肝細胞癌診治的研究進展

胡捷+王征+周儉

摘 要 肝細胞癌是臨床上最常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤類型之一，世界上半數以上的肝細胞癌發(fā)生在我國，因此提高肝細胞癌診治水平意義重大。隨著對肝細胞癌研究的深入，發(fā)現(xiàn)了一些新的肝細胞癌分子標志物。肝細胞癌手術治療正同時向“微創(chuàng)”和“巨創(chuàng)”方向發(fā)展，而分子靶向和免疫治療也已或有望成為肝細胞癌的新的有效治療手段。本文概要介紹近年來肝細胞癌診治的研究進展。

關鍵詞 肝細胞癌 診斷 治療

中圖分類號：R735.7； R730.5 文獻標識碼：A 文章編號：1006-1533（2017）15-0003-05

Progress in the diagnosis and treatment of hepatocellular carcinoma*

HU Jie， WANG Zheng， ZHOU Jian**

（Institution of Liver Cancer， Zhongshan Hospital， Fudan University， Shanghai 200032， China）

ABSTRACT Hepatocellular carcinoma （HCC） is one of the most common gastrointestinal cancers in clinic and more than half of HCC patients in the word occur in China. Therefore， it is important to improve the level for the diagnosis and treatment of HCC. Some new tumor markers have been discovered and explored with the in-depth study on hepatocellular carcinoma. Surgical treatment of hepatocellular carcinoma has been developed toward the “minimally invasive” and “giant invasive” direction while molecular targeted therapy and immunotherapy have become or are expected to be a new effective measure for the treatment of HCC. This article briefly introduces the progress in the diagnosis and treatment of HCC.

KEY WORDS hepatocellular carcinoma； diagnosis； treatment

原發(fā)性肝癌是我國常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤類型之一，是我國發(fā)病率第4和死亡率第3的惡性腫瘤類型[1]。在原發(fā)性肝癌中，肝細胞癌占85% ～ 90%，因此下文以略語“肝癌”指代肝細胞癌。肝癌的惡性程度高，雖然近半個世紀來在肝癌的診治方面出現(xiàn)了一些新技術和新手段，但是肝癌患者的5年總生存率仍徘徊在3% ～ 5%間[2]。近年來隨著對肝癌研究的進一步深入，發(fā)現(xiàn)了一些新的肝癌分子標志物，也發(fā)展了一些新的肝癌內、外科治療手段。本文概要介紹近年來肝癌診治的研究進展。

1 肝癌的診斷

肝癌診斷目前主要依靠3種手段：影像學檢查、肝穿刺活組織檢查和肝癌分子標志物。

1.1 影像學檢查

超聲檢查簡便、無創(chuàng)，是目前臨床上最常用的肝臟影像學檢查方法，而超聲造影術在鑒別和診斷肝癌的良、惡性方面具有較普通超聲檢查更高的準確度。腹部CT除用于肝癌診斷外，更多用于肝癌局部治療的療效評估。CT動脈造影可測量肝體積和肝癌體積，常用于肝切除術前評估切除范圍及安全性。磁共振成像術因具有無輻射特點和多序列、功能成像能力，是臨床上用于肝癌診斷、肝切除術前評估和肝癌局部治療療效評估的最有力工具。而使用肝細胞特異性造影劑釓塞酸二鈉進行磁共振成像術可進一步提高對肝癌的診斷準確性，甚至可檢出最大直徑<1 cm的肝癌。復旦大學附屬中山醫(yī)院肝癌研究所至今已用此方法累計檢出近百例最大直徑<1 cm的極早期肝癌，手術切除后顯著提高了患者的生存率。

1.2 肝穿刺細胞學或組織學檢查

對缺乏典型的肝癌影像學特征的可疑占位性病變，可通過肝穿刺細胞學或組織學檢查進行診斷。隨著精準醫(yī)學的發(fā)展，未來肝穿刺獲取的患者腫瘤基因組信息還可作為選用分子靶向藥物治療的重要依據。

