“ESKAPE”在神經(jīng)外科醫(yī)源性感染的流行病學(xué)研究

劉競爭 鄭光輝 呂 虹 陳 燕 馬瑞敏 張國軍

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院檢驗(yàn)科，北京 100050)

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· 檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)與臨床 ·

“ESKAPE”在神經(jīng)外科醫(yī)源性感染的流行病學(xué)研究

劉競爭 鄭光輝 呂 虹 陳 燕 馬瑞敏 張國軍*

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院檢驗(yàn)科，北京 100050)

目的 探索2012-2016年6類嚴(yán)重耐藥菌在神經(jīng)外科醫(yī)源性感染病人的流行病學(xué)研究。方法 收集2012年1月至2016年12月首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院神經(jīng)外科術(shù)后病人腦脊液培養(yǎng)陽性的6類耐藥菌并分析其分類與耐藥問題。結(jié)果5年來，腦脊液培養(yǎng)陽性分離株共2 250株。其中6類致病菌共523株，占23.2%，肺炎克雷伯菌、鮑曼不動桿菌與金黃色葡萄球菌的分離率高于屎腸球菌、銅綠假單胞菌與腸桿菌屬。2012-2016年神經(jīng)外科醫(yī)源性感染金黃色葡萄球菌方面，耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(methicillin-resistantStaphylococcusaureus，MRSA)的構(gòu)成比高達(dá)49%，肺炎克雷伯菌與鮑曼不動桿菌的碳青霉烯耐藥率也高于40.0%。結(jié)論 2012-2016年間，6類常見院內(nèi)感染致病菌在神經(jīng)系統(tǒng)醫(yī)源性感染方面耐藥較為嚴(yán)重，尤其是MRSA、萬古霉素耐藥腸桿菌(vancomycin resistantEnterobacteriaceae，VRE)、碳青霉烯耐藥腸桿菌(carbapenem resistantEnterobacteriaceae，CRE)等耐藥菌的泛濫，使得臨床上選擇抗生素對神經(jīng)外科醫(yī)源性感染的療效不容樂觀。

耐藥菌；神經(jīng)外科術(shù)后感染；腦脊液

醫(yī)源獲得性感染是臨床上一類重要的感染，由于院內(nèi)微生物的耐藥性的互傳性與抗生素的濫用，導(dǎo)致此類感染在臨床上較難治療[1]。美國感染病學(xué)會(Infectious Diseases Society of America， IDSA)的抗生素效益評估小組經(jīng)調(diào)查后認(rèn)為屎腸球菌(Enterococcusfaecium)、金黃色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)、肺炎克雷伯菌(Klebsiellapneumoniae)、鮑氏不動桿菌(Acinetobacterbaumannii)、銅綠假單胞菌(Pseudomonasaeruginosa)及腸桿菌屬(Enterobacterspecies)，這6類細(xì)菌的耐藥性情況極其嚴(yán)峻，其各自拉丁文名稱首字母而簡稱“ESKAPE”，在院內(nèi)感染方面扮演著重要的角色[2-4]。

神經(jīng)外科術(shù)后感染是醫(yī)源獲得性感染的重要組成部分，據(jù)美國醫(yī)源獲得性感染監(jiān)測系統(tǒng)的調(diào)查[5]顯示，神經(jīng)外科術(shù)后病人醫(yī)源獲得性感染(healthcare associated infection， HAI)的發(fā)生率居所有住院感染病人的第3位，為了確定“ESKAPE”等6類細(xì)菌對神經(jīng)外科術(shù)后病人的種類分布與細(xì)菌耐藥性的變化規(guī)律，本研究回顧性對首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院神經(jīng)外科術(shù)后病人進(jìn)行了流行病學(xué)分析。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2012-2016年首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院神經(jīng)外科通過腦室穿刺、腰椎穿刺等方法采集腦脊液標(biāo)本且腦脊液培養(yǎng)陽性的病人，其臨床診斷包括顱內(nèi)腫瘤、腦出血、腦血管畸形、椎管內(nèi)腫瘤等。收集病人腦脊液培養(yǎng)標(biāo)本，選取培養(yǎng)陽性的6種細(xì)菌，并去除了重復(fù)病例。

