從血瘀對骨代謝的影響探討血瘀在女性原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥發(fā)病中的作用機制

何升華 任之強 王建 王業(yè)廣 孫志濤 馮華龍 黃飛強

深圳市中醫(yī)院，廣東 深圳 518034

原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥(primary osteoporosis，POP)屬于骨衰老，與發(fā)病與年齡密切相關(guān)。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為老年人具有“老年必瘀”、“久病必瘀”的體質(zhì)特點，潛在的血瘀是老年期生理狀態(tài)的一種特質(zhì)，是老年病重要的病理因素，因而伴隨衰老而發(fā)生的骨質(zhì)疏松癥其病因病機與血瘀有著不可分割的關(guān)系?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為骨質(zhì)疏松癥的主要病理機制是由于骨重建失衡所引起的骨量減少性疾病。骨量多少取決于在同一骨重建單位中骨形成與骨吸收的平衡，骨質(zhì)疏松正是這一平衡被破壞而引起的。在骨代謝過程中，成骨細(xì)胞與破骨細(xì)胞在合成新骨和吸收舊骨過程中均會產(chǎn)生一系列代謝產(chǎn)物，即骨代謝標(biāo)志物，檢測骨代謝標(biāo)志物水平可用于評估骨細(xì)胞代謝功能狀況。骨細(xì)胞代謝是在微循環(huán)中完成的，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究證實微循環(huán)障礙是血瘀的重要病理學(xué)基礎(chǔ)。血瘀造成骨內(nèi)微循環(huán)障礙，導(dǎo)致成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞代謝活性改變，骨重建失衡從而發(fā)生骨質(zhì)疏松。血細(xì)胞參數(shù)平均紅細(xì)胞體積(MCV)、紅細(xì)胞體積分布寬度(RDW-CV)、平均血小板體積(MPV)、血小板體積分布寬度(PDW)4項指標(biāo)能夠準(zhǔn)確反映紅細(xì)胞和血小板形態(tài)和功能，研究顯示[1-2]，這4項指標(biāo)的異常升高與血瘀證及微循環(huán)障礙密切相關(guān)?；谝陨涎芯勘尘?，筆者擬采用血細(xì)胞參數(shù)MCV、RDW-CV、MPV、PDW 4項指標(biāo)和骨代謝標(biāo)志物(β-CTx、PINP)分別作為反映患者血瘀和骨細(xì)胞代謝的客觀指標(biāo)，同時檢測所有患者骨密度并從宏觀角度對患者進行血瘀量化評分，采用直線相關(guān)分析進行統(tǒng)計學(xué)分析，從血瘀對骨代謝影響的角度去探討血瘀在POP發(fā)病中的作用機制。

1 材料和方法

1.1 一般資料

1.1.1 病例來源：收集2014年6月至2016年2月廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院脊柱骨科收治確診為POP入院的99例患者。

1.1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)。參照《中國人骨質(zhì)疏松癥建議診斷標(biāo)準(zhǔn)(第二稿)》[3]：腰背酸痛，全身骨骼疼痛，四肢酸軟乏力，輕微外力作用下可致骨折；脊柱后突畸形；骨密度測量值低于-2.5。(2)中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)。參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[4]：主癥：腰背四肢骨痛；次癥：腰膝酸軟、身長縮短、駝背、骨折、發(fā)脫齒搖、閉經(jīng)、夜尿頻、耳鳴、耳聾、骨痛、骨折、刺痛、痛有定處、拒按、四肢麻木或肌膚甲錯、閉經(jīng)；舌脈：舌暗，瘀點、瘀斑，舌下靜脈淤曲，脈弦細(xì)、脈澀。主癥必備，參考次癥，舌象、脈象，綜合分析。

1.1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)：女性；符合POP西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者；中醫(yī)辯證屬于腎虛血瘀證患者；年齡55歲以上，85歲以下；自然絕經(jīng)者。

1.1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)：年齡<55歲，年齡>85歲；不符合骨質(zhì)疏松癥的診斷；患有精神系統(tǒng)疾病不能配合的患者；有心腦血管以及造血系統(tǒng)等疾病易對血細(xì)胞參數(shù)水平檢測產(chǎn)生嚴(yán)重干擾的患者；繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥，如多發(fā)性骨髓瘤、甲狀旁腺功能亢進癥等，易對骨代謝標(biāo)志物水平檢測產(chǎn)生嚴(yán)重影響的患者；近一年內(nèi)采用激素替代療法(HRT)者；長期口服活血化瘀類藥物者；近一個月以來規(guī)律口服抑制骨吸收或促進骨形成類藥物治療者。

1.2 研究方法

符合納入標(biāo)準(zhǔn)的POP患者共99例，按年齡段每10歲為1組，分為3組(A組：55～64歲；B組：65～74歲；C組：75～84歲)，檢測所有患者血細(xì)胞參數(shù)(MCV、RDW-CV、MPV、PDW)、骨代謝標(biāo)志物(PINP、β-CTx)、腰椎骨密度，并從宏觀角度對所有患者進行血瘀量化評分，各指標(biāo)以直線相關(guān)分析進行統(tǒng)計分析。

