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    從代謝異常機制綜述中醫(yī)藥防治糖尿病心肌病研究進展

    2017-08-15 00:49:40凱,張騰,2,陳瑜,2
    關鍵詞:心肌病心肌細胞線粒體

    羅 凱,張 騰,2,陳 瑜,2

    從代謝異常機制綜述中醫(yī)藥防治糖尿病心肌病研究進展

    羅 凱1,張 騰1,2,陳 瑜1,2

    糖尿病心肌病變是糖尿病的主要并發(fā)癥之一,與糖尿病病人心力衰竭密切相關。多種因素在糖尿病心肌病變發(fā)生、發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用,其早期階段主要表現(xiàn)為心肌細胞代謝異常。主要從代謝方面闡述近年來糖尿病心肌病發(fā)病機制及中醫(yī)藥治療的研究進展,以供參考。

    糖尿病;心肌??;代謝;發(fā)病機制;中醫(yī)藥

    糖尿病不僅是醫(yī)學界急需解決的重大課題,其發(fā)病人數(shù)持續(xù)上升已成為極受關注的社會問題,據(jù)統(tǒng)計截至2016年全球已有糖尿病病人約4.1億人,預測2025年將達到5.5億[1]。作為并發(fā)癥之一的糖尿病心肌病(diabetic cardiomyopathy,DCM)發(fā)病人數(shù)不斷上升。DCM最早在1974年由Hamby等[2]作為一個明確概念首次提出,是指排除高血壓、冠心病、心瓣膜病及其他可能引起心肌病變原因之外的糖尿病病人心肌結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生的特異性改變。糖尿病心肌病在中醫(yī)領域?qū)儆凇跋省薄靶乇浴钡确懂?,中醫(yī)對本病認識較早,《內(nèi)經(jīng)》中論述甚詳,經(jīng)過后世醫(yī)家不斷總結(jié)發(fā)展,逐漸形成系統(tǒng)理論。本文主要從代謝方面闡述近年來糖尿病心肌病發(fā)病機制及中醫(yī)藥治療的研究進展。

    1 糖尿病心肌病分期及病理改變

    DCM發(fā)展分為早、中、晚三個階段[3-4]。早期階段以無癥狀心臟肥厚伴舒張功能障礙為主,心室重量增加,室壁增厚,心臟舒張期順應性降低,心臟射血分數(shù)正常,無明顯臨床癥狀。由于代謝紊亂,早期階段主要表現(xiàn)為細胞、分子水平和微結(jié)構(gòu)改變,包括心肌細胞肥大,細胞間質(zhì)炎細胞浸潤,線粒體結(jié)構(gòu)功能異常,心肌能量代謝紊亂,游離脂肪酸水平上升,鈣離子穩(wěn)態(tài)失調(diào)等。中期階段心室重量、室壁厚度繼續(xù)增加,心室舒張功能障礙伴輕微收縮功能下降,此時射血分數(shù)lt;50%,心肌細胞凋亡和壞死增加,出現(xiàn)心肌間質(zhì)纖維化和心臟自主神經(jīng)病變。晚期階段突出表現(xiàn)為心力衰竭,心室舒張功能和收縮功能均明顯降低,心臟射血分數(shù)減少,并出現(xiàn)微循環(huán)障礙;心肌間質(zhì)大量炎細胞浸潤,小動脈壁增厚,發(fā)生玻璃樣變性,造成管腔狹窄,心肌細胞凋亡、壞死明顯增多,心肌呈現(xiàn)彌漫性纖維化。由此可見,DCM早期階段心臟主要處于對代謝改變的生理性適應狀態(tài),大多局限于細胞分子水平的損傷,心肌主要結(jié)構(gòu)和功能未見顯著改變,隨著損傷進一步加重,中、晚期階段則發(fā)生心肌結(jié)構(gòu)和功能不可逆轉(zhuǎn)的變化[5]。

    2 糖尿病心肌病中醫(yī)病機及辨證

    中醫(yī)認為消渴病病機主要在肺胃腎陰津虧損,燥熱偏勝,導致氣血虧虛,陰虛燥熱,病久入絡,煉液為痰,血脈瘀滯,而心主血脈,氣血不暢發(fā)生胸痹[6]。消渴病合并胸痹的病機特點為本虛標實、虛實夾雜,證型以氣陰兩虛、陰陽俱虛為主,多挾氣滯、血瘀、濕熱、痰凝為病。當代中醫(yī)家提出糖尿病“三型辨證”理論,將糖尿病辨證分為陰虛熱盛、氣陰兩虛、陰陽兩虛三型,反映糖尿病發(fā)展的不同進程[7],對糖尿病心肌病的病機認識及辨證具有一定的借鑒意義。

