膽南星治療癌性疼痛的臨床研究

潘玉真，殷東風(fēng)，邢玉慶，高 宏，邢向榮，唐廣義，周立江

(遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，沈陽 110032)

膽南星治療癌性疼痛的臨床研究

潘玉真，殷東風(fēng)△，邢玉慶，高 宏，邢向榮，唐廣義，周立江

(遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，沈陽 110032)

目的:觀察膽南星復(fù)方制劑單獨及聯(lián)合世界衛(wèi)生組織(WHO)三階梯法治療癌性疼痛的臨床療效與安全性。方法:選取癌痛患者共80例分2個大組即輕度疼痛組20例，中重度疼痛組60例。在2大組內(nèi)分層隨機、等分為膽南星組和對照組。中重度疼痛組聯(lián)合應(yīng)用阿片類止痛藥物，觀察疼痛程度評分、疼痛緩解率、阿片類藥物應(yīng)用情況等。結(jié)果:輕度疼痛，膽南星組疼痛緩解率達90%，高于對照組;中重度疼痛治療后膽南星組嗎啡用量(172 mg)少于對照組(198.67 mg)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義;膽南星組嗎啡增量幅度較對照組下降，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)論:膽南星有鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜作用，與三階梯法聯(lián)合應(yīng)用治療癌痛可減少阿片類用藥劑量及頻次。

癌性疼痛;膽南星;WHO三階梯療法

癌性疼痛是惡性腫瘤最常見、最迫切需要解決的臨床癥狀之一，嚴重影響中晚期癌癥患者的生存質(zhì)量。近年來，在三階梯止痛療法的基礎(chǔ)上，依據(jù)中醫(yī)基礎(chǔ)理論開展了中醫(yī)藥治療癌性疼痛的臨床研究。中藥天南星不僅具有鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜的作用，還可抑制腫瘤細胞的活性。但由于其味苦、辛溫、有毒且具有辛烈開泄之性，遂使眾多醫(yī)家慎用或棄用。而《本草匯言》曰:天南星，前人以牛膽制之，名曰膽星。牛膽苦寒而潤，有益肝鎮(zhèn)驚之功，制星之燥而使不毒，所以膽南星臨床應(yīng)用則更為安全。因此針對癌痛患者，在傳統(tǒng)辨證論治基礎(chǔ)上加入膽南星，以期達到專方專藥、效專力宏的目的。本文對遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院腫瘤科住院治療的癌性疼痛患者，應(yīng)用膽南星治療的臨床療效進行回顧性分析和研究，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2009年5月至2010年6月間入院診治的癌性疼痛患者共80例，其疼痛臨床特點均為痛處固定、多為脹痛、刺痛、痛而拒按，中醫(yī)辨證屬“不通則痛”之實證者以及虛實夾雜證者。男48例，女32例;年齡42～84歲，平均年齡(56.3±4.2)歲;其中肺癌26例，胃癌8例，乳腺癌7例，卵巢癌6例，腸癌5例，胰腺癌4例，宮頸癌4例，肝癌3例，骨轉(zhuǎn)移3例，食道癌2例，下咽癌2例，舌癌2例，膽囊癌1例，膀胱癌1例，惡性黑色素瘤1例，鼻咽癌1例，腎癌1例，輸尿管癌1例，腮腺癌1例，子宮內(nèi)膜癌1例。各組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，具有可比性。

1.2 納入和排除標準

納入標準:均經(jīng)臨床及病理檢查確診為惡性腫瘤且合并有癌性疼痛患者;意識清楚，無智力及精神障礙，語言表達能力正常，能準確表達疼痛程度及性質(zhì);患者肝腎功能均正常，且均以口服中藥湯劑治療。排除標準:觀察期開始前的1個月內(nèi)，對腫瘤患部或疼痛部位使用放射治療或神經(jīng)阻斷治療的患者;接受放化療及雙膦酸鹽類藥物治療能明顯減輕疼痛的患者;任何原因?qū)е虏荒芸诜兴幍牟±枰蕴蕹?/p>

1.3 治療方法

1.3.1 實驗分組 根據(jù)NCCN公布的癌癥疼痛治療指南中的數(shù)字評估法(NRS)將病例分為輕度疼痛組(疼痛評分1～3分)和中重度疼痛組(即疼痛評分＞4分者，其中評分4～6分者為中度疼痛;評分7～10分為重度疼痛)。表1顯示，在2組內(nèi)又分別按照性別、年齡情況分層隨機分為膽南星組和對照組2個亞組。