1.3 肝癌分子標志物

血清甲胎蛋白水平檢測是我國當前肝癌篩查及其診斷的常用和重要方法。檢測血清甲胎蛋白異質體AFP-L3水平有助于提高肝癌的診斷準確率[3]。然而，臨床上有30%左右肝癌患者的甲胎蛋白水平并不升高，因此歐美國家的最新肝癌診治指南提出可單用超聲檢查作為肝癌的篩查手段而不需再聯(lián)合甲胎蛋白水平檢測[4-6]，但亞洲國家、包括我國和亞太肝臟研究學會發(fā)表的肝癌診治指南目前仍傾向采用甲胎蛋白水平檢測聯(lián)合超聲檢查作為肝癌的篩查手段[7]。

近年來，隨著對肝癌研究的深入，一些新的肝癌分子標志物越來越受到關注。

脫-γ-羧基凝血酶原（des-gamma-carboxyprothrombin， DCP）是凝血酶原前體在機體缺乏維生素K或服用維生素K拮抗劑后不能轉化為凝血酶原而釋放入血的物質，健康人血漿中不含DCP。DCP最早于1984年被發(fā)現(xiàn)可用作肝癌分子標志物[8]。一項在7家臨床中心開展的多中心臨床試驗（共納入836例受試者）顯示，通過檢測DCP診斷肝癌的特異性達70%，敏感性達74%[9]。國內開展的一項共招募了3個獨立隊列、合計有1 034例受試者的多中心臨床試驗發(fā)現(xiàn)，與檢測甲胎蛋白水平相比，通過檢測DCP診斷肝癌的準確性更高，尤其是對早期肝癌[受試者工作特征曲線下面積（area under receiver operating characteristic curve， AUC）分別為0.837和0.650][10]，提示DCP可能是一種優(yōu)于甲胎蛋白水平的潛在肝癌分子標志物。日本肝病學會發(fā)表的第3版肝癌診治指南已將DCP檢測列為肝癌的篩查手段之一[7]。

分泌蛋白dickkopf-1（DKK1）為Wnt-1信號傳導通路的拮抗劑，最早被Yu等[11]發(fā)現(xiàn)在肝癌組織中的表達升高，且其高表達與患者的預后密切相關。一項納入了1 284例受試者的研究發(fā)現(xiàn)，若以2.153 ng/ml為閾值，通過檢測DKK1水平診斷肝癌的AUC達0.862，敏感性為71.3%，特異性為87.2%[12]。但也有研究者指出， DKK1在其他腫瘤（如肺癌、乳腺癌等）組織中的表達也升高，缺乏肝癌特異性。

循環(huán)miRNA是一類短片段、高度保守的非編碼RNA。外周血中的游離miRNA具有疾病特異性并能耐受RNA酶的降解，因此作為一類新型分子標志物，循環(huán)miRNA越來越受到關注。復旦大學附屬中山醫(yī)院肝癌研究所通過大樣本量的多中心研究從934例樣本中篩選到7種肝癌相關血漿miRNA，并建立了診斷模型，后者可較準確地將肝癌患者與慢性肝病患者和健康人區(qū)分開。難能可貴的是，該診斷模型對早期肝癌以及血清甲胎蛋白水平檢測結果為陰性的肝癌仍能達到相似的診斷準確性[13]。另一項回顧性研究也報告了7種肝癌相關血清miRNA，用這7種miRNA甚至可檢測出亞臨床肝癌患者[14]。但這兩項研究發(fā)現(xiàn)的miRNA中僅有1種重疊，因此以上結果仍待進一步臨床研究的確認。

