九價HPV疫苗所針對的高危型HPV亞型在宮頸癌及其癌前病變中應(yīng)用有效性的初步預(yù)測

萬曉春，周曉燕，平 波，楊慧娟，楊文濤，鄭雨薇，向禮兵，陸永明，朱曉麗

1.復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院病理科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032；

2.復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院婦瘤科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032

九價HPV疫苗所針對的高危型HPV亞型在宮頸癌及其癌前病變中應(yīng)用有效性的初步預(yù)測

萬曉春1，周曉燕1，平 波1，楊慧娟2，楊文濤1，鄭雨薇1，向禮兵2，陸永明1，朱曉麗1

1.復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院病理科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032；

2.復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院婦瘤科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032

背景與目的：宮頸癌是世界范圍內(nèi)女性第4常見的惡性腫瘤，在我國其發(fā)病率和死亡率都呈上升趨勢，高危型人乳頭狀瘤病毒(high-risk human papillomavirus，hrHPV)持續(xù)感染與浸潤宮頸癌(invasive cervical carcinoma，ICC)及其癌前病變的發(fā)生、發(fā)展關(guān)系密切，HPV預(yù)防性疫苗的研制應(yīng)用成為宮頸癌一級預(yù)防的有效措施。該研究擬通過分析九價HPV疫苗所針對的7種HPV高危亞型(HPV16、18、31、33、45、52和58)在經(jīng)組織學(xué)證實(shí)的宮頸癌及癌前病變中的分布，為九價疫苗在本地區(qū)人群的應(yīng)用前景評估提供更多依據(jù)。方法：回顧性收集復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院病理科行聚合酶鏈反應(yīng)-反向點(diǎn)雜交法(polymerase chain reaction-reverse dot blot，PCR-RDB)進(jìn)行HPV基因分型檢測的患者，經(jīng)計算HPV陽性患者中特定HPV亞型的陽性比例來評價HPV亞型對宮頸癌及其癌前病變的相對貢獻(xiàn)。采用比例權(quán)重歸因(proportional weighting attribution，PWA)方法將多重感染中亞型占比折算至相應(yīng)的單型別感染。結(jié)果：符合入組條件者共計624例，分別為117例未見上皮內(nèi)病變及惡性病變(negative for intraepithelial lesion or malignancy，NILM)，45例低級別鱗狀上皮內(nèi)病變(low-grade squamous intraepithelial lesion，LSIL)，268例高級別鱗狀上皮內(nèi)病變(high-grade squamous intraepithelial lesion，HSIL)和194例ICC。HPV總感染率為84.29%(526/624)，在LSIL、HSIL及ICC組中的感染率分別為71.11%，95.90%及91.75%。HPV16/18 PWA合計占比在LSIL、HSIL和ICC組中依次上升，分別為50.00%、70.44%和91.71%。九價疫苗針對的7種hrHPV的PWA合計占比均較HPV16/18提高，在LSIL、HSIL和ICC中分別為86.34%，98.61%和94.89%。額外增加的5種hrHPV(HPV31、33、45、52和58)的相對貢獻(xiàn)在LSIL、HSIL和ICC組中依次下降，分別為36.34%、28.17%和3.18%。結(jié)論：九價疫苗額外增加的5種hrHPV型別在本地區(qū)有望令更高比例的ICC及癌前病變得到預(yù)防，尤其對于LSIL和HSIL的預(yù)防有較大改善。