本研究分組采用分層隨機化，其目的是保證減?、裥湾e誤，并可提高小樣本(＜400)試驗的把握度，分層化對于組間樣本分布的均衡性具有重要作用［1］。

表1 分組分層及各組用藥

1.3.2 實驗給藥 對照組給予柴胡龍牡湯:柴胡10 g，生龍骨30 g，生牡蠣30 g，黃芩15 g，法半夏10 g，太子參20 g，山慈菇15 g，白花蛇舌草15 g，半枝蓮15 g，莪術(shù)15 g，薏苡仁20 g，浙貝母20 g，炙甘草10 g，夏枯草15 g等。膽南星組在上述柴胡龍牡湯中加入膽南星，其中在中重度疼痛組中均聯(lián)合應(yīng)用阿片類止痛藥物治療。中草藥均由遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院中藥局提供，并由藥局煎藥機煎煮，每劑常規(guī)煎出3袋，100 ml/袋，每次1袋，每日3次溫服，共服用2周。

1.4 觀察指標

1.4.1 疼痛程度評分 采用數(shù)字評估法(NRS)進行評估，由患者、家屬及醫(yī)護人員結(jié)合問診共同完成。分別在用藥前后不同時點進行評價，并為每位患者建立癌痛評估及治療檔案，記錄治療用藥及劑量、治療前后NRS以及不良反應(yīng)。對各組不同時間點NRS分值進行分析并統(tǒng)計P值。本研究所使用的癌痛臨床評估表內(nèi)容，包括疼痛部位、疼痛數(shù)字評價量表法(NRS)評分、疼痛強度、疼痛性質(zhì)、疼痛持續(xù)時間、止痛藥名稱及用量和不良反應(yīng)。

1.4.2 疼痛緩解率 疼痛緩解率可以反映止痛藥物的療效。計算膽南星組與對照組有效率差異，可以觀察膽南星對癌性疼痛的療效。有效率=顯效率(部分緩解+完全緩解)+微效率(輕度緩解)。

完全緩解(CR):完全無疼痛，NRS評分減少到0分;部分緩解(PR):疼痛較前明顯減輕，睡眠不受影響，NRS評分減少1/2～3/4;輕度緩解(MR):疼痛較給藥前減輕，但仍明顯疼痛，NRS評分減少小于1/2;無效(NR):疼痛與給藥前比無減輕，NRS評分無減少。

1.4.3 阿片類止痛藥應(yīng)用情況分析 中重度疼痛組計算患者在治療開始第1天及第14天每24 h使用鎮(zhèn)痛藥物劑量，并按下列公式計算等效口服嗎啡劑量。對各組治療前后等效嗎啡用量增加或減少的百分比進行比較，計算統(tǒng)計學(xué)差異。

等效嗎啡劑量換算:4.2 mg芬太尼透皮貼劑(72 h)≈30 mg(24 h)羥考酮≈20 mg(24 h)腸外嗎啡≈60 mg(24 h)口服嗎啡。10 mg(24 h)口服嗎啡≈40 mg(24 h)口服曲馬多。

1.4.4 安全性觀察指標 用藥前、用藥第14天行血常規(guī)、肝功能、腎功能等實驗室檢查。

1.4.5 觀察阿片類止痛藥的不良反應(yīng) 觀察中重度疼痛組應(yīng)用阿片類止痛藥期間，出現(xiàn)惡心、嘔吐、便秘及呼吸抑制等不良反應(yīng)的情況及發(fā)生率。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計分析，計量資料以均數(shù)±標準差(±s)表示，計量數(shù)據(jù)采用 t檢驗，計數(shù)數(shù)據(jù)采用卡方檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 疼痛緩解率

2.1.1 輕度疼痛組 表2顯示，2組治療前患者疼痛評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，治療后膽南星組疼痛評分(1.1±0.54)，疼痛緩解率90%，其中2例CR，5例PR，2例MR，1例NR。與對照組比較疼痛緩解率明顯增高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，與治療前比較疼痛明顯緩解(P＜0.01)。對照組疼痛評分(1.9±0.77)，疼痛緩解率60%，1例CR，2例PR，3例MR，4例NR，治療后疼痛雖較前緩解，但與治療前比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。

