三級(jí)[5]。

在毒理學(xué)數(shù)據(jù)已可搜集的階段（這通常是在完成90 d的毒理學(xué)測(cè)試后），該藥物組分將會(huì)被賦予一個(gè)比較精確的PB-ECL等級(jí)，甚至是定量的職業(yè)接觸限值（對(duì)于無從確認(rèn)NOAEL的藥物而言，將只能賦予其PB-ECL值）。等到新藥通過審批時(shí)，一般可最終確認(rèn)PB-ECL等級(jí)或定量的職業(yè)接觸限值。

此外，在接觸限值要求越來越嚴(yán)格的同時(shí)，相比較呼吸接觸的控制，對(duì)于皮膚接觸的控制凸顯為重要議題。為了定量評(píng)估潛在的皮膚接觸造成的風(fēng)險(xiǎn)，“可接受的表面限值（ASL）”概念應(yīng)時(shí)而生[9]。ASL與恰當(dāng)?shù)姆治龇椒ê凸I(yè)衛(wèi)生檢測(cè)方法相結(jié)合，將可評(píng)估潛在風(fēng)險(xiǎn)并為可能通過皮膚接觸到污染表面的人員提供健康和安全保護(hù)[10]。

3 藥物組分職業(yè)接觸的控制及其驗(yàn)證

對(duì)應(yīng)于不同等級(jí)的PB-ECL，相關(guān)專業(yè)機(jī)構(gòu)將針對(duì)制藥工藝（實(shí)驗(yàn)室或量產(chǎn)）的密閉措施（containment）也定義為不同的等級(jí)（表2）。除了密閉措施外，針對(duì)全面通風(fēng)、局部通風(fēng)、表面接觸、維護(hù)、清潔清洗、廢棄物處置、污染物去除、個(gè)人防護(hù)及職業(yè)健康監(jiān)護(hù)也有不同等級(jí)的要求[11-12]。

然而，這種直接將職業(yè)接觸等級(jí)與控制措施掛鉤的方法忽略了職業(yè)接觸本身的可能性?？紤]了這種可能性的“改良版”為英國化學(xué)工程師協(xié)會(huì)（IChemE）的“金字塔”模型（圖2），該模型將工藝過程/操作涉及到的物料量級(jí)、物料的粉塵分散度（液體的揮發(fā)性）以及工藝/操作時(shí)長等因素同時(shí)列入考慮。

在實(shí)際應(yīng)用該模型以及諸多類似模型的過程中[14-15]，制藥行業(yè)繼而發(fā)現(xiàn)[16]：①該模型給出的控制方案往往過于保守，在成本上過于高昂，難以實(shí)現(xiàn)；②可用的密閉系統(tǒng)類型顯然多于資料給出的參考案例，且很多密閉技術(shù)還可以組合使用；③就在各種“模型”和“指南”處于撰寫或出版階段的同時(shí)，很多新型的或改進(jìn)型的密閉技術(shù)又已經(jīng)問世了；④具體設(shè)備的密閉效果往往依賴具體的工藝條件和不同的制造商。

因此，在工程控制實(shí)踐方面，除了參考理論模型之外，相關(guān)業(yè)主、設(shè)計(jì)人員、設(shè)備供應(yīng)商與咨詢機(jī)構(gòu)的經(jīng)驗(yàn)與背景通常占主導(dǎo)地位。

行業(yè)內(nèi)目前廣泛采用的密閉系統(tǒng)（設(shè)備）可籠統(tǒng)歸納為這樣幾個(gè)大類，即氣流管控型系統(tǒng)、潔凈式斷開接頭、密封式襯墊系統(tǒng)、隔離器和隔離式傳送系統(tǒng)等[16-17]，對(duì)于部分應(yīng)用較成熟的設(shè)備來說，有關(guān)其隔離效果的數(shù)據(jù)范圍信息已可獲得（圖3）。

由于目前所能掌握的各種密閉技術(shù)的理論密閉效果也只是區(qū)間數(shù)據(jù)，了解密閉設(shè)備所能達(dá)到的實(shí)際密閉效果對(duì)于設(shè)備選型及運(yùn)行監(jiān)控十分關(guān)鍵。

