重組人腦利鈉肽對(duì)比常規(guī)藥物治療心力衰竭的Meta分析

劉 倩 龔博君 蔣亞斌 李 虹 李自成

(暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院心血管內(nèi)科，廣東 廣州 510632)

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重組人腦利鈉肽對(duì)比常規(guī)藥物治療心力衰竭的Meta分析

劉 倩 龔博君 蔣亞斌1李 虹 李自成

(暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院心血管內(nèi)科，廣東 廣州 510632)

目的 對(duì)重組人腦利鈉肽(新活素)對(duì)充血性心力衰竭的療效進(jìn)行Meta分析。方法 采用計(jì)算機(jī)檢索Cochrane 圖書館臨床對(duì)照試驗(yàn)資料庫(kù)、EMbase、MEDLINE、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)并手工檢索相關(guān)雜志，收集有關(guān)新活素治療充血性心力衰竭的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)，根據(jù)研究對(duì)象的納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)所收集的文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，并應(yīng)用RevMan5.1軟件對(duì)所收集的數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析。結(jié)果 14個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和943例充血性心力衰竭患者納入研究，漏斗圖呈不對(duì)稱性分布。Meta分析結(jié)果顯示：①新活素治療充血性心力衰竭患者，在降低血漿腦鈉肽〔SMD=-2.58，95%CI(-4.20，-0.96)〕及B型利鈉肽前體〔WMD=-1 573.73，95%CI(-2 772.98，-374.48)〕上優(yōu)于常規(guī)治療；②新活素治療充血性心力衰竭患者在改善左心室射血分?jǐn)?shù)〔WMD=0.09，95%CI(0.05，0.12)〕上優(yōu)于常規(guī)治療；③在對(duì)炎癥因子超敏C反應(yīng)蛋白〔WMD=-5.91，95%CI(-8.68，-3.14)〕的影響上，優(yōu)于常規(guī)治療。結(jié)論 新活素可能是一種相對(duì)有效治療充血性心力衰竭的藥物。

充血性心力衰竭；重組人腦利鈉肽；Meta分析

充血性心力衰竭(CHD)是目前臨床上發(fā)病率及死亡率極高的疾病，是各種心血管疾病的病情嚴(yán)重階段。目前無論是臨床研究還是基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)探究，均未找到治療充血性心力衰竭的特效藥物，而臨床上常用于治療心力衰竭的主要藥物有：硝酸甘油、硝普鈉及重組人腦利鈉肽(新活素)〔1〕等。新活炎是2001年8月由美國(guó)FDA首次批準(zhǔn)的，由SCIOS公司生產(chǎn)并推廣上市的作為治療充血性心力衰竭的唯一有效治療藥物，主要從大腸桿菌中通過重組DNA技術(shù)提取合成的一種具有2 464 000相對(duì)分子質(zhì)量的注射用生物制劑，該制劑具有同心臟分泌的腦鈉肽的相同氨基酸序列。在生物制藥學(xué)探究過程中該藥具有多種功效：利尿、擴(kuò)張動(dòng)靜脈血管、改善心室重構(gòu)及降低交感神經(jīng)興奮性等作用。自新活素2001年上市來，在中國(guó)各大三甲醫(yī)院已經(jīng)推廣應(yīng)用，基于其價(jià)格的昂貴性，應(yīng)用程度尚未普及，有關(guān)該藥物在全國(guó)的臨床多中心研究也尚缺乏，但小樣本的單中心研究較常見。目前尚無有關(guān)臨床上應(yīng)用新活素治療充血性心力衰竭的Meta分析。本研究進(jìn)行對(duì)充血性心力衰竭的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的Meta分析。

1 資料與方法

1.1 試驗(yàn)設(shè)計(jì)、納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 試驗(yàn)設(shè)計(jì) 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)。