近來，以檢測循環(huán)腫瘤細胞（circulating tumor cell， CTC）和循環(huán)游離DNA（circulating cell-free DNA， cfDNA）為代表的“液體活組織檢查”逐漸成為腫瘤早期診斷領域中的研究熱點。CTC是在原發(fā)腫瘤形成和生長的早期自原發(fā)腫瘤脫落入血的，而cfDNA中含有腫瘤細胞壞死、凋亡和主動釋放的、在正常組織中不存在的特異性突變DNA片段，兩者均能早于傳統(tǒng)影像學檢查而被檢出，且“液體活組織檢查”允許多次、實時、無創(chuàng)性檢測，也可用于對高?；颊叩倪B續(xù)監(jiān)測及術后隨訪[15]。研究發(fā)現(xiàn)，外周血中上皮細胞黏附分子陽性的CTC能用作預示肝癌轉移或復發(fā)的分子標志物[16]，而肝切除術前CTC≥2個的肝癌患者術后腫瘤復發(fā)風險明顯更高[17]。肝癌患者外周血中的cfDNA含有更多的短DNA片段，完整度較良性肝腫瘤患者和健康人中的cfDNA低[18]。通過檢測cfDNA中TP53、CTNNB1等基因的高頻突變位點能更特異性地診斷肝癌，使之具有更高的臨床應用價值[19-20]。

2 肝癌的手術治療

手術治療是肝癌患者獲得長期生存的最重要手段，具體主要包括肝切除術和肝移植術。肝切除術是目前治療肝癌最有效的手段，也是臨床應用最廣泛的肝癌根治性措施。在保證安全性（保留足夠的有功能的肝組織）的前提下，完整、徹底地切除腫瘤是肝切除術的基本原則。近年來，一些新的手術方式或手術技巧也已被用于肝切除術。

2.1 吲哚氰綠（indocyanine green）導航的精準肝切除術

吲哚氰綠導航的肝切除術最早報告于2009年[21]，系日本外科醫(yī)師在一次手術中意外發(fā)現(xiàn)可用儀器檢測到發(fā)射近紅外光的肝癌病灶，而患者術前使用了用于肝儲備功能評估的吲哚氰綠。吲哚氰綠是一種熒光染料，會發(fā)射波長為850 nm左右的近紅外光，而近紅外光穿透組織的能力較其他波長的光更強，使得吲哚氰綠成為良好的人體組織光學成像介質。此外，肝癌組織和背景肝組織對吲哚氰綠的代謝率不同，因此可形成熒光強度上的差異，實時顯示肝癌病灶的位置和大小。吲哚氰綠甚至可顯示最大直徑為2 mm左右的微小肝癌病灶[22]。吲哚氰綠導航的肝癌肝切除術的“精準”性包含兩方面的內容：一是指可顯示腫瘤邊界，精確切除腫瘤；二是指可準確顯示肝段，精確切除肝段。

復旦大學附屬中山醫(yī)院肝癌研究所自2012年起在國內探索了吲哚氰綠導航的肝癌肝切除術[23-24]。通過比較術中給予吲哚氰綠的途徑后發(fā)現(xiàn)，經胃十二指腸動脈注射吲哚氰綠可提高肝癌組織與背景肝組織的熒光對比度，并可發(fā)現(xiàn)術前影像學檢查未發(fā)現(xiàn)的肝癌子灶。腹腔鏡手術削弱了外科醫(yī)師的觸覺，而對視覺的依賴卻提高了。在施行腹腔鏡下或機器人手術時采用吲哚氰綠導航可更準確地發(fā)現(xiàn)腫瘤及其子灶、更精確地分辨肝段的界限。因此，吲哚氰綠導航與微創(chuàng)手術聯(lián)合可能是未來發(fā)展方向[25]。但采用吲哚氰綠導航也存在一些問題，尤其是假陽性率相對較高（約40%）[21，26]。因此，對術中新發(fā)現(xiàn)的異常熒光占位，應在經其他手段（如觸診、術中彩超檢查等）證實后方可切除。另外，對有不同程度的肝硬化患者，給予吲哚氰綠的最佳時間和劑量等也需進行進一步的探索。

2.2 微創(chuàng)肝切除術

肝臟具有復雜的管道系統(tǒng)和豐富的血供，腹腔鏡下肝切除術被認為是難度較大的腹腔鏡手術之一。近年來，隨著3D腹腔鏡設備和機器人手術系統(tǒng)的推出，微創(chuàng)肝切除術得到迅速發(fā)展，并成為未來肝臟外科發(fā)展的一個重要方向。自2003年世界首例機器人輔助的肝切除術[27]完成以來，目前已可應用微創(chuàng)肝切除術開展左半肝切除、右半肝切除、肝中葉切除、尾狀葉切除甚至膽道重建等幾乎所有肝臟外科手術。微創(chuàng)肝切除術具有創(chuàng)傷小、術后恢復快等優(yōu)點[28]，但其長期療效是否優(yōu)于傳統(tǒng)的開腹手術仍有待大樣本量的前瞻性、隨機、對照臨床試驗的證實[29]。