1.2 細(xì)菌鑒定方法

腦脊液標(biāo)本采用常規(guī)方法進(jìn)行分離、培養(yǎng)與鑒定，培養(yǎng)鑒定系統(tǒng)包括Phoenix 100(BD)、 Vitek-2 and VITEK MS(bioMérieux)等。將留取的腦脊液標(biāo)本注入兒童需氧培養(yǎng)瓶在37 ℃條件下培養(yǎng)，并將培養(yǎng)結(jié)果為陽性的標(biāo)本轉(zhuǎn)種至血平皿上，然后通過儀器或手工進(jìn)行鑒定。藥敏實(shí)驗(yàn)主要采用紙片擴(kuò)散法、微量肉湯稀釋法。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用細(xì)菌耐藥性監(jiān)測數(shù)據(jù)處理軟件WHONET 5.5進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，分離構(gòu)成比采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行分析，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 神經(jīng)外科醫(yī)源性感染ESKAPE的逐年分布

2012年1月至2016年12月首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院的腦脊液陽性分離株共2 250，其中ESKAPE共523株，所占比例為23.2%，其中鮑曼不動桿菌、肺炎克雷伯菌與金黃色葡萄球菌的分離株明顯高于另外3種感染菌，其中逐年數(shù)目與構(gòu)成比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.161)，詳見表1。

表1 2012年1月至2016年12月ESKAPE在神經(jīng)外科術(shù)后感染的分布

ESKAPE:the first letter abbreviation of six types of bacteria

2.2 神經(jīng)外科醫(yī)源性感染ESKAPE的藥敏試驗(yàn)結(jié)果

2012年1月至2016年12月首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院神經(jīng)外科術(shù)后腦脊液培養(yǎng)分離得到的ESKAPE耐藥性表如2與表3所示，6類細(xì)菌均能導(dǎo)致嚴(yán)重的耐藥，尤其是耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(methicillin-resistantStaphylococcusaureus，MRSA)，產(chǎn)肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶(Klebsiellapneumoniaecarbapenemase，KPC) 、新德里金屬β-內(nèi)酰胺酶(New Delhi metal beta-lactamase，NDM )的肺炎克雷伯菌以及萬古霉素耐藥腸球菌(vancomycin-resistantEnterococci，VRE)等，其敏感率均較低。革蘭陽性菌方面，2012-2016年首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院神經(jīng)外科術(shù)后感染腦脊液分離出的金黃色葡萄球菌對青霉素G的敏感率為14.3%，苯唑西林的敏感率為51.5%，對氨基糖苷類抗生素阿米卡星的敏感率較高，為86.9%，并未發(fā)現(xiàn)萬古霉素類抗生素的耐藥株，但利奈唑胺的敏感率并未達(dá)到100%。屎腸球菌的耐藥率較高，VRE的所占比為22.0%，除萬古霉素外，復(fù)方甲基異惡唑與甲氧芐啶的敏感率較高，均大于80.0%， 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的敏感率較低。

表2 2012年1月至2016年12月金黃色葡萄球菌與屎腸球菌在神經(jīng)外科術(shù)后感染的藥敏結(jié)果

SMZ-TMP: sulfamethoxazole-trimethoprim;R:resistant; I:intermediate sensitive; S:sensitive.

表3 2012年1月至2016年12月肺炎克雷伯菌、鮑曼不動桿菌、銅綠假單胞菌與腸桿菌屬在神經(jīng)外科術(shù)后感染的藥敏結(jié)果

SMZ-TMP: sulfamethoxazole-trimethoprim;R:resistant; I:intermediate sensitive; S:sensitive.