表2 輕度疼痛組2亞組疼痛治療前后評分及疼痛緩解率(分，±s)

表2 輕度疼痛組2亞組疼痛治療前后評分及疼痛緩解率(分，±s)

注:治療前2組比較:*P＞0.05;2組治療后比較:△P＜0.05;膽南星組治療前后比較:★P＜0.01;對照組治療前后比較:☆P＞0.05

組 別 例數(shù) 治療前疼痛平均分治療后疼痛平均分疼痛緩解率(%)膽南星組 10 2.6±0.49* 1.1±0.54△★90對 照 組10 2.4±0.49 1.9±0.77 60

2.1.2 中重度疼痛組 表3顯示，治療前2組患者疼痛評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，治療后膽南星組疼痛評分(2.37±0.86)，疼痛緩解率96.7%，其中1例CR，26例PR，2例MR，1例NR;對照組疼痛評分(2.23±0.81)，疼痛緩解率93.3%，1例CR，25例PR，2例MR，2例NR，二者比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。

表3 中重度疼痛組2亞組疼痛治療前后評分及疼痛緩解率［例(%)］

2.2 中重度疼痛組阿片類止痛藥應(yīng)用分析

2.2.1 應(yīng)用阿片類止痛藥種類 表4顯示，膽南星組、對照組應(yīng)用阿片類止痛藥的種類、病例數(shù)以及每種止痛藥物使用百分比。其中，膽南星組患者有6例，對照組有7例，在應(yīng)用長效阿片類止痛藥的同時，使用鹽酸嗎啡片或氨酚羥考酮片控制爆發(fā)痛，所以2組鹽酸嗎啡片和氨酚羥考酮片的使用比例較高。

表4 中重度疼痛組阿片類止痛藥物的種類、例數(shù)及使用百分比［例(%)］

2.2.2 阿片類止痛藥劑量增減幅度 表5顯示，在2組治療的第1天，阿片類止痛藥物的用量比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。在治療的第14天，膽南星組等效口服嗎啡劑量約為172 mg，嗎啡劑量增加幅度73.15%;對照組等效口服嗎啡劑量約為198.67 mg，嗎啡劑量增加幅度85.26%。治療后膽南星組嗎啡用量明顯少于對照組，2組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05);膽南星組嗎啡劑量增加幅度雖較對照組下降，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。在安全范圍內(nèi)如果增加膽南星劑量，這種趨勢是否會更加顯著還有待于進一步的臨床研究。

表5 2組中重度疼痛第1、14天阿片類止痛藥劑量變化及幅度

2.3 安全性觀察指標

表6、7顯示，2組在治療前后血常規(guī)及肝腎功能均在正常范圍，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

表6 膽南星組治療前后血常規(guī)及肝腎功能變化

表7 對照組治療前后血常規(guī)及肝腎功能變化

2.4 觀察阿片類止痛藥的不良反應(yīng)

表8顯示，2組均出現(xiàn)便秘、惡心、尿潴留和眩暈等不良反應(yīng)，上述不良反應(yīng)的發(fā)生率在2組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。其中便秘發(fā)生率明顯低于文獻報道，在接受口服嗎啡治療慢性疼痛的患者中便秘的發(fā)生率在90%～100%［2］。2組均無嘔吐病例，2組惡心、嘔吐的發(fā)生率明顯低于口服嗎啡惡心、嘔吐發(fā)生率30%的文獻報道［2-3］。文獻報道，尿潴留的發(fā)生率一般低于5%［2-4］。本研究僅有1例實驗組患者因尿潴留進行了導(dǎo)尿處理，其他患者癥狀較輕且均為老年患者。2組眩暈的發(fā)生率明顯低于文獻報道的24.6%［5］。對照組僅1例患者出現(xiàn)瘙癢不良反應(yīng)，發(fā)生率3.3%，經(jīng)皮膚科對癥處理后癥狀好轉(zhuǎn)。