1.2.1 血細(xì)胞參數(shù)檢測：所有受試對象均空腹12h以上，于次日清晨抽取靜脈血送檢。應(yīng)用血液分析儀檢測指標(biāo)包括MCV、RDW-CV、MPV、PDW。

1.2.2 腰椎骨密度檢測：雙能X線骨密度儀測量患者腰椎(L2-5)骨密度，取其平均值作為觀察指標(biāo)。骨密度單位用g/cm2表示。1.2.3 血清骨代謝標(biāo)志物檢測：所有受檢者晚飯后禁食水，空腹 12h以上，次日清晨抽取肘靜脈血送檢，應(yīng)用骨代謝標(biāo)志物檢測儀檢測PINP和β-CTx 指標(biāo)。

1.2.4 血瘀量化評分標(biāo)準(zhǔn)和疼痛評分：根據(jù)李東濤等[5]構(gòu)建的骨質(zhì)疏松癥血瘀證量化評價標(biāo)準(zhǔn)對所有納入患者進行血瘀量化評分。

1.3 統(tǒng)計方法分析

2 結(jié)果

2.1 3組年齡、身高、體重、身體質(zhì)量指數(shù)(BMI)比較(表1)

表1 3組患者一般資料比較±s)Table 1 Comparison of patients’ general characteristics among the three groups(±s)

注：3組患者身高、體重、身體質(zhì)量指數(shù)(BMI)比較，P>0.05，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，表明3組患者基線特征一致，具備可比性。

2.2 3組骨密度、血瘀量化評分比較(表2)

表2 3組患者骨密度、血瘀量化評分比較±s)Table 2 Comparisons of bone mineral density and blood stasis score among the three groups(±s)

注：骨密度：A組與C組相比較，P<0.01；B組與C組相比較，P<0.05；血瘀量化評分：A組與C組相比較，P<0.01。

由表2可知，隨著年齡增長，患者骨密度呈逐漸降低趨勢，血瘀量化評分呈逐漸增高趨勢，表明骨密度下降與血瘀有關(guān)。

2.3 3組血細(xì)胞參數(shù)(MCV、RDW-CV、MPV、PDW)比較(表3)

2.4 3組β-CTx、PINP比較(表4)

2.5 血瘀評分與MCV、RDW-CV、MPV、PDW的相關(guān)性(表5)

2.6 骨密度與血瘀評分、MCV、RDW-CV、MPV與PDW的相關(guān)性(表6)

表3 3組患者血細(xì)胞參數(shù)(MCV、RDW-CV、MPV、PDW)比較±s)Table 3 Comparisons of blood cell parameters (MCV, RDW-CV, MPV, PDW) among the 3 groups(±s)

注：MCV相比較，A組與C組相比較，P<0.01；B組與C組相比較，P<0.05。

表4 3組患者β-CTx、PINP比較±s)Table 4 Comparisons of β-CTx, PINP among ±s)

注：3組之間β-CTx、PINP比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

表5 血瘀評分與MCV、RDW-CV、MPV、PDW的相關(guān)性Table 5 Correlation between blood stasis score and MCV, RDW-CV, MPV and PDW

表6 骨密度與血瘀評分、MCV、RDW-CV、MPV、PDW的相關(guān)性Table 6 Correlation between bone mineral density and blood stasis score, MCV, RDW-CV, MPV and PDW

2.7 β-CTx與MCV、RDW-CV、MPV與PDW的相關(guān)性(表7)

表7 β-CTx與MCV、RDW-CV、MPV、PDW的相關(guān)性Table 7 Correlation between β-CTx and MCV, RDW-CV, MPV and PDW

2.8 PINP與MCV、RDW-CV、MPV與PDW的相關(guān)性(表8)

表8 PINP與MCV、RDW-CV、MPV、PDW的相關(guān)性Table 8 Correlation between PINP and MCV, RDW-CV, MPV and PDW

