大腸埃希菌及肺炎克雷伯菌耐藥性與抗菌藥物使用強(qiáng)度相關(guān)性

鄭 偉, 茅一萍, 韓方正, 周 宏, 翟仁旭, 曹劍梅, 趙新忠, 姜新國(guó)

(徐州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院, 江蘇 徐州 221000)

·論著·

大腸埃希菌及肺炎克雷伯菌耐藥性與抗菌藥物使用強(qiáng)度相關(guān)性

鄭 偉, 茅一萍, 韓方正, 周 宏, 翟仁旭, 曹劍梅, 趙新忠, 姜新國(guó)

(徐州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院, 江蘇 徐州 221000)

目的 探討某三甲醫(yī)院大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌的耐藥性、抗菌藥物使用強(qiáng)度及二者相關(guān)性。方法 統(tǒng)計(jì)2013—2015年所有臨床分離的大腸埃希菌及肺炎克雷伯菌株的耐藥率，以及碳青霉烯類、喹諾酮類抗菌藥物使用強(qiáng)度，評(píng)估二者之間的相關(guān)性。結(jié)果 細(xì)菌耐藥性與抗菌藥物使用強(qiáng)度相關(guān)性分析結(jié)果顯示，大腸埃希菌對(duì)左氧氟沙星耐藥率下降與喹諾酮類抗菌藥物使用強(qiáng)度下降有關(guān)(r=0.61，P=0.03)；肺炎克雷伯菌對(duì)亞胺培南的耐藥率上升與碳青霉烯類抗生素使用強(qiáng)度上升有關(guān)(r=0.78，P<0.01)。結(jié)論 使用抗菌藥物是細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性的原因之一，因此，需加強(qiáng)抗菌藥物使用管理，減緩細(xì)菌耐藥對(duì)人類健康的威脅。

大腸埃希菌； 肺炎克雷伯菌； 抗菌藥物； 抗菌藥物使用強(qiáng)度； AUD； 耐藥性

[Chin J Infect Control，2017，16(7)：606-609]

肺炎克雷伯菌及大腸埃希菌屬于腸桿菌科細(xì)菌，是引起醫(yī)院獲得性血流感染、外科手術(shù)部位感染、消化道感染及社區(qū)獲得性肺炎的常見(jiàn)致病菌[1]。國(guó)內(nèi)外均有由上述致病菌引起的醫(yī)院感染暴發(fā)事件的報(bào)道[2-3]，且陸續(xù)出現(xiàn)了對(duì)氨基糖苷類、喹諾酮類、頭孢菌素類、碳青霉烯類耐藥的肺炎克雷伯菌以及大腸埃希菌。細(xì)菌耐藥性的出現(xiàn)受多種因素的影響，包括使用抗菌藥物的種類、用量、療程，以及外源性醫(yī)院感染等。本文回顧性分析2013—2015年肺炎克雷伯菌以及大腸埃希菌的耐藥性、抗菌藥物使用強(qiáng)度(antimicrobial use density，AUD)趨勢(shì)及兩者的相關(guān)性，旨在為預(yù)防控制醫(yī)院內(nèi)耐藥菌株的產(chǎn)生和傳播，規(guī)范抗菌藥物的使用提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 微生物學(xué)資料 收集2013年1月1日—2015年12月31日所有住院患者臨床分離菌株，剔除同一患者分離的重復(fù)菌株。細(xì)菌分離培養(yǎng)按《全國(guó)臨床檢驗(yàn)操作規(guī)程》(第3版) 進(jìn)行，全部菌株均使用美國(guó)BD公司Phoenix-100全自動(dòng)細(xì)菌鑒定藥敏分析系統(tǒng)檢測(cè)；藥敏試驗(yàn)采用最低抑菌濃度(MIC)法，2013年結(jié)果判定按照美國(guó)臨床實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化協(xié)會(huì)(CLSI)2013年版，之后則按其2014年版標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行。

