12例涎腺肌上皮癌診斷與治療分析

曹培龍，張少強，趙繼元，閆金鳳，姚小寶，張鵬飛，劉利鋒

1.西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院病理科，陜西 西安 710061；2.西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科，陜西 西安 710061

12例涎腺肌上皮癌診斷與治療分析

曹培龍1，張少強2，趙繼元2，閆金鳳2，姚小寶2，張鵬飛2，劉利鋒2

1.西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院病理科，陜西 西安 710061；2.西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科，陜西 西安 710061

背景與目的：涎腺肌上皮癌(myoepithelial carcinoma，MC)是一種罕見的涎腺惡性腫瘤，其診斷及治療存在爭議。該研究旨在探討涎腺MC的臨床表現(xiàn)、病理、免疫組織化學(xué)表型及治療，以期提高該病的診斷和治療水平。方法：對2010年1月—2016年6月就診于西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院的12例涎腺MC患者進行分析。平均年齡為(48.9±12.2)歲。采用H-E及免疫組織化學(xué)法染色，對組織形態(tài)學(xué)及免疫組織化學(xué)表型進行分析。11例行腫瘤擴大切除術(shù)，2例術(shù)后輔以放療；1例未完整切除者，術(shù)后給予多西他賽120 mg(第1天)+順鉑40 mg(第1～3天)化療4個周期。結(jié)果：7例發(fā)生于腮腺，5例發(fā)生于小涎腺。腫瘤直徑為2.0～5.0 cm，腫瘤在切面上呈灰白色或灰紅色，多無完整包膜，與周圍組織分界不清，腫瘤內(nèi)可有壞死及液化區(qū)。涎腺MC組織中透明細胞多見，亦可見上皮細胞、漿細胞樣細胞及梭形細胞，細胞異型性明顯；4例伴有出血壞死。12例表達CK，7例表達S-100，7例表達EMA，4例表達SMA，8例表達calponin，11例表達p63，5例表達vimentin，9例表達Ki-67。Ki-67增殖指數(shù)為2%～40%，平均為15%。隨訪2～78個月，10例術(shù)后患者未見局部復(fù)發(fā)及遠處轉(zhuǎn)移，1例于術(shù)后5個月因腎臟透明細胞癌死亡。1例經(jīng)化療后3個月死亡。結(jié)論：涎腺MC細胞形態(tài)多樣，病理檢查結(jié)合CK、p63、Ki-67、S-100、Vim、Calponin、EMA及SMA等免疫指標(biāo)可提高MC的確診率。以手術(shù)治療為主，手術(shù)應(yīng)有足夠的邊界，臨床無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者，頸淋巴結(jié)清掃術(shù)不作為手術(shù)必須部分。

肌上皮癌；涎腺；診斷；免疫組織化學(xué)；治療

肌上皮癌(myoepithelial carcinoma，MC)是一種發(fā)生于涎腺的較為罕見的惡性腫瘤。涎腺MC多發(fā)生于腮腺，小涎腺及腺體外組織亦可發(fā)病。1991年，MC首次被世界衛(wèi)生組織按涎腺腫瘤組織學(xué)分類列為一類獨立的腫瘤［1］。由于MC罕見，對其診斷、免疫表型和生物學(xué)行為的認識還不足。本研究旨在分析MC患者的臨床表現(xiàn)、病理特點、免疫表型及治療效果，以期提高對該病的認識、診斷及治療水平。

1 資料和方法

1.1 資料

收集西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院2010年1月—2016年6月經(jīng)病理診斷為涎腺MC的12例患者，均經(jīng)過2位病理科?？漆t(yī)師診斷。男性6例，女性6例。年齡24～70歲，平均年齡為(48.9±12.2)歲。