目前密閉設(shè)備效果測(cè)試領(lǐng)域的權(quán)威標(biāo)準(zhǔn)是國際制藥工程協(xié)會(huì)（ISPE）的Good Practice Guide： Assessing the Particulate Containment Performance of Pharmaceutical Equipment[18]。該導(dǎo)則旨在為制藥設(shè)備密閉效果的評(píng)估提供基本準(zhǔn)則與標(biāo)準(zhǔn)化方法，而測(cè)試方法則涉及在設(shè)備中引入替代物料（粉料）并對(duì)該物料經(jīng)氣流造成的逸散和表面污染進(jìn)行采樣和分析。導(dǎo)則可應(yīng)用于新設(shè)備投用前及設(shè)備投用運(yùn)行后的測(cè)試和評(píng)估，也可用于評(píng)估和比較來自不同供應(yīng)商的類似或不同設(shè)備。

4 將藥物組分職業(yè)接觸評(píng)估與控制納入我國的職業(yè)衛(wèi)生管理框架

根據(jù)相關(guān)機(jī)構(gòu)預(yù)測(cè)，2020年我國有望成為世界排名第二的醫(yī)藥生產(chǎn)大國[19]。提升藥物生產(chǎn)過程中的職業(yè)衛(wèi)生管控水平理應(yīng)成為這一進(jìn)程中的議題之一。參考藥物組分職業(yè)接觸評(píng)估與控制的國際先進(jìn)實(shí)踐，基于國內(nèi)的職業(yè)衛(wèi)生管理現(xiàn)狀，作者認(rèn)為，可從以下三個(gè)方面著手：①參考國際勞工組織《職業(yè)病目錄》（2010年修訂）[20]，在未來修訂國家《職業(yè)病分類和目錄》[21]時(shí)，將職業(yè)病病種“藥物因素所致的疾病”列入；相應(yīng)地，在《職業(yè)病危害因素分類目錄》[22]中，將API或藥物粉塵增列于其中。②激活現(xiàn)行《職業(yè)病防治法》[23]第二十九條第二款（國內(nèi)首次使用或者首次進(jìn)口與職業(yè)病危害有關(guān)的化學(xué)材料，使用單位或者進(jìn)口單位按照國家規(guī)定經(jīng)國務(wù)院有關(guān)部門批準(zhǔn)后，應(yīng)當(dāng)向國務(wù)院衛(wèi)生行政部門、安全生產(chǎn)監(jiān)督管理部門報(bào)送該化學(xué)材料的毒性鑒定以及經(jīng)有關(guān)部門登記注冊(cè)或者批準(zhǔn)進(jìn)口的文件等資料）并予以必要的修訂，將包括API在內(nèi)的新化學(xué)材料的毒性鑒定資料用于職業(yè)病危害評(píng)價(jià)，鼓勵(lì)相關(guān)企業(yè)（用人單位）開展補(bǔ)充性質(zhì)的毒理學(xué)研究、制定企業(yè)內(nèi)部的職業(yè)接觸限值/職業(yè)接觸等級(jí)并開發(fā)相應(yīng)的實(shí)驗(yàn)室分析方法。③修訂AQ/T4255-2015《制藥企業(yè)職業(yè)危害防護(hù)規(guī)范》[24]，或制定其它行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)（爭取制藥行業(yè)或制藥企業(yè)的參與），將“基于效果的接觸控制限值”（PB-ECL）、相應(yīng)的控制模型及行業(yè)內(nèi)成熟的密閉措施經(jīng)驗(yàn)納入其中。

參考文獻(xiàn)

[1] Heron RJ， Pickering FC. Health effects of exposure to active pharmaceutical ingredients （APIs） [J]. Occup Med （Lond）， 2003， 53（6）： 357-362.

[2] Binks SP. Occupational toxicology and the control of exposure to pharmaceutical agents at work[J]. Occup Med（Lond）， 2003， 53（6）： 363-370.

[3] International Programme on Chemical Safety （2005）. Chemical specific adjustment factors for interspecies differences and human variability. Guidance for use of data in dose/concentration - response assessment. World Health Organization， 2005[EB/OL]. [2017-03-07]. http： //www. inchem. org/documents/harmproj/harmproj/harmproj2. pdf.

[4] Association of the British Pharmaceutical Industry （ABPI）. Guidance on Setting In-house Occupational Exposure Limits for Therapeutic Substances and their Intermediates[EB/OL].[2017-03-07]. http：//www.abpi.org.uk/our-work/library/ guidelines/Documents/Occupational-Exposure-Limits.pdf.