基因型別；九價人乳頭狀瘤病毒疫苗；鱗狀上皮內(nèi)病變；宮頸惡性腫瘤

宮頸癌是世界范圍內(nèi)女性第4常見的惡性腫瘤［1］。根據(jù)2000—2011年我國癌癥發(fā)病和死亡趨勢分析，宮頸癌的發(fā)病率和死亡率都呈上升趨勢，而且宮頸癌與前列腺癌和女性甲狀腺癌共同位居發(fā)病率增幅前3位［2］。加重的疾病負(fù)擔(dān)表明宮頸癌預(yù)防仍是我國公共衛(wèi)生亟待解決的問題。大量流行病學(xué)研究證明，高危型人乳頭狀瘤病毒(high-risk human papillomavirus，hrHPV)持續(xù)感染與浸潤宮頸癌(invasive cervical carcinoma，ICC)及其癌前病變的發(fā)生、發(fā)展關(guān)系密切，90%以上的宮頸癌組織中可檢測到hrHPV DNA［3-4］。因此，一方面聯(lián)合檢測13或14種(HPV16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、66及68)hrHPV亞型與宮頸細(xì)胞學(xué)檢查共同使用作為或單獨(dú)作為25～30歲女性的宮頸癌初篩工具已被列入美國陰道鏡和宮頸病理學(xué)會(American Society for Coloscopy and Cervical Pathology，ASCCP)等發(fā)表的指南［5］。另一方面，HPV預(yù)防性疫苗的研制應(yīng)用成為宮頸癌一級預(yù)防的有效措施。美國美國食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)已批準(zhǔn)上市的HPV預(yù)防性疫苗有3種，分別為針對HPV16和18亞型的二價疫苗Cervarix、針對HPV6、11、16和18亞型的四價疫苗Gardasil以及最新于2014年上市針對HPV6、11、16、18、31、33、45、52和58的九價疫苗Gardasil 9。其中，國家食品藥品監(jiān)督管理總局(China Food and Drug Administration，CFDA)僅在2016年7月批準(zhǔn)二價疫苗Cervarix上市。目前僅有個別研究涉及九價疫苗覆蓋的hrHPV亞型變化對中國大陸宮頸癌和癌前病變預(yù)防可能產(chǎn)生的影響［6］。本研究擬通過評價本地區(qū)有組織學(xué)證實(shí)的宮頸癌及癌前病變中九價疫苗所針對的hrHPV亞型的分布，為九價疫苗在中國大陸人群的應(yīng)用前景評估提供更多依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 患者收集

回顧性收集復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院病理科2010年6月—2015年7月的HPV亞型檢測病例?；颊呷虢M標(biāo)準(zhǔn)：所有標(biāo)本提取DNA后內(nèi)參陽性，如為石蠟切片標(biāo)本，經(jīng)連續(xù)切片后仍保留有目標(biāo)組織。所有標(biāo)本需有病理診斷結(jié)果，如為脫落細(xì)胞標(biāo)本需有組織學(xué)對照結(jié)果。所有患者均無其他惡性腫瘤病史。病理診斷為未見上皮內(nèi)病變及惡性病變(negative for intraepithelial lesion or malignancy，NILM)者既往需無組織學(xué)證實(shí)的宮頸癌及癌前病變病史，且無宮頸細(xì)胞學(xué)異常病史。病理診斷為NILM或癌前病變者經(jīng)6個月隨訪，未出現(xiàn)更高級別病變。獲得患者或家屬簽署的知情同意書。

1.2 臨床病理資料

符合本研究入組條件者共計624例，包括160例經(jīng)宮頸活檢、錐切或子宮切除術(shù)獲得的石蠟包埋組織和464例宮頸脫落細(xì)胞學(xué)標(biāo)本。病理診斷(細(xì)胞學(xué)標(biāo)本以隨訪組織學(xué)診斷為最終病理診斷)分別為117例NILM，45例低級別鱗狀上皮內(nèi)病變(low-grade squamous intraepithelial lesion，LSIL)，268例高級別鱗狀上皮內(nèi)病變(high-grade squamous intraepithelial lesion，HSIL)和194例ICC(含151例鱗癌，30例腺癌，6例腺鱗癌及7例其他類型的癌)。年齡范圍為18～77歲，平均年齡44歲，中位年齡57歲。

1.3 HPV DNA檢測

從組織學(xué)切片及宮頸脫落細(xì)胞中提取HPV DNA，選取DNA內(nèi)參陽性者，使用CFDA認(rèn)證的聚合酶鏈反應(yīng)-反向點(diǎn)雜交法(polymerase chain reaction-reverse dot blot，PCR-RDB)HPV基因分型檢測試劑盒［購自亞能生物技術(shù)(深圳)有限公司］。膜條上探針與PCR產(chǎn)物雜交顯色后可形成深藍(lán)色斑點(diǎn)，根據(jù)斑點(diǎn)出現(xiàn)的位點(diǎn)可以判斷有無HPV感染以及感染的HPV亞型。每張膜條上含內(nèi)對照質(zhì)控點(diǎn)PC，除PC點(diǎn)以外無任何藍(lán)色斑點(diǎn)著色，即為HPV陰性，PC點(diǎn)以外的點(diǎn)陽性視作HPV陽性。該試劑盒可檢測23種HPV亞型，包括HPV16、18、31、33、35、39、45、51、52、53、56、58、59、66、68、73、83、81(MM4)、6、11、42、43和44。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