1.1.2 研究對(duì)象 納入標(biāo)準(zhǔn)：①心功能分級(jí)符合紐約心臟病學(xué)會(huì)(NYHA)心功能分級(jí)；②研究對(duì)象為因急性心肌梗死、擴(kuò)張型心肌病等引起的充血性心力衰竭；③所有納入對(duì)象的年齡均在18周歲以上，在性別方面無限制。排除標(biāo)準(zhǔn)：①排除嚴(yán)重的低血壓休克患者；②排除嚴(yán)重的肝臟及腎臟功能的不全；③排除自身免疫性疾病或器官移植患者，近期內(nèi)有外科心臟手術(shù)患者；④排除嚴(yán)重的肺部疾病患者，如慢性阻塞性肺疾病、急性哮喘發(fā)作、急性呼吸衰竭、肺膿腫、支氣管擴(kuò)張等；⑤排除嚴(yán)重的腦血管意外、惡性高血壓、高血壓危象等；⑥排除甲狀腺疾病等其他內(nèi)分泌疾病及全身多器官障礙等。

1.1.3 干預(yù)措施 試驗(yàn)組：應(yīng)用凍干重組人腦利鈉肽，商品名為新活素，用藥方法兩種：①首先以負(fù)荷劑量1.5 μg/kg，1～2 min靜脈注射后，再持續(xù)0.007 5 μg/kg靜脈泵入；②靜脈注射 1.5 μg/kg，之后給予 0.01 μg·kg-1·min-1靜脈滴入。對(duì)照組：常規(guī)治療加其他基礎(chǔ)用藥。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 在各研究對(duì)象中等待療程結(jié)束時(shí)觀察以下指標(biāo)：B型腦鈉肽(BNP)，氨基末端B型利鈉肽前體(NT-proBNP)，左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)，超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)四項(xiàng)指標(biāo)。

1.2 文獻(xiàn)的檢索

1.2.1 檢索范圍 通過在Cochrane圖書館內(nèi)行計(jì)算機(jī)檢索，對(duì)所有數(shù)據(jù)庫(kù)，包括CNKI(1994年至2014年3月)、萬方數(shù)據(jù)庫(kù)(1984年至2014年3月)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)光盤數(shù)據(jù)庫(kù)(1990年至2014年3月)、臨床對(duì)照試驗(yàn)資料庫(kù)(2014年)、Medline(1996年至2014年3月)、EMBASE(1980年至2014年3月)等。此外再手工檢索《中華心血管病雜志》、《中華內(nèi)科雜志》、《中華老年學(xué)雜志》等。

1.2.2 檢索詞 中文檢索詞語(yǔ)包括：凍干重組人腦利鈉肽、重組人腦利鈉肽、新活素、急性心力衰竭、充血性心力衰竭、隨機(jī)、對(duì)照等；英文檢索詞語(yǔ)包括：lyophilized recombinant human brain，lyophilized，brain natriuretic peptide，BNP，acute heart failure，congestive heart failure，random，stochastic，comparison and so on。

1.3 質(zhì)量評(píng)價(jià) 采用由Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)的四條質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，評(píng)價(jià)所有研究對(duì)象的方法學(xué)質(zhì)量。依次分三個(gè)等級(jí)：A級(jí)：低度偏倚；B級(jí)：中試偏倚；C級(jí)：高度偏倚。具體評(píng)價(jià)方法詳見手冊(cè)4.2.2版本所推薦的四條標(biāo)準(zhǔn)。