[5] Naumann BD， Sargent EV， Starkman BS， et al. Performancebased exposure control limits for pharmaceutically active ingredients[J]. Am Ind Hyg Assoc J， 1996， 57（1）： 33-42.

[6] Sargent EV， Kirk GD. Establishing airborne exposure control limits in the pharmaceutical industry[J]. Am. Ind. Hyg Assoc J， 1998， 49（6）： 309-313.

[7] Ku RH. An overview of setting occupational exposure limits（OELs） for pharmaceuticals[J]. Chem Health Saf， 2000， 7（1）： 34-37.

[8] Zalk DM， Nelson D. History and evolution of control banding： a review[J]. J Occup Environ Hyg， 2008， 5（5）： 330-346.

[9] Kimmel TA， Sussman RG， Ku RH， et al. Developing acceptable surface limits for occupational exposure to pharmaceutical substances[J]. J Astm Internat， 2011， 8（8）： 1-6.

[10] National Center for Environmental Assessment， Office of Research and Development. Dermal Exposure Assessment： A Summary of EPA Approaches[M]. Washington， DC： U. S. Environmental Protection Agency， 2007： 7-23.

[11] Ader AW， Farris JP， Ku RH. Occupational health categorization and compound handling practice systems—roots， application and future[J]. Chem Health Saf， 2005， 12（4）： 20-26.

[12] Farris JP， Ader AW， Ku RH. History， implementation， and evolution of the pharmaceutical hazard categorization and control system[J]. Chem Today， 2006， 24（2）： 5-10.

[13] Hirst N， Brocklebank M， Ryder M. Containment systems： a design guide[M]. Rugby： Institution of Chemical Engineers（IChemE）， 2002： 61-76.

[14] Wood JP. Containment in the pharmaceutical industry[M]. New York： Marcel Dekker， 2001： 211-222.

[15] Walker L. Process containment design for development facility—Part 1[J]. Pharm Eng， 2002， 22（4）： 72-76.

[16] Gurney-Read P. Containment systems Part 2： Selection， specification and procurement[J]. Clean Air Contain Rev， 2010， 2： 8-12.

[17] Axon MW， Farris JP， Mason J. Handling highly potent active pharmaceutical ingredients-equipment containment performance[J]. Chem Today， 2008， 26（2）： 57-60.

[18] ISPE Good practice guide： assessing the particulate containment performance of pharmaceutical equipment， 2nd Edition[M]. Tampa： ISPE， 2012： 1-37.

[19] 曾錚. 中國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展概況及其趨勢(shì)研究[J]. 經(jīng)濟(jì)研究參考， 2014（32）： 4-38.

[20] 國際勞工大會(huì). 關(guān)于職業(yè)病目錄及職業(yè)事故和職業(yè)病的登記與報(bào)告建議書：第194號(hào)建議書[EB/OL]. （2002-06-20）[2017-03-07]. http： //www.ilo.org/wcmsp5/groups/public/---ed_norm/---normes/documents/normativeinstrument/wcms_ r194_zh. pdf.

[21] 中華人民共和國國家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì). 關(guān)于印發(fā)《職業(yè)病分類和目錄》的通知[EB/OL]. （2013-12-23）[2017-03-07]. http： //www. gov. cn/gzdt/2013-12/30/ content_2557352. htm.

[22] 中華人民共和國國家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì). 關(guān)于印發(fā)《職業(yè)病危害因素分類目錄》的通知[EB/OL]. （2015-11-17）[2017-03-07]. http： //www. nhfpc. gov. cn/jkj/s5898b/201511/ 4b286806231a42058d0111aa64053aac. shtml.

[23] 中華人民共和國全國人大常委會(huì). 關(guān)于修改《中華人民共和國節(jié)約能源法》等六部法律的決定[EB/OL]. （2016-07-02）[2017-03-07]. http： //www. chinasafety. gov. cn/newpage/Contents/ Channel_4111/2016/1130/279089/content_279089. htm.

[24] 國家安全生產(chǎn)監(jiān)督管理總局. 制藥企業(yè)職業(yè)危害防護(hù)規(guī)范：AQ/T4255-2015[S]. （2015-03-19）[2017-03-07]. http： // www. chinasafety. gov. cn/newpage/newfiles/AQ4255. pdf.