1.2 方法

1.2.1 免疫組織化學(xué)法檢測

標(biāo)本經(jīng)4%甲醛溶液固定后，常規(guī)石蠟包埋處理，制備4 μm厚切片，常規(guī)H-E染色；免疫組織化學(xué)染色應(yīng)用EnVision兩步法。一抗試劑均購自福州邁新生物技術(shù)開發(fā)有限公司，以PBS代替一抗作為陰性對照，陽性對照參考已知的陽性切片。一抗包括CK、S-100、EMA、SMA、calponin、p63、Ki-67和vimentin。

1.2.2 治療方法

7例發(fā)生于腮腺者接受腫瘤+腮腺淺葉切除術(shù)，2例接受術(shù)后輔以放療；3例發(fā)生于頰部和1例發(fā)生于咽部者接受腫瘤擴大切除術(shù)；1例位于咽旁，未完整切除，術(shù)后給予多西他賽120 mg(第1天)+順鉑40 mg(第1～3天)化療4個周期。

1.2.3 隨訪

患者術(shù)后開始隨訪，隨訪截至2016年7月31日。

2 結(jié) 果

2.1 臨床特征

7例發(fā)生于腮腺，3例發(fā)生于頰部小涎腺，2例發(fā)生于咽部小涎腺。2例女性為涎腺多形性腺瘤伴肌上皮癌變(表1)。12例患者腫瘤均無肺、肝及骨等組織轉(zhuǎn)移。

2.2 眼觀

腫塊表現(xiàn)為大小不一的結(jié)節(jié)，直徑為1.0～9.0 cm，平均為3.5 cm，多數(shù)無包膜或包膜不完整，和周圍組織界限不清，質(zhì)地中等，呈實性，切面呈灰白或灰粉色，4例標(biāo)本中可見明顯出血及壞死灶。

2.3 鏡檢

腫瘤細胞呈大小不等實性片狀、巢團狀或梁索狀排列，均呈浸潤性生長，間質(zhì)內(nèi)可見數(shù)量不等的黏液變性，4例癌巢內(nèi)可見壞死。腫瘤細胞形態(tài)多樣，7例以透明細胞為主，細胞呈卵圓形或多邊形，細胞質(zhì)豐富、透亮或微嗜酸性，細胞核圓形，位于細胞中央，可見核分裂像，部分巢團周圍可見大量嗜酸性玻璃樣物質(zhì)(圖1)；3例以上皮樣細胞為主，細胞異型性明顯，呈多邊形或圓形，細胞質(zhì)嗜雙色性或嗜酸性，量中等，細胞核居中，核分裂像可見(圖2)；1例以漿細胞樣細胞為主，并混合有上皮樣細胞，漿細胞樣細胞表現(xiàn)為圓形或卵圓形，細胞質(zhì)豐富，嗜酸性，細胞核偏位(圖3)；另1例腫瘤細胞為梭形細胞和上皮樣細胞混合，細胞異型性明顯，長梭形的梭形細胞呈束狀交錯排列，上皮樣細胞呈小巢團狀排列(圖4)，二者間有移行。12例患者的腫瘤標(biāo)本中有2例包含良性混合瘤成分，可見腺管樣結(jié)構(gòu)、黏液軟骨樣基質(zhì)和短梭形肌上皮細胞。

表 1 12例涎腺MC患者一般資料Tab. 1 General characteristic of the 12 cases of MC

圖 1 透明細胞的細胞質(zhì)豐富透明Fig. 1 Clear cells with abundant hyaline cytoplasm

圖 2 上皮樣細胞呈巢團樣排列Fig. 2 Epithelioid cells arranged in nest

圖 3 漿細胞樣細胞核偏位Fig. 3 Plasmacytoid cells with o ff set nuclei

圖 4 梭形細胞交錯排列Fig. 4 Spindle cells arranged in staggered pattern

2.4 免疫表型

12例均CK表達陽性，7例S-100表達陽性，7例EMA表達陽性，4例SMA表達陽性，8例calponin表達陽性，11例p63表達陽性，5例vimentin表達陽性，9例Ki-67表達陽性，增殖指數(shù)為2%～40%，平均為15%(表2)。

