依達拉奉聯合Rt-PA靜脈溶栓對急性腦梗死病人氧化應激及自由基的影響

陳冬麗，汪顯琪，李 江，劉 毅

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依達拉奉聯合Rt-PA靜脈溶栓對急性腦梗死病人氧化應激及自由基的影響

陳冬麗，汪顯琪，李 江，劉 毅

目的 觀察依達拉奉聯合重組組織型纖溶酶原激活物(Rt-PA)靜脈溶栓對急性腦梗死病人氧化應激及自由基的影響。方法 選擇我院2014年6月—2016年6月收治的96例急性腦梗死病人，依據抽簽法分為對照組與研究組，各48例，對照組予以Rt-PA靜脈溶栓治療，研究組在對照組治療基礎上加用依達拉奉，比較兩組療效、丙二醇(MDA)、過氧化脂質(LPO)、超氧化物歧化醇(SOD)、S-100β、神經元特異性烯醇化酶(NSE)、白細胞介素-1(IL-1)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)，神經功能缺損評分(NIHSS)和安全性。結果 研究組總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。研究組MDA、LPO、S-100β、NSE、IL-1、TNF-α，NIHSS低于對照組(P<0.05)；研究組SOD高于對照組(P<0.05)。兩組安全性比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。結論 急性腦梗死病人采用依達拉奉聯合Rt-PA靜脈溶栓療效肯定，可緩解氧化應激損傷，有利于自由基清除。

急性腦梗死；依達拉奉；重組組織型纖溶酶原激活物；靜脈溶栓；氧化應激；自由基

急性腦梗死是由于腦組織局部血液循環(huán)突然出現障礙，導致缺血、缺氧的軟化性壞死，可出現不同程度頭暈、頭痛、惡心嘔吐、失語、吞咽困難、偏癱等臨床癥狀，致殘率及致死率均較高，預后多不良[1]。腦梗死發(fā)病時可誘導機體產生過多氧自由基和過氧化脂質，引起氧化應激損傷，破壞腦細胞結構，進一步加劇腦部組織損傷，加重病情程度[2]。因此，盡早溶栓治療有利于腦組織血流灌注恢復，改善腦組織損傷。重組組織型纖溶酶原激活物(Rt-PA)是常用的溶栓劑，其可增加腦出血的可能性，存在一定局限性[3]。依達拉奉是氧自由基的新型清除劑，可起到抗炎、抑菌、改善微循環(huán)、保護神經功能、清除氧自由基等多種藥物學作用，現已廣泛開展于腦梗死等疾病治療中[4]。本研究旨在探討依達拉奉聯合Rt-PA靜脈溶栓對急性腦梗死病人氧化應激及自由基的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇我院2014年6月—2016年6月收治的96例急性腦梗死病人，本研究已征得醫(yī)院倫理委員會許可，且簽署家屬知情同意書，依據抽簽法進行分組。對照組男27例，女21例；年齡49歲～73歲(63.54歲±2.71歲)；發(fā)病至溶栓時間1 h～5 h(3.42 h±0.53 h)；梗死部位：腦葉9例，單側基底節(jié)17例，雙側基底節(jié)19例，其他3例。研究組男25例，女23例；年齡48歲～75歲(64.28歲±2.85歲)；發(fā)病至溶栓時間1 h～5 h(3.38 h±0.51 h)；梗死部位：腦葉6例，單側基底節(jié)18例，雙側基底節(jié)20例，其他4例。兩組病人性別、年齡等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

入選標準：符合《各類腦血管病疾病診斷要點》中急性腦梗死的相關診斷標準[5]，發(fā)病突然、于發(fā)病數小時內病情達到高峰，可見耳鳴、眩暈、頭痛、半身不遂、惡心、嘔吐、吞咽困難、口齒不清等癥狀；經頭顱CT及MRI等檢查首次明確診斷；無溶栓治療禁忌證；未見意識障礙；發(fā)病至入院時間3 h內；無手術治療指征。排除標準：近期伴重大手術史；既往伴腦部出血或顱內其他病變史；血液及免疫系統(tǒng)疾??；惡性腫瘤；近期使用過抗凝藥物；心、肝、腎等嚴重病變。