HPV感染率定義為所有檢測標(biāo)本中HPV陽性患者的比例。評價HPV亞型對宮頸癌及其癌前病變的相對貢獻(xiàn)則通過計算特定疾病分類內(nèi)HPV陽性患者中特定HPV亞型陽性患者的比例［7］。由于HPV存在多重感染現(xiàn)象，如逐個累計特定HPV亞型在單型別和多重感染患者中出現(xiàn)的次數(shù)，總感染頻次將超過總例數(shù)，因此本研究在分析某種HPV亞型分布時除計算該亞型單型別感染次數(shù)/比例和單型別+多重感染次數(shù)/比例外，還參考以往研究［6-9］對多重感染患者采用比例權(quán)重歸因 (proportional weighting attribution，PWA)的分析方法，即將多重感染按同類型病變中相應(yīng)單型別感染的比例折算為單個亞型感染的頻次。例如，如果ICC組存在兩例HPV16和31二重感染患者，此外ICC組中HPV16單型別感染和HPV31單型別感染分別占所有單型別感染的60%和30%，那么按比例權(quán)重歸因計算HPV16感染的頻次為1.33［2×60/(60+30)］，HPV31感染的頻次為0.67［2×30/(60+30)］，最后2例總計感染頻次依然為2次。

2 結(jié) 果

2.1 不同類型宮頸病變中HPV感染率

入組患者共計檢出22種HPV亞型，試劑盒針對的23種HPV亞型中僅HPV MM4未見檢出。HPV總感染率為84.29%(526/624)，在LSIL、HSIL及ICC組中的感染率分別為71.11%(32/45)、95.90%(257/268)及91.75%(178/194)。

2.2 九價疫苗針對的7種hrHPV亞型在HPV陽性的宮頸癌和癌前病變中的分布特點(diǎn)

為研究特定HPV亞型對宮頸癌及其癌前病變的相對貢獻(xiàn)，本研究進(jìn)一步比較了HPV陽性的LSIL(N=32)、HSIL(N=257)和ICC(N=178)中九價疫苗所針對的7種hrHPV亞型的分布情況，分別統(tǒng)計了上述不同宮頸病變中HPV單型別感染次數(shù)/比例和單型別+多重感染次數(shù)/比例(表1)，并對單個亞型或亞型組合進(jìn)行了PWA分析(表2)。發(fā)現(xiàn)在HPV陽性的LSIL、HSIL和ICC組中HPV16均為最常見的單型別感染類型，同時也是各病變組中PWA占比最高的亞型，分別為46.06%、69.77%和78.06%，且比例隨病變嚴(yán)重程度增加而上升。雖然屬于二價疫苗和九價疫苗均覆蓋的重要亞型，HPV18在HPV陽性的LSIL和HSIL中的PWA占比分別為3.94%和0.67%，按比例由高到低排序，僅分別位列7種hrHPV中的第4位和第6位，然而在ICC組中，HPV18的PWA占比卻高達(dá)13.11%，在7種hrHPV中僅次于HPV16，位列第2。HPV16/18PWA合計占比也在LSIL、HSIL和ICC組中依次上升，分別為50.00%、70.44%和91.71%。

表 1 7種hrHPV亞型在HPV陽性的宮頸癌及癌前病變中的分布Tab. 1 Distribution of 7 hrHPV types in HPV-positive ICCs and precancerous lesions[n(%)]

表 2 PWA方法計算HPV陽性的ICC及癌前病變中的HPV亞型分布Tab. 2 The proportional weighting attribution of HPV types to HPV-positive ICCs and precancerous lesions [n(%)]