    3 糖代謝異常

    3.1 多元醇通路活化 多元醇通路是葡萄糖經(jīng)醛糖還原酶作用還原為山梨醇,再經(jīng)山梨醇脫氫酶氧化生成果糖的過程,此途徑需要還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(nicotinamide adenine nucleoside phosphate,NADPH)為輔酶供氫,是組織細胞葡萄糖代謝的途徑之一[1]。糖尿病由于胰島素分泌不足,糖酵解代謝速率降低,血糖濃度增高,多元醇通路活性加強,糖流通量增多,葡萄糖轉(zhuǎn)化成山梨醇需要消耗大量NADPH,由于NADPH是還原型谷胱甘肽(glutathione,GSH)再生必需的輔助因子,導致GSH生成不足,GSH對體內(nèi)活性氧(reactive oxygen species,ROS)的清除減少,發(fā)生氧化應激反應,造成心肌和血管內(nèi)皮細胞損傷[8]。多元醇通路消耗大量NADPH,打破細胞原有的氧化還原平衡,造成氧化應激增強,心肌細胞損傷[9-10]。楊靖宇等[11]利用黃芪多糖干預糖尿病大鼠發(fā)現(xiàn),大鼠心肌細胞中NADPH氧化酶活性明顯受到抑制,GSH含量升高,ROS水平降低,說明黃芪多糖可能通過抑制多元醇通路活化,減輕糖尿病心肌細胞氧化應激反應,達到保護心肌細胞的作用。

    3.2 糖基化(glycosylation,AGE)作用增強 糖基化是在糖基轉(zhuǎn)移酶作用下將糖類轉(zhuǎn)移至蛋白質(zhì)和脂質(zhì)的過程,對蛋白質(zhì)和脂質(zhì)具有重要的修飾、調(diào)節(jié)作用。糖尿病狀態(tài)下,主要通過葡萄糖醛氧化,糖酵解中間產(chǎn)物丙酮醛代謝異常,葡萄糖胺產(chǎn)物發(fā)生降解這三個途徑使糖基化終末產(chǎn)物(advanced glycosylation end products,AGEs)生成增多[12]。一方面,AGEs與蛋白質(zhì)游離的氨基形成共價鍵,形成AGES交聯(lián)結(jié)構(gòu),使蛋白質(zhì)發(fā)生糖基化變性,影響正常生理功能;另一方面,AGEs可通過與血管內(nèi)皮、巨噬細胞等糖基化終產(chǎn)物受體(receptor for advanced glycation end products,RAGE)發(fā)生反應形成AGE-RAGE,激活腺苷酸活化蛋白激酶(amp-activated protein kinase,AMPK)和p21ras信號通路,同時可誘導NADPH氧化酶大量生成,共同導致ROS增多,氧化應激反應增強,直接參與心肌細胞損傷發(fā)生。

    糖基化導致核調(diào)節(jié)因子-κB(nuclear regulatory factor-kappa B,NF -κB)活化,腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、白介素-1(interleukin-1,IL-1)、白介素(IL-6)、血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)、血管黏附分子-1(vascular cell adhesion molecule-1,VCAM-1)等表達增強,產(chǎn)生炎癥反應,進一步損傷心肌細胞[13]。AGE-RAGE還可破壞細胞及基質(zhì)間的連接,影響血管壁和基底膜的完整性,使血管滲透性增加,影響器官組織的結(jié)構(gòu)和功能[12]。

    現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn),多種中藥成分可以抑制AGEs生成,減輕糖尿病血管內(nèi)皮損傷,如葛根中黃酮-7-O-吡喃葡萄糖苷可逆轉(zhuǎn)AGEs誘導的NF-κB磷酸化,抑制氧化應激和凋亡因子表達[14];葡萄籽花青素可通過抑制AGEs生成,下調(diào)VCAM-1表達,減輕炎癥反應[15]。喬進等[16]發(fā)現(xiàn)靈芝多糖聯(lián)合二甲雙胍可有效抑制2型糖尿病大鼠的心肌纖維化進程,可能的機制是減少心肌AGEs生成量,抑制氧化應激反應。