1.2 方法 兩組病人均配合營養(yǎng)支持、維持酸堿平衡、抗驚厥、降顱內壓、脫水等治療。對照組予以Rt-PA靜脈溶栓治療，按0.6 mg/kg～0.9 mg/kg給藥(最大劑量低于90 mg)，予以緩慢靜脈推注10%總劑量，余下液體于1 h內持續(xù)靜脈泵入。24 h后經頭顱CT證實未出血者予以每日皮下注射1 000 U低分子肝素鈉，持續(xù)治療10 d。研究組在對照組治療基礎上加用依達拉奉，將30 mg依達拉奉加入100 mL生理鹽水，于30 min內靜脈輸注，早晚各1次，持續(xù)用藥7 d。

1.3 觀察指標

1.3.1 神經功能缺損評分(NIHSS)評估 評估病人入院時及治療7 d的水平凝視功能、意識、言語、手肌力、上肢肌力、下肢肌力、步行能力、面肌8個方面，分值為0分至45分，分數越高表示神經功能缺損程度越重[6]。

1.3.2 評估療效 療效評估[7]：治療后NIHSS降低超過91%表示基本治愈；NIHSS降低在46%至90%表示顯著進步；NIHSS降低在18%至45%則表示好轉，降低在17%以下表示無效。

1.3.3 實驗室指標檢測 抽取病人治療前后2 mL外周靜脈血，常規(guī)分離血清并保存待檢。丙二醇(MDA)以硫代巴比妥酸比色法檢測；過氧化脂質(LPO)采用抗氧化活性法檢測；超氧化物歧化醇(SOD)采用黃嘌呤氧化酶法檢測。S-100β、神經元特異性烯醇化酶(NSE)采用酶聯免疫吸附法檢測。白細胞介素-1(IL-1)采用電化學發(fā)光法檢測、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)以放射免疫法檢測。

1.3.4 安全性評估 用藥期間對病人肝腎功能、血尿常規(guī)、心電圖等進行定期檢查，并記錄不良反應。

2 結 果

2.1 兩組病人療效比較 研究組總有效率高于對照組，比較有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。詳見表1。

表1 兩組病人療效比較 例(%)

2.2 兩組病人MDA、LPO、SOD水平比較 治療前兩組MDA、LPO、SOD比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后，兩組MDA、LPO均較治療前降低，研究組下降更明顯；兩組SOD均較治療前上升，研究組高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。詳見表2。

組別n時間MDA(μmol/L)LPO(nmol/mL)SOD(Ku/L)對照組48治療前9.28±1.1650.85±6.3571.50±8.93治療后7.20±0.901)16.23±2.021) 104.21±13.241)研究組48治療前9.35±1.1649.57±6.1270.88±8.6治療后5.61±0.701)2) 8.64±1.081)2) 127.53±15.891)2) 與同組治療前比較,1)P<0.05;與對照組治療后比較,2)P<0.05。

2.3 兩組病人S-100β、NSE比較 治療前，兩組S-100β、NSE比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后，兩組S-100β、NSE均較治療前降低，研究組低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。詳見表3。

表3 兩組病人S-100β、NSE比較 (±s) μg/L

2.4 兩組病人炎性因子比較 治療前，兩組炎性因子比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后，兩組炎性因子均較治療前降低，研究組低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。詳見表4。

表4 兩組病人炎性因子比較(±s) ng/L

2.5 兩組病人NIHSS評分比較 治療前，兩組NIHSS比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后，兩組NIHSS均較治療前降低，研究組低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。詳見表5。

表5 兩組病人NIHSS評分比較(±s) 分

2.6 不良反應 對照組不良反應率為18.75%，2例血小板減少，4例胃腸道不適，3例皮膚瘙癢；研究組不良反應率為14.58%，2例皮疹，4例胃腸道不適，1例牙齦出血，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