2.3 聯(lián)合肝臟分隔和門靜脈結扎的二步肝切除術（associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy， ALPPS）

ALPPS是肝臟外科手術的重大突破，是切除大體積肝臟腫瘤而余肝體積不足時可采用的一種新手術方式，由德國外科醫(yī)師Hans Schlitt于2007年首創(chuàng)[30]。復旦大學附屬中山醫(yī)院周儉團隊于2013年完成了亞洲首例ALPPS[31]，后又相繼完成了全腹腔鏡下和機器人輔助的ALPPS[32]，標志著我國的肝臟外科手術水平已達到國際前沿水平[33]。ALPPS適用于預期余肝體積占標準肝體積比例不足30% ～ 40%的肝癌患者，一期先施行肝臟分隔和患側門脈分支結扎，待健側肝臟經1 ～ 3周增生至安全范圍后，再二期施行病肝切除術。ALPPS能使部分原來因為余肝體積不足而失去手術機會的肝癌患者重新獲得手術機會，但其也由于相對較高的手術死亡率和術后并發(fā)癥而受到一定的爭議。此外，ALPPS的開展時間不長、病例數有限，長期療效和預后數據仍待進一步的研究。

2.4 肝移植術

肝移植術治療肝癌不僅切除了腫瘤，而且還消除了產生腫瘤的“土壤”硬化的肝臟，是肝癌合并終末期肝病的唯一根治性治療手段。鑒于供肝短缺，肝移植受體的入選標準及供肝分配系統(tǒng)成為合理利用肝源的關鍵。目前，國際上最常用的肝癌肝移植受體選擇標準是米蘭標準，符合此標準的受體接受肝移植術后的生存率與非肝癌肝移植受體相當。不過，米蘭標準嚴苛，我國絕大多數肝癌患者無法達到此肝移植受體的標準。因此，我國根據自己的情況建立了更適合中國肝癌患者的肝移植受體入選標準，如上海復旦標準[34]、杭州標準[35]，這些標準對米蘭標準作了適當寬限，而受體的總生存率與符合米蘭標準的受體相比無統(tǒng)計學差異。當然，今后仍需進行多中心臨床試驗，以期獲得高級別的循證醫(yī)學證據。此外，我國也在建立全國統(tǒng)一的供肝獲取與分配系統(tǒng)。隨著微創(chuàng)技術的發(fā)展，腹腔鏡下或機器人輔助的活體供肝獲取手術大大減少了供體的手術創(chuàng)傷程度，使得肝移植術這種巨創(chuàng)手術也在逐步向微創(chuàng)方向發(fā)展。

3 肝癌的非手術治療

3.1 局部消融治療

局部消融治療包括射頻消融、微波消融和無水酒精注射治療等，臨床應用較廣泛的是射頻消融治療。射頻消融治療可在殺滅腫瘤的同時最大程度地保留肝組織，是除肝切除術和肝移植術外的第三種肝癌根治性治療手段，主要用于肝代償功能無法耐受手術治療的小肝癌（單個腫瘤且其最大直徑<3 cm）患者。射頻消融治療患者的無瘤生存率略低于肝切除術患者[36-37]。

納米刀（nanoknife）治療是近年發(fā)展起來的新型消融技術，其原理是通過高壓電脈沖在腫瘤細胞膜上打出納米級的孔，形成不可逆的孔隙，從而消融腫瘤細胞。由于血管和神經中的結締組織和彈性纖維缺少磷脂雙分子層，因此納米刀治療可避免損傷血管和神經[38]。納米刀治療肝癌能在消融腫瘤的同時避免損傷血管、膽管等重要組織結構，彌補了傳統(tǒng)熱消融治療受限于腫瘤位置（如肝門區(qū)、血管或膽管旁腫瘤）的不足。當然，納米刀治療肝癌也存在一些缺陷：①消融范圍較傳統(tǒng)熱消融法小，對最大直徑>4 cm的肝癌常不能完全消融[39]。②成本較傳統(tǒng)熱消融法昂貴。③操作較復雜且技術要求相對更高，需對患者氣管插管、全身麻醉。