除HPV16和18外，九價疫苗針對的其他5種hrHPV(HPV31、33、45、52和58)中，HPV58和33在LSIL和HSIL組中均分別為第2和第3常見的單型別感染類型，且在兩組中的PWA占比也同樣都為第2和第3位，但在ICC組中，HPV58和33無論在單型別感染比例還是PWA占比均低于HPV18，甚至ICC組中未見HPV33單型別感染。各病變組中HPV31、45和52的單型別感染比例和PWA占比排序則波動于第3至第7位。最終九價疫苗針對的7種hrHPV的PWA合計占比均較HPV16/18提高，在HSIL組中達(dá)到最高的98.61%，其次為ICC組的94.89%和LSIL組的86.34%，額外增加的5種hrHPV的相對貢獻(xiàn)在LSIL、HSIL和ICC組中依次下降，PWA合計占比分別為36.34%、28.17%和3.18%。

另外，本研究中3組不同宮頸病變均見非九價疫苗型別的其他hrHPV亞型感染，這些亞型的PWA合計占比在LSIL、HSIL和ICC組中分別為7.38%、1.50%和3.41%，甚至在ICC組中可見3例HPV59和2例HPV66的單型別感染。

2.3 PWA方法計算HPV陽性的不同組織學(xué)類型ICC中的HPV亞型分布

由于前述HPV陽性的ICC組中HPV16/18的PWA合計占比高達(dá)91.71%，我們繼而通過比較不同組織學(xué)類型ICC中的HPV亞型分布，進(jìn)一步分析可能的原因。結(jié)果顯示，除鱗癌外的其他惡性腫瘤約占ICC組的16.85%(30/178)，且在這些腫瘤中均檢出HPV16和(或)HPV18的感染，甚至腺癌和腺鱗癌患者中HPV16/18以外的hrHPV亞型PWA占比均為0.00%(表3)。

表 3 PWA方法計算HPV陽性的不同組織學(xué)類型ICC中的HPV亞型分布Tab. 3 The proportional weighting attribution of HPV types to HPV-positive ICCs according to histology [n(%)]

3 討 論

本研究回顧性分析了具備組織學(xué)隨訪結(jié)果的624例宮頸標(biāo)本的HPV基因型檢測結(jié)果，以評價尚未獲CFDA批準(zhǔn)上市的九價HPV疫苗Gardasil 9所針對的7種hrHPV亞型對宮頸癌及其癌前病變的相對貢獻(xiàn)，并與近期上市的二價疫苗所針對的HPV16和18亞型進(jìn)行比較?？傮w上九價疫苗針對的7種hrHPV對LSIL、HSIL和ICC的相對貢獻(xiàn)均較HPV16/18提高，PWA合計占比分別為86.34%、98.61%和94.89%，HPV16/18則分別為50.00%、70.44%和91.71%。此外ICC組中尚存在3例HPV59單型別感染和2例HPV66單型別感染，HPV59和66均是未納入九價疫苗體系中的高危亞型。雖然目前尚無一種疫苗能夠預(yù)防所有hrHPV感染，但本研究結(jié)果提示，九價疫苗額外增加的5種hrHPV(HPV31、33、45、52和58)對于預(yù)防LSIL和HSIL的效果可能有較大改善，而對ICC的保護(hù)率雖有所提高，但幅度相對LSIL和HSIL而言較為有限。鑒于預(yù)防癌前病變的發(fā)生同樣為宮頸癌防治的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，九價疫苗增加的hrHPV型別預(yù)計仍將令我國大陸地區(qū)接種人群獲益非淺。

上述結(jié)果一方面與常見hrHPV亞型在我國宮頸癌和癌前病變中的分布差異性有關(guān)。本研究及我國其他研究均表明，雖然HPV16在宮頸LSIL、HSIL和ICC中均為最常見的亞型，但HPV18僅在ICC中為第2常見亞型，在LSIL和HSIL中卻往往不如HPV58、33及52等亞型多見［4,10］。本研究結(jié)果顯示，HPV18在HPV陽性的LSIL和HSIL中的PWA占比分別僅為3.94%和0.67%，遠(yuǎn)低于HPV58(LSIL為20.38%，HSIL為13.04%)和HPV33(LSIL為12.84%，HSIL為9.19%)，然而在ICC中則相反，HPV18占比高達(dá)13.11%，遠(yuǎn)高于HPV58的0.78%，而HPV33則在ICC中未見單型別感染。