3 討 論

急性腦梗死是常見的腦血管疾病，盡快恢復缺血性腦組織血供是其治療關鍵，靜脈溶栓可使腦部組織血流得到早期再灌注，從而改善腦部組織缺血程度，減少神經細胞與功能損傷[8]。Rt-PA可與血栓表層的纖維蛋白選擇性結合，具有較高的特異性，但其可引起血管再閉塞[9]。缺血再灌注后誘導級聯反應，引起氧自由基、興奮氨基酸等產生，從而使腦組織產生繼發(fā)性損傷[10]。依達拉奉作為一種腦保護劑，具有脂溶性與水溶性，可透過血腦屏障，清除腦部組織的氧自由基。國外研究報道，Rt-PA靜脈溶栓聯合依達拉奉治療可明顯提高療效，有利于病人預后[11]。本研究證實二者聯合治療的總有效率顯著高于單用Rt-PA靜脈溶栓。

急性腦梗死病人的缺血性神經細胞損傷、變性與凋亡反應是氧化應激和炎癥反應的共同作用[12]。急性腦梗死促進氧自由基大量生成，誘導機體發(fā)生氧自由基的連鎖反應，引起氧化應激損傷，進一步加劇組織受損[13]。MDA水平可直接反映機體過氧化程度，并間接提示氧自由基的生成情況，及其對組織細胞造成的損傷程度。LPO是機體代表性的活性氧自由基，其濃度過高可引起脂質過氧化。SOD可減少氧自由基對細胞產生的損傷，并可使受損細胞及時修復。氧自由基可誘導核酸、蛋白質、脂質等破壞，引起炎性因子合成及釋放。大量生成的IL-1可激活內皮細胞，增加白細胞的趨化性，也可引起局部病灶的毒性反應，形成梗死病灶。TNF-α可促進其他炎性因子釋放，加劇內皮細胞的損傷，增強白細胞的黏附性，使血管收縮性增加，促進斑塊破裂，引起腦出血。

本研究結果顯示，聯合依達拉奉治療后氧化應激及炎性反應的改善均較單用Rt-PA靜脈溶栓明顯，表明兩者聯合治療有利于自由基清除，減輕氧化應激損傷，緩解炎癥反應，考慮與依達拉奉抗氧化能力較強，有效清除自由基，從而緩解其引起的炎癥瀑布反應，同時可抑制花生四烯酸、前列腺素生成，進一步改善炎癥反應，緩解腦水腫[14]。

有研究指出急性腦梗死由于腦組織血供不足導致神經功能出現不同程度損傷，NSE是一種神經元損傷的敏感標志物，機體正常狀態(tài)下含量極低，腦組織供氧不足時可誘導神經元出現變性、壞死，造成血腦屏障破壞，使其血清含量明顯上升[15]。S-100β蛋白多存在于機體星形膠質細胞中，當腦組織發(fā)生損傷時損害神經膠質細胞，其血清水平直觀反映機體神經膠質細胞的損傷程度[16]。本研究結果顯示，聯合依達拉奉治療后NSE、S-100β濃度顯著降低，且NIHSS評分也明顯下降，進一步證實兩者聯合治療可利于神經功能保護，減輕腦組織損傷[17]。兩組用藥期間少數病人出現不適，但癥狀均得到有效緩解，未影響治療。

綜上所述，急性腦梗死病人采用依達拉奉聯合Rt-PA靜脈溶栓的療效肯定，可緩解氧化應激損傷，利于自由基清除。

[1] Lee MH，Kim SU，Lee DH，et al.Evaluation and treatment of the acute cerebral infarction with convexal subarachnoid hemorrhage[J].J Cerebrovasc Endovasc Neurosurg，2016，18(3)：271-275.

[2] 劉建軍.依達拉奉對急性腦梗死患者氧自由基的清除效果及神經功能的影響[J].中國老年學，2013，33(22)：5577-5578.