2.5 隨訪

術(shù)后平均隨訪時間為27個月(2～78個月)，10例未見局部復(fù)發(fā)及遠處轉(zhuǎn)移，1例經(jīng)化療后3個月死亡，1例透明細胞MC患者于術(shù)后5個月因腎臟透明細胞癌死亡(表3)。

表 2 12例患者免疫組織化學(xué)表型表達情況Tab. 2 The expression of immunohistochemical phenotype of the 12 cases

表 3 12例患者隨訪情況Tab. 3 The following-up of the 12 cases

3 討 論

涎腺肌上皮瘤約占涎腺腫瘤的1%，MC發(fā)病率一般不超過所有涎腺腫瘤的0.5%［2］。除發(fā)生于涎腺外，還可見于上腭、頰黏膜、牙齦、磨牙后區(qū)、咽部、鼻咽部、口咽、咽旁、喉、鼻腔、上頜竇、淚腺、顳下窩、肺部、氣管、皮膚、乳腺及會陰部等部位［3］。MC傾向發(fā)生于中、老年人群，通常多見于50歲以上者［3］。有研究顯示，涎腺及大涎腺發(fā)生MC的平均年齡分別是56和55歲［4-5］。Xiao等［6］的研究顯示，涎腺MC發(fā)病的平均年齡為61.7歲，男女比例約為1∶1，腮腺是涎腺MC多發(fā)部位。本研究結(jié)果顯示，涎腺MC發(fā)病的平均年齡為48.9歲，比相關(guān)文獻報道的年齡小，這可能與研究對象及樣本量有關(guān)。本研究中男、女患者數(shù)均為6例，7例發(fā)生于腮腺，5例發(fā)生于小涎腺，腮腺為多發(fā)部位，與文獻報道一致。

肌上皮細胞是位于基底膜和潤管上皮或涎腺腺泡間的一類特殊的細胞群，同時具有肌上皮細胞和上皮細胞的生物學(xué)功能。MC的腫瘤細胞形態(tài)表現(xiàn)多樣，包括梭形細胞、漿細胞樣細胞、上皮細胞及透明細胞等，有時也可見多種細胞形態(tài)共存［7］。Zhao等［8］認為MC的診斷通常需要具備腫瘤明確表現(xiàn)為惡性和肌上皮來源的唯一性兩個基本條件。惡性判斷的依據(jù)有浸潤性、區(qū)域壞死及細胞異形性。腫瘤壞死預(yù)示患者的無病生存期短［9］，缺乏腫瘤壞死的遠處轉(zhuǎn)移發(fā)生率低［10］。Skelton等［11］認為分化差的涎腺惡性腫瘤有壞死、核多形性和核分裂等惡性表現(xiàn)，但對于分化好的涎腺惡性腫瘤(包括MC和基底細胞腺癌)，其缺乏核多形性和壞死。因此，有包膜或神經(jīng)周圍侵犯生長對腫瘤惡性性質(zhì)的判定非常重要。本研究的12例患者中，腫瘤均呈浸潤性生長，多無包膜或包膜不完整，腫瘤細胞多以透明細胞為主，少數(shù)以上皮樣細胞和梭形細胞為主，細胞異型性明顯，細胞核染色質(zhì)粗，核膜厚，有的患者核仁明顯，4例患者伴有壞死，組織學(xué)表現(xiàn)與文獻報道一致［12］。