革蘭陰性菌方面，肺炎克雷伯菌的耐藥率較為嚴(yán)重，臨床一線用藥如三代頭孢菌素，碳青霉烯類抗生素等均出現(xiàn)了不同程度的耐藥，尤其是碳青霉烯耐藥肺炎克雷伯菌(carbapenem resistantKlebsiellapneumonia， CRKP)的比例高達(dá)40%，肺炎克雷伯菌對氨基糖苷類的敏感率低于80.0%。對于合成抗菌藥來說，肺炎克雷伯菌的敏感率依然不高，左氧氟沙星、環(huán)丙沙星以及復(fù)方甲基異惡唑均表現(xiàn)出了中等強(qiáng)度的敏感率，但多黏菌素B的敏感率為100.0%。神經(jīng)外科術(shù)后感染銅綠假單胞菌對β-內(nèi)酰胺類抗生素整體敏感率與肺炎克雷伯菌類似，但對頭孢他啶的敏感率較高，對氨基糖苷類抗生素與喹諾酮類抗菌藥敏感率也高于肺炎克雷伯菌，與另外3類病原菌不同，銅綠假單胞菌對碳青霉烯類抗生素出現(xiàn)了部分中介敏感性。

鮑曼不動桿菌為ESKAPE分離率最高的細(xì)菌，耐藥性較為嚴(yán)重，其對美羅培南的敏感率僅為47.6%，其他β-內(nèi)酰胺類抗生素的敏感率更低，僅氨芐西林/舒巴坦的敏感率為43.5%，除多黏菌素外，所有測定的抗生素敏感率均低于50.0%，僅復(fù)方磺胺甲基異噁唑敏感率稍高，達(dá)到49.7%。腸桿菌屬的總體上的敏感率高于其他3種革蘭陰性菌，其對美羅培南的敏感率高達(dá)81.4%，對頭孢噻肟和頭孢他啶的敏感率為64.4%，對氨基糖苷類抗生素的敏感率大于70.0%，對合成抗菌藥的敏感率也較高。

3 討論

目前，醫(yī)源性感染是臨床的一大負(fù)擔(dān)，關(guān)系著手術(shù)的成功率且與病死率相關(guān)[6]。神經(jīng)外科術(shù)后感染作為醫(yī)源性感染的一種，在神經(jīng)外科手術(shù)愈后扮演著重要的角色[7]?？刂菩g(shù)后感染是神經(jīng)外科的一項(xiàng)重要的工作，但由于抗生素的濫用及細(xì)菌的橫向基因遷移[8]等，導(dǎo)致神經(jīng)外科術(shù)后耐藥菌的感染逐年上升。ESKAPE作為院內(nèi)感染最重要的6類細(xì)菌，在神經(jīng)外科病房中的感染比例也最高，故分析其分布與耐藥性有著現(xiàn)實(shí)意義[9]。

本研究回顧性分析2012年1月至2016年12月首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院神經(jīng)外科病區(qū)腦脊液分離出的6類常見院內(nèi)感染菌的流行病學(xué)狀況，鮑曼不動桿菌，金黃色葡萄球菌在6類致病菌的比例高達(dá)73.80%。2016年，ESKAPE 6類致病菌的臨床分離株上升極為明顯，說明在神經(jīng)外科術(shù)后感染控制方面形勢依舊嚴(yán)峻，且除銅綠假單胞菌外，所有革蘭陰性菌的分離株數(shù)均上升，而革蘭陽性菌分離數(shù)卻在下降，分析原因可能為由于國家限制臨床抗生素的使用率，尤其是限制術(shù)前預(yù)防應(yīng)用如美羅培南等高階抗生素，使得革蘭陰性菌的分離率大幅上升，另外，革蘭陰性耐藥菌的大量產(chǎn)生，使得在阻斷其傳播過程中抗生素的效能越來越弱，也是使得其分離率出現(xiàn)了上升的原因之一[10]。革蘭陽性菌方面，由于萬古霉素、利奈唑胺等抗生素對金黃色葡萄球菌維持著較高的敏感率使得其傳播過程中可得到良好的控制，故其分離率出現(xiàn)下降趨勢[11]。