[3] 肖凱文，唐玉蘭，張先龍.重組組織型纖溶酶原激活劑超早期靜脈溶栓治療急性腦梗死的療效研究[J].中國全科醫(yī)學，2011，14(23)：2595-2597.

[4] 田自有，陳賽貞，徐利君，等.依達拉奉聯合丹紅注射液治療急性腦梗死療效的系統(tǒng)分析[J].中國實驗方劑學雜志，2015，21(20)：218-224.

[5] 中華神經科學會，中華神經外科學會.各類腦血管疾病診斷要點(1995)[J].臨床和實驗醫(yī)學雜志，2013，12(7)：559.

[6] 全國第四屆腦血管病學術會議.腦卒中患者臨床神經功能缺損程度評分標準(1995)[J].中華神經科雜志，1996，29(6)：62-64.

[7] Askim T，Bernhardt J，Churilov L，et al.The scandinavian stroke scale is equally as good as The National Institutes of Health Stroke Scale in identifying 3-month outcome[J]. J Rehabil Med，2016，48(10)：909-912.

[8] Guo Y，Zhang CH，Wang HY，et al.Effect of intravenous thrombolysis with recombinant tissue type plasminogen activator (rt-PA) in different time windows on acute cerebral infarction patients with atrial fibrillation[J].Natl Med J China，2016，96(26)：2054-2058.

[9] 劉保茹，牛平，朱瑜齡，等.重組組織型纖溶酶原激活劑靜脈溶栓治療急性腦梗死的療效觀察[J].臨床神經病學雜志，2011，24(3)：223-225.

[10] Yaidikar L，Thakur S.Arjunolic acid，a pentacyclic triterpenoidal saponin of terminalia arjuna bark protects neurons from oxidative stress associated damage in focal cerebral ischemia and reperfusion[J].Pharmacol Rep，2015，67(5)：890-895.

[11] Takenaka K，Kato M，Yamauti K，et al.Simultaneous administration of recombinant tissue plasminogen activator and edaravone in acute cerebral ischemic stroke patients[J].J Stroke Cerebrovasc Dis，2014，23(10)：2748-2752.

[12] 鄭立沖，王協鋒.急性腦梗死患者早期血清NSE、NO、SOD、LPO水平變化及意義[J].山東醫(yī)藥，2015，55(41)：75-76.

[13] 祁瑞芳.老年腦梗死患者高同型半胱氨酸血癥、氧化應激及炎性反應的相關性[J].中國老年學，2014，34(8)：2070-2071.

[14] Ye L，Cai R，Yang M，et al.Reduction of the systemic inflammatory induced by acute cerebral infarction through ultra-early thrombolytic therapy[J].Exp Ther Med，2015，10(4)：1493-1498.

[15] 樊寧，楊勝茹，張強.急性腦梗死患者血NSE，hs-CRP和D-二聚體聯合檢測的臨床意義[J].現代檢驗醫(yī)學雜志，2011，26(1)：132-134.

[16] 李志，王青，張婷婷，等.急性腦梗死患者血清S-100b蛋白和基質金屬蛋白酶-2的含量檢測及臨床意義[J].國際檢驗醫(yī)學雜志，2011，32(14)：1569-1570.

[17] Kikuchi K，Kawahara KI，Uchikado H，et al.Potential of edaravone for neuroprotection in neurologic diseases that do not involve cerebral infarction[J].Exp Ther Med，2011，2(5)：771-775.

(本文編輯薛妮)

陜西省安康市中心醫(yī)院(陜西安康 725000)，E-mail：chenjuanggg@163.com

信息：陳冬麗，汪顯琪，李江，等.依達拉奉聯合Rt-PA靜脈溶栓對急性腦梗死病人氧化應激及自由基的影響[J].中西醫(yī)結合心腦血管病雜志，2017，15(14)：1775-1778.

R743 R255.2

B

10.3969/j.issn.1672-1349.2017.14.031

1672-1349(2017)14-1775-04

2017-01-24)