由于涎腺肌上皮細胞存在較大的變異性，因此確診需結(jié)合免疫組織化學(xué)檢查。采用包括S-100蛋白、SMA及vimentin等肌上皮源性標(biāo)志物進行染色，腫瘤性肌上皮細胞染色陽性。此外，MC對EMA反應(yīng)陽性，而對MAGE和CEA反應(yīng)陰性，這些免疫標(biāo)志物有助于MC的確診［12］。本研究結(jié)果顯示，上皮標(biāo)志物CK和EMA的表達陽性率較高，肌上皮標(biāo)志物中p63、S100及calponin表達陽性率較高，而SMA表達陽性率較低，因此，在MC免疫診斷中，p63、S100及Calponin等在標(biāo)志物的診斷靈敏度方面顯示出明顯優(yōu)勢。Nagao等［13］的研究提示，Ki-67大于10%時可診斷為MC。本研究的9例Ki-67陰性患者中6例指數(shù)大于10%，最高可達40%，3例指數(shù)為2%～5%，與文獻報道有所差別。

MC的典型臨床表現(xiàn)是起病隱匿，多表現(xiàn)為無痛性包塊，患者就診時腫塊往往已經(jīng)較大，意味著病史已有數(shù)月甚至數(shù)年之久，依據(jù)腫瘤的發(fā)病部位和范圍可伴隨出現(xiàn)其他癥狀。疾病早期無明顯惡性表現(xiàn)，腫物生長緩慢，質(zhì)地中等，邊界清楚，無明顯功能障礙。隨著疾病的發(fā)展，晚期腫瘤可廣泛侵及周圍組織或沿神經(jīng)生長，導(dǎo)致組織器官功能障礙，如面癱、唇舌麻木、吞咽困難及疼痛等［3］。通常認為，MC復(fù)發(fā)及向肺、肝及骨等遠處轉(zhuǎn)移常見，但局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移少見［11］。頜下腺MC比腮腺MC更易出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)及遠處轉(zhuǎn)移，發(fā)生頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者比沒有發(fā)生頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者的生存時間明顯縮短［5-6］。

因為MC少見，因此對于該病的治療沒有形成明確的治療指南。手術(shù)是MC主要的治療手段?？紤]到MC局部復(fù)發(fā)及侵襲生長傾向，手術(shù)應(yīng)盡可能有足夠的安全邊界。對于腫瘤已經(jīng)侵犯神經(jīng)的患者，一般應(yīng)予以切除［14］。如果有關(guān)區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的信息不足，對于腮腺、頜下腺T3-4N0患者應(yīng)考慮行選擇性頸淋巴結(jié)清掃術(shù)［3］。對于口腔內(nèi)小涎腺腫瘤，由于其惡性度低，手術(shù)應(yīng)于正常組織邊界行局部擴大切除［15］，而對于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移概率小的患者不需行頸淋巴結(jié)清掃術(shù)［3］；但對于有頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移臨床證據(jù)者，則需行頸淋巴結(jié)清掃術(shù)［16］。劉紹嚴等［17］認為是否行頸清掃術(shù)應(yīng)當(dāng)取決于患者術(shù)前的影像學(xué)資料，若CT或超聲檢查高度懷疑存在頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，則應(yīng)當(dāng)行頸淋巴結(jié)清掃術(shù)；但對于cN0期的患者，則無需行頸淋巴結(jié)清掃術(shù)。本研究的11例完整切除手術(shù)患者均為N0期，未行頸淋巴結(jié)清掃術(shù)，10例隨訪至今未發(fā)生淋巴結(jié)及遠處轉(zhuǎn)移。

對于手術(shù)邊界太近或不完全者考慮放療［11］。術(shù)后放療適用于高度惡性、腫瘤殘留、神經(jīng)周圍侵犯、軟組織浸潤、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)腫瘤的挽救性手術(shù)［10］。Yang等［18］的研究顯示，對復(fù)發(fā)性頜下腺MC的治療，2個周期的順鉑+氟尿嘧啶方案和4個周期順鉑+多柔比星+環(huán)磷酰胺方案化療效果不明顯，而復(fù)合腺病毒-p53藥物聯(lián)合放療使病灶明顯縮小，5年隨訪顯示腫瘤無復(fù)發(fā)。Miccio等［19］的研究顯示，輔助放療可以延長Ⅲ、Ⅳ級MC患者的生存期。本研究中2例術(shù)后輔以放療，無局部復(fù)發(fā)及遠處轉(zhuǎn)移發(fā)生。1例行多西他賽120 mg(第1天)+順鉑40 mg (第1～3天)化療4個周期后3個月死亡。本研究中12例患者術(shù)后平均隨訪時間為27個月，10例存活，生存率為83.3%。