另一方面，在本研究HPV陽性的ICC患者中，HPV16/18PWA占比高達(dá)91.71%，而基于世界范圍的研究顯示，HPV陽性的ICC中 HPV16/18亞型感染所致者往往波動于70%左右［6,8,11］，Serrano等［6］報道的中國ICC患者中HPV16/18的PWA占比也高達(dá)85.5%，高于印度、墨西哥及巴西等國家的相應(yīng)數(shù)據(jù)。我們繼而分析了HPV亞型對不同組織學(xué)類型ICC的相對貢獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)鱗癌HPV16/18的PWA占比為90.22%，低于腺癌(99.95%)、腺鱗癌(99.80%)和其他惡性腫瘤(95.67%)，每1例非鱗癌均可見HPV16和(或)HPV18陽性，包括單型別或多重感染的形式。HPV31、33、45、52和58在非鱗癌中PWA占比僅為0.00%～0.83%。非鱗癌中HPV16/18亞型占優(yōu)的相似現(xiàn)象也曾見于我國其他文獻(xiàn)［10］。因此，ICC患者的組織學(xué)類型組成和數(shù)量差異可能影響對HPV亞型相對貢獻(xiàn)的評價。由于我們回顧性收集的HPV亞型檢測患者并非宮頸癌或癌前病變的連續(xù)患者，其中可能包括以診斷或鑒別診斷為目的而開展的HPV檢測，本研究中非鱗癌約占HPV陽性ICC的16.85%(30/178)，可能為HPV16和HPV18在ICC組占比較高的原因。

雖然有此不足之處，然而研究中每個患者均有可靠組織學(xué)隨訪對照結(jié)果，其中hrHPV陽性ICC共有178例，含148例鱗癌和30例非鱗癌，數(shù)據(jù)有一定代表性，也有助于對非鱗癌患者HPV亞型分布的了解。進(jìn)一步調(diào)查九價疫苗針對的HPV型別在中國大陸人群宮頸癌及癌前病變的覆蓋情況，有待于多中心合作以獲取更大的研究規(guī)模，并開展具有長期隨訪結(jié)果的前瞻性研究。

［1］ FERLAY J, SOERJOMATARAM I, DIKSHIT R, et al. Cancer incidence and mortality worldwide: sources, methods and major patterns in GLOBOCAN 2012［J］. Int J Cancer, 2015, 136(5): E359-E386.

［2］ CHEN W, ZHENG R, BAADE P D, et al. Cancer statistics in China, 2015［J］. CA Cancer J Clin, 2016, 66(2): 115-132.

［3］ MUNOZ N, BOSCH F X, DE SANJOSE S, et al. Epidemiologic classification of human papillomavirus types associated with cervical cancer［J］. N Engl J Med, 2003, 348(6): 518-527.

［4］ 萬曉春, 楊慧娟, 周曉燕, 等. 高危型HPV亞型及亞型組合檢測宮頸癌及高級別宮頸上皮內(nèi)瘤變的比較研究［J］.中國癌癥雜志, 2014(5): 342-348.

［5］ HUH W K, AULT K A, CHELMOW D, et al. Use of primary high-risk human papillomavirus testing for cervical cancer screening: interim clinical guidance［J］. J Low Genit Tract Dis, 2015, 19(2): 91-96.

［6］ SERRANO B, ALEMANY L, RUIZ P A, et al. Potential impact of a 9-valent HPV vaccine in HPV-related cervical disease in 4 emerging countries (Brazil, Mexico, India and China)［J］. Cancer Epidemiol, 2014, 38(6): 748-756.

［7］ SERRANO B, DE SANJOSE S, TOUS S, et al. Human papillomavirus genotype attribution for HPVs 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 and 58 in female anogenital lesions［J］. Eur J Cancer, 2015, 51(13): 1732-1741.

［8］ WENTZENSEN N, SCHIFFMAN M, DUNN T, et al. Multiple human papillomavirus genotype infections in cervical cancer progression in the study to understand cervical cancer early endpoints and determinants［J］. Int J Cancer, 2009, 125(9): 2151-2158.