表8 60例患者應(yīng)用阿片類止痛藥出現(xiàn)不良反應(yīng)類型及發(fā)生率［例(%)］

2.5 膽南星用藥劑量分析

《中國藥典》2010年版記載膽南星的口服劑量為3～6 g，而本研究80例患者膽南星應(yīng)用劑量均在10～40 g之間。一般膽南星的起始劑量為5～10 g，并根據(jù)患者疼痛評分及不良反應(yīng)發(fā)生情況進行劑量增減。其中膽南星10 g的患者6例(7.5%)，15 g的患者15例(18.75%)，20 g的患者 44例(占55%)，30 g的患者12例(占15%)，40 g的患者3例(占3.75%)?，F(xiàn)代臨床報道，誤食天南星可致口腔黏膜水腫、糜爛、言語不清，個別還可造成智力發(fā)育障礙［6-7］。而膽南星未見有相關(guān)毒副作用的報道，說明膽南星經(jīng)膽汁炮制后可能通過破壞草酸鈣針晶起到減毒作用，藥性也由溫變涼，因此膽南星臨床應(yīng)用更為安全。本研究中有3例患者膽南星最大用量為40 g，臨證均未出現(xiàn)口腔黏膜水腫、言語不清等不良反應(yīng)，應(yīng)用前后血常規(guī)、肝腎功能等均未有明顯變化。

3 典型病例

患者王某，女，48歲，2011年7月26日以“排便困難3年，肛門及陰道后墜感1年5個月”為主訴入院。中醫(yī)診斷積證(氣機阻滯、濕熱下注)，西醫(yī)診斷直腸癌術(shù)后復(fù)發(fā)(ⅢBT4N1M0)、盆腹腔轉(zhuǎn)移、癌性疼痛?；颊哂?008年7月全麻下行腹會陰直腸癌切除術(shù)，術(shù)后病理示(直腸)管狀腺癌(中分化)浸及外膜層。術(shù)后行5-FU單藥化療6周期。2010直腸癌術(shù)后復(fù)發(fā)，盆腹腔轉(zhuǎn)移，癥見肛門及陰道墜脹疼痛，陰道及尿道口灼熱疼痛，陰道時有黃色分泌物流出，乏力，夜寐差，大便可，舌質(zhì)暗紅，苔膩略黃，脈弦細。入院時疼痛評分NRS為8分，爆發(fā)痛8～10次/d，入院前止痛藥應(yīng)用奧施康定10 mg，Q12 h口服，爆發(fā)痛時口服泰勒寧治療每日用量8～10片，換算為等效嗎啡劑量為140 mg。入院后分析其中醫(yī)病機特點為濕熱下注、脈絡(luò)閉阻、氣機阻滯而致疼痛，其疼痛由氣滯、濕熱、瘀毒等引起。納入中重度疼痛組中的膽南星組，治以調(diào)暢氣機、清熱解毒、健脾利濕之法，方用柴胡龍牡湯加膽南星口服，膽南星起始量20 g后加至30 g，同時調(diào)整止痛藥劑量。治療第14天疼痛評分 NRS為2分，奧施康定40 mgQ12 h口服，相當于160 mg的等效嗎啡劑量，嗎啡劑量增加幅度14.3%，患者并未出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)。

4 討論

中醫(yī)學(xué)認為，癌痛的主要病機是氣血不通、經(jīng)脈阻滯、臟腑失調(diào)。此外，蓋久痛多瘀亦多痰，凡頑痛久治乏效多是病邪與痰瘀凝聚經(jīng)隧，久則邪郁化熱、痰熱互結(jié)、陰液漸耗、膠結(jié)難解，故常規(guī)用藥其恒難奏效，必須采用透骨走絡(luò)、滌痰化瘀之品。膽南星不僅能搜剔深入經(jīng)隧骨骱之痰瘀，而其味較天南星更苦，性變涼，燥烈之性大為減弱，使溫化寒痰之藥變?yōu)榍鍩峄?、息風(fēng)定驚之品，且化痰息風(fēng)無燥烈之弊［8］。加之膽汁之豁痰解毒、清心開竅、涼肝息風(fēng)之功，則痰祛瘀消、熱解毒清、疼痛即止。本研究所選病例均為中醫(yī)辨證屬“不通則痛”之實證以及虛實夾雜之證者。因此，治療以“調(diào)暢氣機”為根本，選擇具有疏肝理氣、解郁安神之功效的柴胡龍牡湯。在此基礎(chǔ)上加入膽南星，因膽南星專入肝膽，假膽以清膽氣，星以豁結(jié)氣，與具有調(diào)暢氣機作用的柴胡劑配伍，可增強全方疏肝理氣之功效，以疏其血氣、令其條達而致和平。