1.2 抗菌藥物使用計(jì)算指標(biāo) 限定日劑量(defined daily dose，DDD)按照世界衛(wèi)生組織(WHO)解剖-治療-化學(xué)的藥物(anatomical therapeutic chemical, ATC)分類系統(tǒng)中的抗菌藥物ATC/DDD分類(2014年版)計(jì)算；AUD以平均每日每百?gòu)埓参凰目咕幬锏腄DD數(shù)(即DDDs/100人天)表示。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用統(tǒng)計(jì)軟件SAS 9.2進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。采用時(shí)間序列分析中的線性回歸分析評(píng)估細(xì)菌耐藥性變化趨勢(shì)；Spearman相關(guān)性分析用于評(píng)價(jià)細(xì)菌耐藥性及抗菌藥物使用情況的相關(guān)性；均為雙側(cè)檢驗(yàn)，P≤0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 細(xì)菌耐藥變化趨勢(shì) 2013—2015年，大腸埃希菌對(duì)阿米卡星、左氧氟沙星耐藥率分別從2013年1季度的24.2%、89.6%下降至2015年4季度的8.7%、72.8%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P≤0.01)；對(duì)慶大霉素、頭孢他啶、亞胺培南的耐藥率較為穩(wěn)定，無(wú)明顯變化(均P>0.05)，對(duì)亞胺培南的耐藥率較低，2015年4季度為8.3%。見(jiàn)表1。肺炎克雷伯菌對(duì)亞胺培南的耐藥率從2013年1季度的30.2%上升至2015年4季度的42.4%，對(duì)阿米卡星的耐藥率從2013年1季度的53.4%下降至2015年4季度的19.4%，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)；對(duì)頭孢他啶、慶大霉素、左旋氧氟沙星的耐藥率較為穩(wěn)定，無(wú)明顯變化(均P>0.05)。見(jiàn)表2。

表1 2013—2015年大腸埃希菌對(duì)抗菌藥物耐藥性變化趨勢(shì)(%)

表2 2013—2015年肺炎克雷伯菌對(duì)抗菌藥物耐藥性變化趨勢(shì)(%)

2.2 抗菌藥物使用情況 抗菌藥物總體AUD值較為穩(wěn)定，最高值為2014年1季度的55.8 DDDs/100人天，最低值為2015年4季度的46.1 DDDs/100人天，下降趨勢(shì)不明顯(P>0.05)。2013年第三代頭孢菌素AUD值較高，約為20 DDDs/100人天左右，2015年下降至10 DDDs/100人天左右(β=-1.37，P<0.05)；喹諾酮類藥物AUD值2013年約為9 DDDs/100人天左右，至2015年4季度下降至3.2 DDDs/100人天；兩者AUD值呈下降趨勢(shì)(β=0.04，P<0.05)。大環(huán)內(nèi)酯類 2013年AUD值為2～4 DDDs/100人天，至2015年上升至8 DDDs/100人天左右，呈上升趨勢(shì)(β=0.69，P<0.05)；碳青霉烯類藥物AUD值上升幅度較小，最低值為2013年4季度0.5 DDDs/100人天，最高值為2015年3季度1.2 DDDs/100人天(β=0.04，P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 2013—2015年AUD變化趨勢(shì)( DDDs/100人天)

2.3 細(xì)菌耐藥率與AUD的相關(guān)性 以細(xì)菌耐藥率為因變量、AUD為自變量進(jìn)行Spearman相關(guān)性分析，結(jié)果顯示大腸埃希菌對(duì)左氧氟沙星的耐藥率與喹諾酮類抗生素使用強(qiáng)度呈正相關(guān)(r=0.61，P=0.03)；肺炎克雷伯菌對(duì)亞胺培南的耐藥率與碳青霉烯類抗生素使用強(qiáng)度呈正相關(guān)(r=0.78，P<0.01)。見(jiàn)圖1～2。

圖1 大腸埃希菌對(duì)喹諾酮類耐藥率與喹諾酮類抗生素使用強(qiáng)度的相關(guān)性

Figure 1 Correlation between quinolones resistance ofE.coliand use intensity of quinolones

圖2 肺炎克雷伯菌對(duì)碳青霉烯類耐藥率與碳青霉烯類抗生素使用強(qiáng)度的相關(guān)性

Figure 2 Correlation between carbapenemes resistance ofK.pneumoniaeand use intensity of carbapenemes

3 討論

本次研究結(jié)果顯示，該院大腸埃希菌及肺炎克雷伯菌對(duì)抗菌藥物耐藥率與2014年CHINET監(jiān)測(cè)網(wǎng)數(shù)據(jù)相比，普遍高于全國(guó)平均水平[4]，原因可能為該院為三級(jí)甲等醫(yī)院，收治下級(jí)醫(yī)院轉(zhuǎn)診患者較多，患者病情較危重、AUD較高有關(guān)。尤其是肺炎克雷伯菌對(duì)碳青霉烯類抗生素的耐藥率呈上升趨勢(shì)，高于全國(guó)平均水平的10.5%，碳青霉烯類藥物是治療革蘭陰性桿菌感染，尤其是腸桿菌科細(xì)菌的最強(qiáng)效β-內(nèi)酰胺類藥物[5]，一旦出現(xiàn)耐藥將面臨無(wú)藥可救的局面，說(shuō)明細(xì)菌耐藥性的出現(xiàn)是威脅該院患者健康的重要問(wèn)題之一。