3.2 經導管肝動脈化療栓塞（transarterial chemoembolization， TACE）治療

TACE是肝癌非手術治療最常用的手段[40-45]，是無法手術治療的中晚期肝癌患者的首選治療方法。但TACE治療屬姑息性治療，其很難栓塞肝癌的所有血管，且腫瘤細胞缺血、缺氧后可能誘導缺氧誘導因子-1a過表達，進而刺激腫瘤新生血管形成，促進腫瘤復發(fā)和轉移。近年來，TACE聯(lián)合索拉非尼治療晚期肝癌成為研究熱點。索拉非尼可拮抗TACE治療可能產生的促腫瘤新生血管形成效應。然而，最近公布的“SPACE”研究結果顯示，與單用TACE治療相比，TACE聯(lián)合索拉非尼治療并不能顯著延長肝癌患者的無進展生存時間[40]。

3.3 放療治療

肝癌對放療并不是非常敏感，因此放療不用作肝癌的常規(guī)一線治療手段，而常用于晚期肝癌的姑息性治療，以改善患者的生活質量，尤其是對有骨轉移的晚期肝癌患者。但近年發(fā)展起來的螺旋斷層放療系統(tǒng)和射波刀等放療新技術能使照射區(qū)域和腫瘤的立體形態(tài)完全契合，即使給予腫瘤很高的照射劑量，對腫瘤周圍正常組織的影響也很小，是未來腫瘤放療治療的發(fā)展方向。

3.4 分子靶向及免疫治療

索拉非尼是一種口服的酪氨酸激酶抑制劑，同時還具有抗腫瘤新生血管形成和抗腫瘤細胞增殖的作用，2007年被美國FDA批準用于治療不能手術治療的晚期肝癌患者，是截至目前唯一一種獲準治療肝癌的分子靶向藥物。索拉非尼已成為晚期原發(fā)性肝癌的一線治療藥物。兩項大型、國際性的多中心Ⅲ期臨床試驗（“SHARP”和“Oriental”研究）均證實，索拉非尼治療不同國家或地區(qū)、不同肝病背景的晚期肝癌患者均有一定的生存益處[46-47]。但索拉非尼治療的客觀療效并不高，僅可延長患者生存期約2個月，且價格昂貴，患者耐受性差。抗程序性死亡受體-1（programmed death 1， PD-1）抗體是一類新型抗腫瘤藥物，能通過阻斷人體免疫應答負向調控因子PD-1而提高機體自身的免疫力，最終產生抗腫瘤作用。目前，某些抗PD-1抗體已獲準上市，用于治療晚期黑素瘤、非小細胞肺癌、腎細胞癌和霍奇金淋巴瘤等。一項抗PD-1抗體nivolumab用于治療晚期肝癌的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗（編號：NCT01658878）結果顯示，39例患者中有2例（5%）獲得完全緩解，7例（18%）的腫瘤縮小30%以上，18例（46%）的疾病基本穩(wěn)定。以索拉菲尼為對照的nivolumab治療晚期肝癌的Ⅲ期臨床試驗（編號：NCT02576509）已于2015年11月正式啟動，計劃招募726例患者，現(xiàn)正在進行中。

4 結語

近年來，肝癌診治模式已發(fā)生了較大變化。隨著新的分子標志物的出現(xiàn)和影像學技術的進步，肝癌診斷正向早期發(fā)現(xiàn)和高危人群篩查方向發(fā)展。而肝癌治療手段的增多則正使肝癌治療向多元化、多學科綜合治療的方向發(fā)展，總體療效也有所改善。未來，包括分子靶向治療、免疫治療在內的生物治療將成為肝癌治療的發(fā)展方向。當然，絕不可放松對肝癌發(fā)生、發(fā)展及復發(fā)、轉移機制的研究，這是達到最終控制肝癌的必經之路。

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