    3.3 己糖胺通路活化 己糖胺通路是葡萄糖代謝途徑之一,不僅介導高血糖的毒性作用,且可引起胰島素抵抗和β細胞功能損傷。葡萄糖進入細胞首先生成6-磷酸葡萄糖(glucose 6-phosphate,G6P),繼而轉(zhuǎn)變?yōu)?-磷酸果糖(fructose-6-phosphate,F(xiàn)6P),在6-磷酸果糖酰基轉(zhuǎn)移酶(6- phosphate acyltransferase,GFAT)作用下生成6-磷酸葡萄糖胺,經(jīng)過一系列代謝,最終轉(zhuǎn)換為二磷酸脲嘧啶N-乙酰氨基葡萄糖(two urea phosphate N-acetyl glucosamine,UDP-GLcNAc),這一系列反應構(gòu)成己糖胺通路[17]。

    高血糖和胰島素抵抗誘導的脂肪酸氧化,使葡萄糖進入己糖胺通路增加,生成的F6P增多,且GFAT活性增強,生成UDP-GlcNAc增多,UDP-GlcNAc使轉(zhuǎn)錄因子Sp1活化,誘導轉(zhuǎn)化生長因子-β1(transforming growth factor-β1,TGF-β1)和纖溶酶原激活物抑制因子-1 (plasminogen activator inhibitor-1,PAI-1)表達。TGF-β1通路激活上調(diào)細胞外基質(zhì)(extracellular matrix,ECM)的表達,抑制ECM降解,刺激膠原合成,并增加血管緊張素Ⅱ(angiotensinⅡ,AngⅡ)的促纖維化作用;PAI-1表達增加,促進血管平滑肌細胞有絲分裂,在動脈粥樣硬化形成中起重要作用[12];UDP-GlcNAc為脂質(zhì)和蛋白質(zhì)糖基化提供前體物質(zhì),促進糖基化反應,可導致心肌細胞糖代謝異常[9]。

    田金英等[18]利用景丹胰敏劑干預高膽固醇血癥、糖耐量降低、胰島素抵抗等代謝綜征,干擾素調(diào)節(jié)因子(IRF)小鼠實驗中發(fā)現(xiàn),大黃具有強抑制GFAT酶活性的功效,配伍紅景天和蛹蟲草后可有效改善糖代謝異常、延緩糖尿病并發(fā)癥發(fā)生,其作用機制可能是景丹胰敏劑通過抑制GFAT活性,調(diào)節(jié)己糖胺通路糖流量,減弱糖代謝異常帶來的危害,從糖代謝角度為中醫(yī)藥防治糖尿病心肌病開辟新思路。

    4 脂質(zhì)代謝異常

    糖尿病狀態(tài)下葡萄糖氧化導致心臟供能減少,脂肪酸合成、攝取超過氧化速度,體內(nèi)脂肪酸和三酰甘油水平增加,脂肪酸升高通過各種機制誘導胰島素抵抗。由于胰島素介導脂肪酸進入心肌細胞,由胰島素抵抗引起高胰島素血癥使脂肪酸進入心肌細胞增多,導致脂類在心肌內(nèi)堆積,當心肌細胞過多的脂肪酸水平超過線粒體氧化能力,細胞發(fā)生“脂毒性”現(xiàn)象[4]。過多的脂肪酸攝取和代謝,不僅引起脂肪酸中間代謝物集聚,使需氧量增加和線粒體解偶聯(lián),而且造成ROS產(chǎn)生增多,三磷酸腺苷(adenosine triphosphate,ATP)合成減少,線粒體功能障礙,細胞凋亡增加,共同導致心肌細胞收縮力降低和舒張期充盈速度延緩,參與糖尿病心肌病的形成。

    王超等[19]從臨床和實驗兩方面總結(jié)近10年中醫(yī)治療糖尿病高脂血癥的相關報道,發(fā)現(xiàn)糖尿病合并高脂血癥屬于中醫(yī)“消渴病”兼證“痰證”“瘀證”范疇,認為其基本病機為脾腎不足,痰瘀互阻,本虛標實,并適時提出健脾補腎、益氣養(yǎng)陰、祛痰活血等治療方案,從中醫(yī)角度系統(tǒng)論述糖尿病脂質(zhì)代謝紊亂的機制和中醫(yī)藥防治原則。張淑芳等[20]通過實驗發(fā)現(xiàn)復榮通脈膠囊可糾正糖尿病大鼠脂代謝紊亂,減輕主動脈內(nèi)皮細胞損傷及大血管病變,為中醫(yī)藥調(diào)節(jié)糖尿病脂質(zhì)代謝異常,延緩并發(fā)癥進展提供理論依據(jù)。