本文中采用AUD來(lái)評(píng)價(jià)該院住院患者暴露于抗菌藥物的廣度、強(qiáng)度[6]。研究期間，住院患者的AUD總數(shù)在50 DDDs/100人天左右波動(dòng)，未呈現(xiàn)明顯的下降或上升的變化趨勢(shì)。對(duì)于AUD較高的第三代頭孢菌素、大環(huán)內(nèi)酯類、氨基糖苷類及頭孢菌素復(fù)合制劑應(yīng)當(dāng)加強(qiáng)管理，爭(zhēng)取進(jìn)一步減少上述抗生素的使用。

本次研究值得關(guān)注的另一結(jié)果，即發(fā)現(xiàn)肺炎克雷伯菌對(duì)亞胺培南的耐藥變化趨勢(shì)與碳青霉烯類藥物的使用強(qiáng)度有關(guān)。在我國(guó)，肺炎克雷伯菌中的耐碳青霉烯酶菌株檢出率呈逐年上升趨勢(shì)，從2009年的3.2%上升至2012年的6.0%[12]。多個(gè)研究也表明耐碳青霉烯類抗生素肺炎克雷伯感染是患者發(fā)生院內(nèi)死亡的獨(dú)立影響因素[13-14]。腸桿菌科細(xì)菌對(duì)碳青霉烯類抗生素的耐藥機(jī)制主要有三種：(1)產(chǎn)碳青霉烯酶；(2)產(chǎn)ESBLs和/或AmpC酶過(guò)度表達(dá)同時(shí)合并孔道蛋白缺失；(3)青霉素結(jié)合蛋白對(duì)碳青霉烯類抗生素親和力的改變。其中最重要的是產(chǎn)碳青霉烯酶，在抗菌藥物的選擇性壓力下，碳青霉烯酶耐藥基因可位于不同的移動(dòng)元件，在不同種屬和同種屬細(xì)菌之間播散，而這種碳青霉烯酶耐藥基因的水平轉(zhuǎn)移是細(xì)菌耐藥性迅速產(chǎn)生及擴(kuò)散的主要原因之一。因此合理使用抗菌藥物，防止耐藥菌株在抗菌藥物壓力下的篩選則是主要的防控措施[15]。

本研究為細(xì)菌耐藥的防控和抗菌藥物的規(guī)范化使用提供了理論依據(jù)。但通過(guò)本次研究也發(fā)現(xiàn)一些AUD的變化未對(duì)細(xì)菌耐藥性產(chǎn)生影響，多個(gè)研究也有類似發(fā)現(xiàn)，細(xì)菌耐藥性與抗菌藥物使用相關(guān)性研究結(jié)果差異較大[16-17]。究其原因，首先，細(xì)菌耐藥性產(chǎn)生原因較為復(fù)雜，受多因素影響，抗菌藥物的選擇性壓力只是其中的原因之一；其次，收治人群不同，也有可能造成生態(tài)學(xué)偏倚從而影響研究結(jié)果。這些問(wèn)題有待進(jìn)一步的研究解決。

[1] 任南, 文細(xì)毛, 吳安華. 2014年全國(guó)醫(yī)院感染橫斷面調(diào)查報(bào)告[J].中國(guó)感染控制雜志, 2016, 15(2):83-87.

[2] Zheng R, Zhang Q, Guo Y, et al. Outbreak of plasmid-mediated NDM-1-producingKlebsiellapneumoniaeST105 among neonatal patients in Yunnan, China[J]. Ann Clin Microbiol Antimicrob, 2016, 19, 15: 10.

[3] Gaiarsa S, dE Marco L, Comandatore F, et al. Bacterial genomic epidemiology, from local outbreak characterization to species-history reconstruction[J]. Pathog Glob Health, 2015, 109(7): 319-327.

[4] 胡付品, 朱德妹, 汪復(fù), 等.2014年CHINET中國(guó)細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)[J].中國(guó)感染與化療雜志, 2015, 15(5):401-410.

[5] Rahal JJ. The role of carbapenems in initial therapy for serious Gram-negative infections[J]. Crit Care, 2008, 12 (Suppl 4): S5.

[6] Nahler G. Anatomical therapeutic chemical classification system (ATC)[M]. Springer Vienna, 2009.

[7] Kolár M, Urbánek K, Látal T: Antibiotic selective pressure and development of bacterial resistance[J]. Int J Antimicrob Agents, 2001, 17(5): 357-363.