1.4 資料提取 由兩名研究者進(jìn)行資料提取，提取過程中研究資料需要符合納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)。之后進(jìn)行交叉核對(duì)。提取資料內(nèi)容：①研究資料的所有臨床一般情況；②包括試驗(yàn)方案的設(shè)計(jì)、試驗(yàn)對(duì)象的納入、試驗(yàn)的干預(yù)措施、試驗(yàn)結(jié)局指標(biāo)等；③本系統(tǒng)評(píng)價(jià)的所有結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行提取。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用Revman5.1軟件行Meta分析，應(yīng)用比值比或相對(duì)危險(xiǎn)度為療效分析的計(jì)數(shù)資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析；應(yīng)用加權(quán)平均數(shù)(WMD)或標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(SMD)描述計(jì)量資料；如臨床試驗(yàn)的結(jié)果采用相同度量單位，則可應(yīng)用WMD，若為不同的度量單位，則可應(yīng)用SMD。采用χ2檢驗(yàn)檢測(cè)異質(zhì)性。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 通過篩選，共選出98篇文獻(xiàn)，通過閱讀摘要及全文后，不符合納入及排除標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)有84篇，最終有14篇〔2～15〕文獻(xiàn)納入研究中。將上述文獻(xiàn)納入后再進(jìn)行Meta分析，14篇文獻(xiàn)均為中文RCT，均未提及盲法，未提及隨機(jī)分配隱藏，均為基線比較，均無失訪，質(zhì)量等級(jí)均為C級(jí)。受試地點(diǎn)均在中國(guó)各大醫(yī)院，共有研究對(duì)象共943例。納入研究均為試驗(yàn)組新活素干預(yù)，對(duì)照組常規(guī)治療，基本特征見表1。

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 對(duì)結(jié)局指標(biāo)BNP的影響 共有4個(gè)新活素治療組與常規(guī)治療組比較，共納入278例的RCT〔2，13，14，15〕，均評(píng)價(jià)了治療后對(duì)血漿BNP濃度水平的影響。通過采用連續(xù)性資料進(jìn)行Meta分析發(fā)現(xiàn)，各試驗(yàn)組間異質(zhì)性有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.000 1，I2=96%)，且尚未發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致異質(zhì)性的臨床因素，可應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。通過Meta分析發(fā)現(xiàn)，新活素治療組與常規(guī)治療組相比，在治療后對(duì)BNP的影響差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔SMD=-2.58，95%CI(-4.20，-0.96)〕，表明通過新活素治療后，對(duì)血漿BNP的降低作用較常規(guī)治療更優(yōu)。

2.2.2 對(duì)結(jié)局指標(biāo)NT-pro BNP 的影響 共有3個(gè)新活素治療組與常規(guī)治療組比較，共納入223例的RCT〔5，6，9〕，均評(píng)價(jià)了治療后對(duì)血漿NT-pro BNP濃度水平的影響。通過采用連續(xù)性資料進(jìn)行meta分析發(fā)現(xiàn)，各試驗(yàn)組間異質(zhì)性有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.000 1，I2=100%)，且尚未發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致異質(zhì)性的臨床因素，可應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。通過Meta分析發(fā)現(xiàn)，新活素治療組與常規(guī)治療組相比，在治療后NT-pro BNP的影響差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔WMD=-1 573.73，95%CI(-2 772.98，-374.48)〕，表明通過新活素治療后，對(duì)血漿NT-pro BNP的降低作用較常規(guī)治療更優(yōu)。

表1 納入研究的基本情況

2.2.3 對(duì)結(jié)局指標(biāo) LVEF的影響 共有13個(gè)新活素治療組與常規(guī)治療組比較，共納入923例的RCT〔3～15〕，均評(píng)價(jià)了治療后對(duì)LVEF水平的影響。通過采用連續(xù)性資料進(jìn)行Meta分析發(fā)現(xiàn)，各試驗(yàn)組間異質(zhì)性有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.000 01，I2=94%)，且尚未發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致異質(zhì)性的臨床因素，可應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。通過Meta分析發(fā)現(xiàn)，新活素治療組與常規(guī)治療組相比，在治療后LVEF的影響差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔WMD=0.09，95%CI(0.05，0.12)〕。表明通過新活素治療后，對(duì)LVEF的降低作用較常規(guī)治療更優(yōu)。

2.2.4 對(duì)hs-CRP的影響 共有2個(gè)新活素治療組與常規(guī)治療組比較，共納入147例的RCT〔9,10〕，均評(píng)價(jià)了治療后對(duì)血漿hs-CRP濃度水平的影響。通過采用連續(xù)性資料進(jìn)行Meta分析發(fā)現(xiàn)，各試驗(yàn)組間異質(zhì)性無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.44，I2=0%)，選用固定效應(yīng)模型對(duì)效應(yīng)量進(jìn)行合并，Meta分析發(fā)現(xiàn)，新活素治療組與常規(guī)治療組相比，在治療后對(duì)hs-CRP的影響，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔WMD=-5.91，95%CI(-8.68，-3.14)〕。表明通過新活素治療后，對(duì)血漿hs-CRP的降低作用較常規(guī)治療更優(yōu)。