    5 能量代謝異常

    正常心臟活動所需能量2/3來自脂肪酸氧化,其余來自葡萄糖和乳酸代謝[4]。生理狀態(tài)下,氧化磷酸化將電子轉(zhuǎn)移至線粒體內(nèi)膜呼吸鏈,電子傳遞氧化過程釋放能量,通過內(nèi)膜上一系列嵌入的復合體驅(qū)動H+由線粒體內(nèi)膜基質(zhì)側(cè)轉(zhuǎn)移到膜間隙形成跨內(nèi)膜H+梯度,利用膜間隙和線粒體基質(zhì)間的電化學梯度,存儲電子傳遞釋放的能量,當質(zhì)子順濃度梯度回流基質(zhì)時驅(qū)動ADP生成ATP。高血糖狀態(tài)下,電子鏈傳遞電子與血糖直接相關,高血糖導致電子鏈飽和將電子轉(zhuǎn)移至氧分子形成過氧離子,最終通過過氧化物歧化酶生成H2O2,H2O2可分解生成具有高度破壞性的OH+自由基,并進一步破壞電子鏈,形成線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔,糖尿病氧化應激狀態(tài)下線粒體內(nèi)膜通透性轉(zhuǎn)換孔打開,使H+進入線粒體基質(zhì)增多,破壞電子傳遞過程中的跨內(nèi)膜電化學梯度,存儲的能量以熱能形式釋放,ATP生成減少[21]。

    胰島素抵抗導致葡萄糖利用受限,使心肌供能依賴脂肪酸氧化,脂肪酸氧化相對于葡萄糖氧化需要更多的氧,消耗等量的氧較糖代謝產(chǎn)生的ATP少,導致心臟的能量代謝效率降低[22]。由糖、脂代謝異常引起的能量代謝障礙,導致心肌細胞功能和結(jié)構(gòu)改變,影響心肌收縮和舒張功能。正常情況下,體內(nèi)物質(zhì)和能量代謝處于動態(tài)平衡,馮衛(wèi)生等[23]在匡海學提出的熱、溫性中藥促進能量代謝,而寒、涼性中藥抑制能量代謝理論基礎之上,通過研究發(fā)現(xiàn)桑白皮藥性寒涼可提高糖尿病小鼠細胞色素C氧化酶活性,使呼吸鏈過程得以順利進行,增加ATP生成量,改善糖尿病能量代謝紊亂,從中藥性味學方面為防治糖尿病心肌病能量代謝異常提供研究方向。于勝男等[24]研究發(fā)現(xiàn)黃芪多糖可明顯提高糖尿病大鼠心肌組織ATP/AMP比值,調(diào)節(jié)心肌細胞能量代謝異常,抑制細胞凋亡,在糖尿病狀態(tài)下發(fā)揮保護心肌細胞功能,進一步論證中藥在改善糖尿病心肌病能量代謝方面的機制與作用。

    6 鈣穩(wěn)態(tài)的破壞

    心肌細胞鈣穩(wěn)態(tài)在心肌收縮和舒張中發(fā)揮重要作用。鈣穩(wěn)態(tài)主要依靠Ca2+跨膜轉(zhuǎn)運及細胞內(nèi)Ca2+泵的調(diào)節(jié),主要機制包括以下3個方面[25-26]:持續(xù)高血糖使心肌細胞內(nèi)ROS、長鏈?;舛緣A等毒性分子增多,影響鈣調(diào)蛋白的敏感性,Ca2+通道蛋白磷酸酶活性降低,通道磷酸化時間延長,鈣離子內(nèi)流增加,導致心肌細胞內(nèi)鈣超載,心肌舒張期延長;高糖環(huán)境下心肌細胞,Na+-K+-ATP酶活性明顯降低,導致Na+-Ca2+交換體所需的ATP生成不足,活性下降,從而加劇細胞內(nèi)Ca2+蓄積,造成心肌細胞損傷;肌漿網(wǎng)鈣泵的表達水平活性降低,肌漿網(wǎng)Ca2+泵不能將胞漿內(nèi)Ca2+逆濃度回攝到到肌漿網(wǎng)內(nèi),影響心肌收縮功能。