ESKAPE最初是由于此6類細(xì)菌的耐藥性較為嚴(yán)重而分類的[3]，本研究顯示，神經(jīng)外科術(shù)后感染革蘭陽性菌的耐藥性依舊嚴(yán)峻，MRSA占金黃色葡萄球菌的比例依舊較高，高達(dá)49.0%，略高于文獻(xiàn)[12]報(bào)道，VRE所占比例為22%，此兩種耐藥菌抗生素的選擇越來越少，應(yīng)對MRSA感染，只有萬古霉素類抗生素敏感率達(dá)到100%，其他抗生素包括利奈唑胺在內(nèi)，都存在不同程度的耐藥情況，由于腦脊液中抗生素濃度顯著低于血液，故在應(yīng)對MRSA在神經(jīng)系統(tǒng)感染時(shí)，抗生素的濃度會進(jìn)一步提高，使得其不良反應(yīng)相應(yīng)提高，在治療MRSA感染時(shí)需要著重注意。近年來，VRE在神經(jīng)系統(tǒng)感染的報(bào)道[13]逐年增多，本研究顯示，神經(jīng)系統(tǒng)感染的屎腸球菌的耐藥性總體較為嚴(yán)重，但復(fù)方磺胺甲基異噁唑，甲氧芐啶與利奈唑胺等對其敏感率較高，可作為臨床應(yīng)用的選擇之一。泛耐藥革蘭陰性菌是導(dǎo)致目前臨床上抗生素危機(jī)的最主要的致病菌，2017年3月，世界衛(wèi)生組織公布了威脅人類健康程度最高的12種致病菌，碳青霉烯耐藥鮑曼不動桿菌，碳青霉烯耐藥銅綠假單胞菌與碳青霉烯耐藥腸桿菌為危險(xiǎn)程度最高的三類菌，無一例外，此三類菌均屬于ESKAPE。肺炎克雷伯菌為神經(jīng)外科術(shù)后分離率最高的革蘭陰性菌，其獲得性耐藥率較高，本研究顯示，CRKP的比例較高(>40%)，僅多黏菌素B對肺炎克雷伯菌的敏感率達(dá)到100%，由于目前國內(nèi)未上市多黏菌素，故應(yīng)對CRKP的選擇極少。肺炎克雷伯菌對阿米卡星的敏感率大于70%，可作為聯(lián)合用藥的一種選擇。有文獻(xiàn)[14]報(bào)道，應(yīng)對碳青霉烯耐藥肺炎克雷伯菌在血液的感染，其病死率高達(dá)50%，而并未有針對CRKP在腦脊液感染的大規(guī)模臨床研究，但由于腦脊液中抗生素的低濃度，其治愈率不容樂觀。鮑曼不動桿菌是病房中的一類常見菌，近年來，泛耐藥鮑曼不動桿菌是臨床科室尤其是重癥醫(yī)學(xué)科(intensive care unit， ICU)的一大負(fù)擔(dān)，本研究結(jié)果顯示，與肺炎克雷伯菌類似，其超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(extended spectrum beta-lactamases， ESBLs)的產(chǎn)生率為71.5%，碳青霉烯耐藥率為46.3%，嚴(yán)重程度較高。有文獻(xiàn)[15]報(bào)道，雖然鮑曼不動桿菌的致病性不如肺炎克雷伯菌，但其存在耐藥基因遷移的現(xiàn)象，導(dǎo)致在ICU等病房中，耐藥菌檢出率遞增，且難以阻斷其傳播，給病人帶來嚴(yán)重的后果。治療方面也只有多黏菌素B，替加環(huán)素等幾種抗生素可供選擇。銅綠假單胞菌曾經(jīng)為病房的最常見的院內(nèi)感染菌之一，但近年來數(shù)量出現(xiàn)下降，但耐藥性卻出現(xiàn)了上升，其對碳青霉烯類抗生素的敏感率顯著高于肺炎克雷伯菌與鮑曼不動桿菌，但該類菌在神經(jīng)系統(tǒng)術(shù)后感染方面容易導(dǎo)致非常嚴(yán)重的后果，除多黏菌素B外，氨基糖苷類抗生素也是應(yīng)對銅綠假單胞菌在神經(jīng)系統(tǒng)感染的一種選擇[13-15]。相比于前5類致病菌，腸桿菌屬的耐藥率較低，碳青霉烯類抗生素為應(yīng)對該類細(xì)菌感染的最主要的抗生素，近年來，腸桿菌屬在神經(jīng)外科感染方面的報(bào)道[16-18]開始增多，尤其是陰溝腸桿菌，能產(chǎn)生嚴(yán)重的感染并誘發(fā)全身性炎性反應(yīng)，長期來看，腸桿菌屬在神經(jīng)系統(tǒng)的感染治療不容樂觀。