3 討論

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究顯示，血瘀的病理基礎(chǔ)是微循環(huán)障礙，血液粘滯性增高和紅細(xì)胞變形能力降低是形成微循環(huán)障礙的主要原因。血小板、紅細(xì)胞的形態(tài)、大小又直接影響血液粘度高低和紅細(xì)胞變形能力強弱，故微循環(huán)障礙的發(fā)生與紅細(xì)胞、血小板的形態(tài)大小及功能改變密切相關(guān)。紅細(xì)胞大小直接影響血粘度，體積較大的紅細(xì)胞或體積大小差別較大的紅細(xì)胞群通過毛細(xì)血管時變形能力相對差，容易引起毛細(xì)血管網(wǎng)阻塞或使微循環(huán)阻力增加，因此，MCV、RDW-CV增高是全血粘度增高、紅細(xì)胞變形能力差的重要原因。循環(huán)血液中，大的血小板代表新生血小板，生物活性高，粘附聚集力強。體積越大的血小板必然含有更多的致密顆粒，能釋放出更多的5-羥色胺和β血栓蛋白等活性物質(zhì)，使凝血活性明顯增強及纖溶活性明顯降低，導(dǎo)致血液凝固性增高，易于血栓形成，MPV、PDW增高是血小板功能活化及粘附率增高的重要原因。由于血液粘度的增高和紅細(xì)胞變形能力的降低，使血液運行不暢，更甚者可使毛細(xì)血管網(wǎng)阻塞，從而導(dǎo)致微循環(huán)障礙的發(fā)生。研究表明[6-7]，血瘀證和非血瘀證患者之間存在MCV、RDW-CV、MPV、PDW的差異，且聯(lián)合檢測MCV、RDW-CV、MPV、PDW可作為血瘀證的診斷依據(jù)。本研究表明，POP患者隨著患者年齡的增高，MCV也呈逐漸增高的趨勢，且55～64歲組MCV與75～84歲組相比較，65～76歲組MCV與75～84歲組相比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。表明POP患者隨著年齡的增長，紅細(xì)胞變形能力逐漸下降，因而容易堵塞在毛細(xì)血管內(nèi)造成微循環(huán)障礙。有報道[8]指出，血瘀證患者多有正常毛細(xì)血管叢結(jié)構(gòu)消失，微血管明顯痙攣或變形，微血管內(nèi)血流緩慢、紅細(xì)胞淤積。因而，可以認(rèn)為POP患者宏觀上的血瘀表現(xiàn)其實質(zhì)可能正是骨內(nèi)微循環(huán)障礙。另一方面，血瘀評分與MCV存在低度正相關(guān)(r=0.233)，與RDW-CV存在低度正相關(guān)(r=0.257)，表明POP患者血瘀證外在的臨床表現(xiàn)能夠通過內(nèi)在的檢測指標(biāo)客觀體現(xiàn)出來，血瘀量化評分、血細(xì)胞參數(shù)對POP患者血瘀證的評價具有客觀性，能夠從宏觀和微觀不同方面體現(xiàn)出原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥患者的“血瘀”特點。因而，可以認(rèn)為POP患者MCV、RDW-CV、MPV、PDW檢測可以作為患者血瘀證診斷及微循環(huán)障礙評估的重要參考指標(biāo)。

I 型前膠原氨基端延長肽(PINP)是反映骨形成的特異指標(biāo)，Ⅰ型膠原羧基端肽β特殊序列(β-CTx)是骨吸收標(biāo)志物。β-CTx、PINP是國際骨質(zhì)疏松癥基金會(IOF)推薦使用的敏感性較好的2個骨標(biāo)志物指標(biāo)，這項推薦也被納入《2011年中國原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診治指南》[9]。有研究顯示，骨代謝標(biāo)志物水平與骨質(zhì)疏松癥患者的血瘀證型及血瘀表現(xiàn)等具有一定的相關(guān)性。龔英峰[10]將85例POP患者辯證分型為腎陽虛衰證、肝腎陰虛證、脾腎陽虛證和氣滯血瘀證，發(fā)現(xiàn)β-Cross laps和tPINP水平在氣滯血瘀證組水平較高，與其他證型比較存在顯著差異，認(rèn)為β-Cross laps、tPINP水平可作為區(qū)別POP氣滯血瘀型與其他三型的客觀檢測指標(biāo)之一。張波等[11]研究骨質(zhì)疏松癥不同中醫(yī)辯證分型患者的CTx 發(fā)現(xiàn)，腎虛血瘀型CTx檢測值最高，與其他型比較有顯著性差異。崔尊建[12]分析圍絕經(jīng)期女性不同階段骨代謝指標(biāo)與“血瘀”的相關(guān)性發(fā)現(xiàn)，PINP與全血中切粘度存在低度正相關(guān)，與甲襞微循環(huán)評分存在中度正相關(guān)，CTx與甲襞微循環(huán)評分存在低度正相關(guān)。筆者對患者骨代謝標(biāo)志物水平與血細(xì)胞參數(shù)進行相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，β-CTx、PINP與PDW均呈低度負(fù)相關(guān)(r=-0.199，r=-0.221；P<0.05)，β-CTx與RDW-CV、MPV存在極低度負(fù)相關(guān)(r=-0.155，r=-0.154)，PINP與MPV呈極低度負(fù)相關(guān)(r=-0.184)。骨密度與MCV呈低度負(fù)相關(guān)(r=-0.248)，與血瘀量化評分呈低度負(fù)相關(guān)(r=-0.344)。說明骨代謝以及骨密度均與血瘀之間確實存在一定的關(guān)系，血瘀能夠?qū)敲芏群统晒羌?xì)胞、破骨細(xì)胞的代謝活性產(chǎn)生影響。由此，筆者認(rèn)為，血瘀是POP發(fā)病的一個重要因素，血瘀將引起骨內(nèi)微循環(huán)障礙，從而導(dǎo)致成骨細(xì)胞與破骨細(xì)胞的代謝功能下降，舊骨吸收與新骨合成的速率減慢，引起骨重建失衡，從而引發(fā)骨質(zhì)疏松。