[8] Urbánek K, Kolár M, Lovecková Y, et al. Influence of third-generation cephalosporin utilization on the occurrence of ESBL-positiveKlebsiellapneumoniaestrains[J]. J Clin Pharm Ther, 2007, 32(4): 403-408.

[9] Asensio A, Alvarez-Espejo T, Fernandez-Crehuet J, et al. Trends in yearly prevalence of third-generation cephalosporin and fluoroquinolone resistant Enterobacteriaceae infections and antimicrobial use in Spanish hospitals, Spain, 1999 to 2010[J]. Euro Surveill, 2011, 16(40)， pii: 19983.

[10] 鄧敏, 黃永茂.大腸埃希菌對(duì)氟喹諾酮類藥物耐藥機(jī)制的研究進(jìn)展[J].西南軍醫(yī), 2008, 10(5):98-100.

[11] 劉云寧, 李小鳳, 韓旭穎, 等.大腸埃希菌對(duì)氟喹諾酮類藥物耐藥機(jī)制的研究進(jìn)展[J].河北醫(yī)藥, 2015, 37(2):265-269.

[12] 徐英春, 肖永紅, 卓超, 等.中國(guó)碳青霉烯類耐藥腸桿菌科細(xì)菌的流行病學(xué)和防控策略[J].中國(guó)執(zhí)業(yè)藥師, 2013, 10(4):3-8.

[13] 劉春濤, 崔巍.ICU耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌感染患者的預(yù)后分析[J].中華醫(yī)院感染學(xué)雜志, 2013, 23(2):283-285.

[14] 葉相如, 胡必杰, 周春妹, 等.耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌感染與定植患者預(yù)后相關(guān)因素分析[J].中華醫(yī)院感染學(xué)雜志, 2015, 25(11):2489-2491.

[15] 杜娜, 杜艷.耐碳青霉烯類腸桿菌科細(xì)菌耐藥基因傳播機(jī)制研究現(xiàn)狀[J].微生物學(xué)免疫學(xué)進(jìn)展, 2015, 43(5):78-82.

[16] Sedláková MH, Urbánek K, Vojtová V, et al. Antibiotic consumption and its influence on the resistance in Enterobacteriaceae[J]. BMC Res Notes, 2014, 7: 454.

[17] Ogutlu A, Guclu E, Karabay O, et al. Effects of carbapenem consumption on the prevalence ofAcinetobacterinfection in intensive care unit patients[J]. Ann Clin Microbiol Antimicrob, 2014, 13: 7.

(本文編輯：文細(xì)毛)

Correlation between antimicrobial resistance and antimicrobial use density ofEscherichiacoliandKlebsiellapneumoniae

ZHENGWei,MAOYi-ping,HANFang-zheng,ZHOUHong,ZHAIRen-xu,CAOJian-mei,ZHAOXin-zhong,JIANGXin-guo
(AffiliatedHospitalofXuzhouMedicalCollege，Xuzhou221000,China)

Objective To investigate antimicrobial resistance ofEscherichiacoli(E.coli) andKlebsiellapneumoniae(K.pneumoniae), antimicrobial use density(AUD), as well as relation between antimicrobial resistance and AUD in a tertiary first-class hospital. Methods Antimicrobial resistance rates of clinically-isolatedE.coliandK.pneumoniae, AUD of carbapenems and quinolones, as well as relation between resistance and AUD in 2013-2015 were statistically analyzed.Results Correlation analysis of antimicrobial resistance of bacteria and AUD showed that the decrease in resistance rate ofE.colito levofloxacin was related to the decrease in the use density of quinolones(r=0.61，P=0.03)；increase in resistance rate ofK.pneumoniaeto imipenem was related to the increase in the use density of carbapenems(r=0.78，P<0.01). Conclusion Antimicrobial use is one of the causes of bacterial resistance, management on antimicrobial use needs to be strengthened to reduce the threat of bacterial resistance to human health.

Escherichiacoli;Klebsiellapneumoniae; antimicrobial agent; antimicrobial use density; AUD; drug resistance

2016-11-01

江蘇省衛(wèi)生計(jì)生委預(yù)防醫(yī)學(xué)科研課題(Y2015067)

鄭偉(1984-)，女(漢族)，江蘇省徐州市人，主治醫(yī)師，主要從事醫(yī)院感染管理研究。

茅一萍 E-mail:385524376@qq.com

10.3969/j.issn.1671-9638.2017.07.004

R378.2+1 R978.1

A

1671-9638(2017)07-0606-04