綜上，ESKAPE等6類致病菌在神經(jīng)外科術(shù)后感染方面較為嚴(yán)重，與病人手術(shù)成功率與病死率息息相關(guān)，應(yīng)對其感染所能采用的抗生素也較為有限，尤其是泛耐藥株的出現(xiàn)，使得臨床上對相應(yīng)的感染束手無策，由于耐藥ESKAPE導(dǎo)致神經(jīng)外科醫(yī)源性感染的嚴(yán)重性與傳播的廣泛性，做好防止細(xì)菌耐藥性的蔓延是我們今后工作的重點(diǎn)方向之一。

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編輯 慕 萌

Epidemiological study of “ESKAPE” infections in neurosurgery wards

Liu Jingzheng， Zheng Guanghui， Lyu Hong， Chen Yan， Ma Ruimin， Zhang Guojun*

(DepartmentofClinicalLaboratory，BeijingTiantanHospital，CapitalMedicalUniversity，Beijing100050，China)

Objective To explore the epidemiological features of six kinds of severe drug-resistant bacteria in patients with neurosurgery-induced infection in 2012-2016.Methods Six kinds of antibiotic resistant bacteria isolated from cerebrospinal fluid in patients with neurosurgery were collected from January 2012 to December 2016 in Beijing Tiantan Hospital Affiliated to Capital Medical University， and their epidemiological characteristics and drug resistance were analyzed. Results In the past 5 years， 2 250 isolates of pathogens in cerebrospinal fluid culture were isolated. Among them， the separation rate of six strains of pathogenic bacteria is 23.2%， accounting forKlebsiellapneumoniae，AcinetobacterbaumanniiandStaphylococcusaureuswas higher than that ofEnterococcusfaecalis，PseudomonasaeruginosaandEnterobacterspp. The resistance rate of MRSA was higher than 40.0%， and the resistance rate of carbapenem toKlebsiellapneumoniaeandAcinetobacterbaumanniiwas higher than 40.0%. Conclusion In the period of 2012-2016， six kinds of common nosocomial infection pathogens were more resistant to iatrogenic infection in the neurosurgical patients， especially the proliferation of drug-resistant bacteria such as methicillin-resistantStaphylococcusaureus(MRSA)， vancomycin resistantEnterobacteriaceae(VRE) and (carbapenem resistantEnterobacteriaceae(CRE)， and the clinical selection of antibiotics for neurosurgery. The ESKAPE infection in neurosurgery ward is bad.

drug-resistance bacteria; neurosurgical infection; cerebrospinal fluid

北京市衛(wèi)生系統(tǒng)高層次衛(wèi)生技術(shù)人才培養(yǎng)計(jì)劃項(xiàng)目(2013-3-052)，北京市優(yōu)秀人才青年拔尖個(gè)人項(xiàng)目(2015000021223ZK34)。This study was supported by Beijing High Quality Health Technology System Personnel Training Program(2013-3-052)，Beijing Outstanding Talent Young Top-notch Personal Projects(2015000021223ZK34).

時(shí)間：2017-07-16 17∶34 網(wǎng)絡(luò)出版地址：http://kns.cnki.net/kcms/detail/11.3662.r.20170716.1734.044.html

10.3969/j.issn.1006-7795.2017.04.009]

R446.6

2017-05-09)

*Corresponding author， E-mail：tiantanzgj@163.com