［9］ INSINGA R P, LIAW K L, JOHNSON L G, et al. A systematic review of the prevalence and attribution of human papillomavirus types among cervical, vaginal, and vulvar precancers and cancers in the United States［J］. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, 2008, 17(7): 1611-1622.

［10］ 唐 霄, 楊 帆, 何 英, 等. 人乳頭瘤病毒基因亞型分布及與宮頸病變關(guān)系分析［J］. 實(shí)用婦產(chǎn)科雜志, 2013(4): 302-305.

［11］ DE SANJOSE S, QUINT W G, ALEMANY L, et al. Human papillomavirus genotype attribution in invasive cervical cancer: a retrospective cross-sectional worldwide study［J］. Lancet Oncol, 2010, 11(11): 1048-1056.

Preliminary prediction of the e ff ectiveness of high-risk HPV types included 9-valent HPV vaccine in uterine cervical cancers and precancerous lesions

WAN Xiaochun1, ZHOU Xiaoyan1, PING bo1, YANG Huijuan2, YANG wentao1, ZHENG Yuwei1, XIANG Libing2, LU Yongming1, ZHU Xiaoli1
(1. Department of Pathology, Fudan University Shanghai Cancer Center, Department of Oncology, Shanghai Medical College, Fudan University, Shanghai 200032, China; 2. Department of Gynecologic Oncology, Fudan University Shanghai Cancer Center, Department of Oncology, Shanghai Medical College, Fudan University, Shanghai 200032, China)

ZHU Xiaoli E-mail: shhzxl22@126.com

Background and purpose: Cervical cancer is the fourth most common cancer in femalesworldwide. In recent years, the morbidity and mortality are rising in China. The continued infection with high-risk human papillomavirus (hrHPV) is closely related to the invasive cervical carcinoma (ICC) and the precancerous lesions. The application of HPV prophylactic vaccine has become an e ff ective measure for the prevention of cervical cancer. This study aimed at providing more evidence for the estimation of the potential impact of 9-valent HPV vaccine, by analyzing the distribution of 7 hrHPV types (HPV16/18/31/33/45/52/58), included in the vaccine, in histologycon firmed ICCs and precancerous lesions from local women. Methods: Cervical samples with histology follow-up from Fudan University Shanghai Cancer Center were collected for HPV genotyping by polymerase chain reaction-reverse dot blot (PCR-RDB). Relative contribution of HPV types in ICCs and precancerous lesions was expressed as the percentages of type-speci fic cases among HPV-positive cases. Multiple infections were incorporated into single infection using the method of proportional weighting attribution (PWA). Results: A total of 624 cases were obtained, including 117 cases of negative for intraepithelial lesion or malignancy (NILM), 45 low-grade squamous intraepithelial lesion (LSIL), 268 high-grade squamous intraepithelial lesion (HSIL) and 194 ICC. The HPV prevalences of all, and of LSIL, HSIL and ICC were 84.29%, 71.11%，95.90% and 91.75%, respectively. The PWA of HPV 16/18 to LSIL, HSIL and ICC were 50.00%, 70.44% and 91.71%, whereas the attribution of HPV16/18/31/33/45/52/58 to LSIL, HSIL and ICC were increased to 86.34%，98.61% and 94.89%, respectively. The addition of 5 hrHPV types (HPV31/33/45/52/58) resulted in the reduction of relative contribution in LSIL, HSIL and ICC, as 36.34%, 28.17% and 3.18%, respectively. Conclusion: With the inclusion of additional 5 hrHPV types, the 9-valent HPV vaccine would likely prevent the occurrence of more ICC and precancerous lesions, and would especially bene fit the prevention of LSIL and HSIL in China.

Genotype; 9-valent human papillomavirus vaccine; Squamous intraepithelial lesion; uterine cervical cancer

10.19401/j.cnki.1007-3639.2017.07.006

R737.33

A

1007-3639(2017)07-0552-07

2017-01-17

2017-03-23）

國家自然科學(xué)基金青年科學(xué)基金項(xiàng)目(81101956/H1621)。

朱曉麗 E-mail: shhzxl22@126.com