3 討 論

新活素作為第一個(gè)由美國(guó)FDA批準(zhǔn)的治療心力衰竭的有效藥物，具有多重功效：①在充血性心力衰竭發(fā)作時(shí)，可抑制中樞與外周的交感神經(jīng)；②可通過抑制轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF)刺激引起的心臟成纖維細(xì)胞增殖、并抑制炎癥因子〔16〕達(dá)到改善心室重構(gòu)的作用〔17〕；③在與利尿劑聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，不激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)〔18〕，并有抑制血管緊張素Ⅱ及醛固酮分泌作用〔19〕；④可通過與受體(利鈉肽A型及B型受體)結(jié)合，并對(duì)小靜脈與小動(dòng)脈產(chǎn)生擴(kuò)張作用，降低外周血管阻力，降低心臟前后負(fù)荷；⑤對(duì)急性心肌梗死伴心力衰竭患者需行急診介入手術(shù)患者具有腎臟保護(hù)作用〔20〕。

目前國(guó)際上公認(rèn)并反映心力衰竭的標(biāo)志物為腦鈉肽，BNP和NT-pro BNP兩者均由腦鈉肽原分解得到，兩者前者為有活性物質(zhì)，后者無活性，但穩(wěn)定性高于前者，可在2℃～8℃環(huán)境中保存72 h以上，后者主要經(jīng)過腎臟排泄，當(dāng)充血性心力衰竭發(fā)生時(shí)，在臨床上檢測(cè)NT-pro BNP較檢測(cè)BNP更敏感，且當(dāng)臨床檢測(cè)BNP值增高介于100～400 ng/L時(shí)，需要排除肺栓塞及肺癌或其他肺部疾病引起的呼吸衰竭或肺源性心臟病情況。臨床研究發(fā)現(xiàn)，NT-pro BNP〔21〕及BNP、LVEF及左心室舒張末壓和左心室舒張末容積等〔22〕與充血性心力衰竭的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)，新活素治療充血性心力衰竭患者能有效改善患者的LVEF，顯著降低患者血漿BNP、NT-pro BNP及hs-CRP水平；新活素與常規(guī)治療均能改善充血性心力衰竭患者的心功能，療效優(yōu)于常規(guī)治療。

本研究的局限性主要體現(xiàn)在以下幾個(gè)方面：①?gòu)难芯抠|(zhì)量的高低上分析：本研究納入的14個(gè)RCT研究對(duì)象質(zhì)量評(píng)價(jià)均較低，幾乎均未涉及隨機(jī)方法，也未納入盲法分組，不僅在選擇偏倚上產(chǎn)生影響，而且在測(cè)量上也產(chǎn)生偏倚。②從納入文獻(xiàn)的樣本大小上分析：本研究共納入研究對(duì)象14個(gè)，共有研究對(duì)象943例，在研究中存在地域、性別、年齡及檢測(cè)方式的差異，代表性較差，造成潛在的異質(zhì)性，但未找到異質(zhì)性的具體原因，本樣量均較小，非多中心、大樣本量的臨床研究，部分臨床試驗(yàn)的可靠性與真實(shí)性較差，從而導(dǎo)致系統(tǒng)評(píng)價(jià)廣泛推廣性差。

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〔2015-12-28修回〕

(編輯 苑云杰/曹夢(mèng)園)

廣州市科技計(jì)劃項(xiàng)目(No.2014Y2-00128)

龔博君(1987-)，女，碩士，醫(yī)師，主要從事心力衰竭與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的基礎(chǔ)研究。

劉 倩(1989-)，女，碩士，主要從事心力衰竭的臨床研究。

R965.1

A

1005-9202(2017)14-3445-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.14.033

1 暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院心內(nèi)科