    綜合中醫(yī)藥領域關于糖尿病心肌病發(fā)生后鈣離子通路研究發(fā)現(xiàn),中藥對鈣穩(wěn)態(tài)的維持大多與改善能量代謝和鈣泵功能有關。吳鏗等[27]利用柚皮苷干預糖尿病心肌病大鼠,發(fā)現(xiàn)柚皮苷可通過調(diào)控心肌PPARγ表達,降低心室壁張力,其可能機制是柚皮苷通過調(diào)節(jié)糖尿病心肌能量代謝,維持鈣穩(wěn)態(tài),改善心肌興奮-收縮及復極-舒張脫偶聯(lián)功能。隨著對丹參酮、芍藥苷、銀杏酮酯、穩(wěn)心顆粒等中藥單體、復方的深入研究[28],中藥對心肌細胞鈣通道和信號轉(zhuǎn)導的作用機制認識日趨成熟,為中醫(yī)藥防治糖尿病心肌病,鈣離子代謝紊亂,維持鈣平衡發(fā)揮重要作用。

    7 ROS生成增多和氧化應激增強

    心肌細胞ROS主要來源于NADPH氧化酶、線粒體解偶聯(lián)。糖尿病時線粒體電子鏈傳遞障礙、解偶聯(lián)都可使細胞ROS生成增多,形成氧化應激。持續(xù)高血糖狀態(tài)下糖基化作用增強、蛋白激酶C激活、己糖胺和多元醇通路活化可使NADPH氧化酶表達升高,抑制GSH生成,ROS清除障礙,發(fā)生氧化應激反應,損害線粒體膜電位和電子鏈,造成過氧化物和OH+自由基生成進一步增多,氧化應激造成細胞色素C大量釋放,激活含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶3/9,啟動細胞凋亡程序,誘導細胞凋亡[21]。糖尿病狀態(tài)下心肌細胞內(nèi)ROS生成增多與氧化應激反應密切相關。

    利用現(xiàn)代科學技術(shù)方法,對中藥抗氧化作用研究取得突破性的進展。胡哲夫等[29]通過實驗證明橙皮素可減少糖尿病心肌組織ROS產(chǎn)生,抑制TGF-β1引起的氧化應激反應,減輕糖尿病心肌纖維化。結(jié)合近些年報道發(fā)現(xiàn),無論是單藥還是復方,中藥在抑制ROS生成和抗氧化應激方面都取得一定的療效。

    糖尿病心肌病是一種獨立的心肌疾病,其發(fā)病機制復雜,利用現(xiàn)代生命科學及技術(shù)對其發(fā)病機制進行深入研究,結(jié)合中醫(yī)理論對復雜性疾病整體觀和辨證觀的認識體系與中醫(yī)藥悠久的臨床積累,發(fā)揮傳統(tǒng)中醫(yī)藥的特點,在糖尿病心肌病的防治方面必將會取得更大突破性進展。

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    2017-07-03)

    (本文編輯 薛妮)

    R542.2 R256.2

    A

    10.3969/j.issn.1672-1349.2017.20.011

    1672-1349(2017)20-2552-05

    上海市優(yōu)秀學術(shù)帶頭人(No.1XD1403500);上海市東方學者跟蹤計劃(No.GZ2015011);上海市高校特聘教授(東方學者)人才計劃,編號:滬教委人[2010]84號、滬教委人[2011]88號;上海市浦江計劃(No.11PJ1409000,No.13PJ1407800);上海市085一流學科建設科技創(chuàng)新支持計劃(No.085ZY1212,No.085ZY1221);上海市曙光計劃(No.13SG42);國家自然科學基金青年科學基金項目(No.81202810,No.81400313);國家自然基金面上項目(No.81473732,No.81273960);國家中醫(yī)藥管理局中西醫(yī)結(jié)合臨床重點學科建設項目,編號:國中醫(yī)藥發(fā)[2009]30號

    1.上海中醫(yī)藥大學附屬岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院(上海 200437);2.上海市中醫(yī)藥研究院中西醫(yī)結(jié)合臨床研究所

    張騰,E-mail:zhangteng501@hotmail.com;陳瑜,E-mail:chenyu6639@hatmail.com;

    信息:羅凱,張騰,陳瑜.從代謝異常機制綜述中醫(yī)藥防治糖尿病心肌病研究進展[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志,2017,15(20):2552-2556.

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