綜上所述，由于涎腺MC發(fā)病率低，目前大規(guī)?；颊哐芯枯^少，對其診斷及治療尚未形成統(tǒng)一共識。本研究也存在患者數(shù)量少的局限性，希望能對涎腺MC的認識、診斷和治療起到一定的補充作用。

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Diagnosis and treatment analysis of 12 cases of salivary myoepithelial carcinoma

CAO Peilong1, ZHANG Shaoqiang2, ZHAO Jiyuan2, YAN Jinfeng2, YAO Xiaobao2, ZHANG Pengfei2, LIU Lifeng2
(1. Department of Pathology, First Affiliated Hospital of Xi’an Jiao Tong University, Xi’an 710061, Shaanxi Province, China; 2. Department of Otorhinolaryngology and Head-Neck Surgery, First Affiliated Hospital of Xi’an Jiao Tong University, Xi’an 710061, Shaanxi Province, China)

LIU Lifeng E-mail: LLF969@163.com

Background and purpose: Salivary gland myoepithelial carcinoma (MC) is a rare malignant salivary gland neoplasm, and its diagnosis and treatment remain controversial. This study aimed to discuss the clinical features, pathological manifestation, immunohistochemical phenotype and therapy in order to make progress in diagnosis and treatment of salivary gland MC. Methods: The clinical data of 12 cases of salivary gland MC from Jan. 2010 to Jun. 2016 were analyzed. The average age of the 12 cases was (48.9±12.2) years. Microscopic changes were analyzed after the sections were stained with routine H-E and immunohistochemical methods. 11 cases

radical surgery only, and 2 cases received postoperative radiotherapy. One case with incomplete resection was administered with 4 cycles of docetaxel+cisplatin chemotherapy regimen (120 mg docetaxel on day 1 and 40 mg cisplatin on days 1-3, every 28 days). Results: Seven cases occurred in parotid glands and 5 occurred in minor salivary glands. The common size of MC was between 2 and 5 centimeters. Tumors in section appeared off white or grey pink, the capsules were intact, the boundaries were unclear, and necrosis and liquescence existed. Clear cells were predominant in MC, while epithelioid, plasmacytoid, and spindle cells also existed. Cell atypia was obvious and necrosis and liquescence were shown in 4 cases. CK, S-100, EMA, SMA, calponin, p63, Vim and Ki-67 were expressed in 12, 7, 7, 4, 8, 11, 5 and 9 cases, respectively. Ki-67 labelling index was 2%～40%, and 15% was the average. The follow-up time was 2-78 months. Local recurrence and metastasis were not detected in 10 cases whounderwent extended resection, and 1 case died of renal myoepithelial carcinoma 5 months after operation. One case died 3 months after chemotherapy. Conclusion: The histological changes of myoepithelial carcinoma cells are diverse. Pathological methods and the immunohistochemical examination of CK, p63, Ki-67, S-100, Vim, calponin, EMA and SMA are helpful for improving the diagnosis rate. Surgery with tumour-free margins is the main treatment for myoepithelial carcinoma. Neck dissection is not necessary for the cases without local lymphatic metastasis.

Myoepithelial carcinoma; Salivary gland; Diagnosis; Immunohistochemistry; Treatment

10.19401/j.cnki.1007-3639.2017.07.009

R739.87

A

1007-3639(2017)07-0575-06

2017-02-15

2017-04-29）

劉利鋒 E-mail: LLF969@163.com