三階梯止痛法是目前臨床首選的癌痛治療方法，但長期使用的毒副作用也是不容忽視的。本研究觀察并比較了中西醫(yī)結(jié)合三階梯法治療癌性疼痛的臨床療效與不良反應(yīng)，結(jié)果顯示，一是對于輕度疼痛具有調(diào)暢氣機作用的柴胡龍牡湯雖有一定的止痛效用，但作用并不明顯，加入膽南星后止痛作用更為顯著，疼痛緩解率達90%;二是對于中重度疼痛，膽南星能增加阿片類止痛藥物的療效，有很好的輔助止痛作用。治療后膽南星組阿片類止痛藥的用量(≈等效口服嗎啡172 mg)較對照組198.67 mg明顯減少，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。治療前后嗎啡劑量增加幅度膽南星組 73.15%，對照組85.26%，二者比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，但膽南星組已顯示出一定的下降趨勢;三是中重度疼痛患者使用中藥聯(lián)合阿片類止痛藥物，明顯減輕阿片類藥物的不良反應(yīng)，不良反應(yīng)的發(fā)生率明顯低于文獻報道;四是膽南星無論是單獨應(yīng)用還是與阿片類止痛藥聯(lián)合應(yīng)用均無明顯的肝腎毒性及骨髓抑制。

中醫(yī)藥聯(lián)合三階梯止痛法治療癌痛是各取所長、互補其短，以期達到最佳止痛效果。通過我們的臨床研究，建立有效的中西醫(yī)結(jié)合止痛治療模式，一階梯輕度疼痛的患者中醫(yī)藥早期介入，以中醫(yī)藥治療為主，輔以非甾體類藥物;二階梯中度疼痛的患者以中西藥物并重，配合一～二階梯用藥，達到緩上階梯的目的;三階梯重度疼痛的患者以強阿片類藥物為主，輔以中醫(yī)藥增加療效和預(yù)防不良反應(yīng)發(fā)生。中藥止痛治療的突出優(yōu)勢表現(xiàn)在使用安全、毒副作用輕且一般無依賴性。中醫(yī)藥作為止痛輔助藥物可顯著減少三階梯止痛法用藥劑量及頻次，并可減輕三階梯用藥的不良反應(yīng)。中藥的多靶點作用可與三階梯治療產(chǎn)生協(xié)同或相加作用。

膽南星在治療肺炎、癲癇及腦血管后遺癥等方面總結(jié)了不少寶貴經(jīng)驗，但治療癌性疼痛方面的臨床研究較少，有報道顯示5%膽南星水溶液的鎮(zhèn)痛率達90.91%［9］。本研究進一步證明了膽南星治療癌性疼痛的作用和優(yōu)勢，因此可將其視為治療癌性疼痛的專藥。此外已有研究表明，在治療癌痛方面，理氣之法因其配伍合理、功效全面、藥味精煉而略優(yōu)于扶正之法［10］。本研究將膽南星與具有調(diào)暢氣機作用的柴胡劑配伍，全方還具有疏肝理氣、解郁安神之功效，可以兼顧到腫瘤患者焦慮、抑郁情緒所引發(fā)或加劇的癌痛，通過改變精神內(nèi)環(huán)境來延緩及減輕疼痛的發(fā)生。因為心理因素在各種癌痛中具有不可忽視的作用，這也許是膽南星配伍柴胡龍牡湯止痛效果更佳的另一方面原因。本研究為膽南星治療癌性疼痛的組方配伍提供了一定的臨證經(jīng)驗，并希望能建立中西醫(yī)結(jié)合三階梯止痛治療模式，通過多學(xué)科協(xié)作努力，最大可能地減輕癌痛患者的痛苦。

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R441．1

A

1006-3250(2016) 09-1251-04

2016-02-13

潘玉真(1976-)，女，遼寧沈陽人，主任醫(yī)師，醫(yī)學(xué)博士，從事惡性腫瘤及癌性疼痛的中西醫(yī)結(jié)合臨床與研究。

△通訊作者:殷東風(fēng)(1958-)，男，遼寧沈陽人，主任醫(yī)師，醫(yī)學(xué)博士，博士研究生導(dǎo)師，Tel:18102456355，E-mail: 13019383998@163．com。