多囊卵巢綜合征合并卵巢儲備功能低下病人的內(nèi)分泌特征

金 婧 阮祥燕，2* 華 琳 田玄玄 李楊璐 王利娟 趙 越 Alfred O. Mueck，2

(1.首都醫(yī)科大學附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院內(nèi)分泌科，北京 100026；2.德國圖賓根大學婦女醫(yī)院婦女保健科，圖賓根 D-72076，德國；3.首都醫(yī)科大學生物信息學教研室，北京 100069)

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多囊卵巢綜合征合并卵巢儲備功能低下病人的內(nèi)分泌特征

金 婧1阮祥燕1，2*華 琳3田玄玄1李楊璐1王利娟1趙 越1Alfred O. Mueck1，2

(1.首都醫(yī)科大學附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院內(nèi)分泌科，北京 100026；2.德國圖賓根大學婦女醫(yī)院婦女保健科，圖賓根 D-72076，德國；3.首都醫(yī)科大學生物信息學教研室，北京 100069)

目的 了解中國多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)合并卵巢儲備功能低下(diminished ovarian reserve，DOR)病人的發(fā)生率及內(nèi)分泌特征。方法 選取2015年1月至2017年1月就診的多囊卵巢綜合征病人338例及同期就診的單純DOR病人68例，記錄所有研究對象的年齡、月經(jīng)情況，測量其身高、體質(zhì)量、腰圍、臀圍，測定基礎(chǔ)血清卵泡刺激素(follicle stimulation hormone，F(xiàn)SH)、黃體生成素(luteinizing hormone，LH)、雌二醇(estradiol，E2)、睪酮(testosterone，T)、抗苗勒管激素(anti-Müllerian hormone，AMH)及基礎(chǔ)竇卵泡數(shù)(baseline antral follicle count，bAFC)。對PCOS合并DOR病人、單純PCOS及單純DOR病人的各指標進行方差分析。結(jié)果 1)PCOS合并DOR的病人發(fā)生率為16.9%。2)在PCOS合并DOR病人中，基礎(chǔ)FSH>10IU/L且<40IU/L、FSH/LH>3、基礎(chǔ)E2>80pg/mL、bAFC≤4的發(fā)生率分別為38.6%、35.1%、35.1%及36.8%。3)PCOS合并DOR病人基礎(chǔ)FSH及睪酮濃度與單純PCOS及單純DOR病人之間的差異均具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，PCOS合并DOR病人基礎(chǔ)E2、FSH/LH、AMH與單純PCOS之間的差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，而與單純DOR之間的差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。4)在單純PCOS組，AMH與睪酮呈正相關(guān)(P<0.01)。在PCOS合并DOR組，AMH與FSH呈負相關(guān)，與LH呈正相關(guān)(P<0.01)。在單純DOR組，AMH與年齡、FSH、LH、FSH/LH均呈負相關(guān)(P<0.01)。結(jié)論 PCOS合并DOR病人的內(nèi)分泌特征既不同于單純PCOS組，也不同于單純DOR病人。

多囊卵巢綜合征;卵巢儲備功能低下;性激素;抗苗勒管激素

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)是育齡婦女最常見的內(nèi)分泌疾病之一，在19～45歲的中國婦女中患病率約為5.6%[1]。其特征是卵巢中有大量的早期卵泡生長，但不發(fā)生優(yōu)勢卵泡的選擇，即卵泡發(fā)育停止。PCOS是無排卵性不孕的主要原因[2]。有生育要求的PCOS不孕病人治療的目的是促使無排卵的病人排卵并獲得正常妊娠。而促排卵治療能否成功在很大程度上取決于卵巢儲備功能。

卵巢儲備功能是指卵巢皮質(zhì)區(qū)卵泡生長發(fā)育形成可受精卵母細胞的能力，包括卵巢內(nèi)存留卵泡的數(shù)量和質(zhì)量。若卵巢內(nèi)存留的可募集卵泡數(shù)量減少、卵母細胞質(zhì)量下降，導致生育能力降低或出現(xiàn)過早絕經(jīng)的傾向，稱為卵巢儲備功能低下(diminished ovarian reserve，DOR)[3]。卵巢儲備功能低下的病人生育結(jié)局不良，因此成為生殖醫(yī)學的一個重要難題。盡管DOR的概念得到了公認，但定義仍存在爭議[4]。在臨床工作中對DOR的診斷標準常包括：40歲以下的女性，基礎(chǔ)卵泡刺激素(follicle stimulation hormone，F(xiàn)SH)>10IU/L或FSH/黃體生成素(luteinizing hormone，LH)>3或基礎(chǔ)雌二醇(estradiol，E2)>80pg/mL或基礎(chǔ)竇卵泡數(shù)(baseline antral follicle count，bAFC)≤4[4]。目前，中國關(guān)于DOR的診斷標準尚未完全統(tǒng)一。因此，探索新的DOR預測和診斷指標顯得尤為重要。

抗苗勒管激素(anti-Müllerian hormone，AMH)屬于轉(zhuǎn)化生長因子β(transforming growth factor，TGF-β)超家族成員，是由560個氨基酸殘基組成的糖蛋白。在生育期女性主要由竇前和竇狀卵泡顆粒細胞分泌，參與卵泡募集，調(diào)節(jié)卵泡生長。AMH既反映了卵泡的數(shù)量，還反映了卵泡的質(zhì)量[5]。目前，血清AMH蛋白檢測已經(jīng)作為評價卵巢儲備功能及卵巢反應(yīng)性的指標，被認為是卵巢竇卵泡數(shù)的準確標志物，是唯一從初級卵泡至竇狀卵泡期中顆粒細胞產(chǎn)生的激素，是預測卵巢儲備功能和卵巢反應(yīng)性的可靠指標[6]。然而，在中國的臨床工作中，AMH尚未得到廣泛使用，AMH用來預測卵巢儲備功能低下的臨界值尚未統(tǒng)一。

研究[7]表明：多囊卵巢綜合征病人相比正常人群而言，其基礎(chǔ)LH濃度及LH/FSH濃度更高，而基礎(chǔ)FSH濃度相對正常或較低。此外，PCOS病人與正常排卵的女性相比，血AMH濃度顯著升高[8]。然而，在臨床工作中，筆者發(fā)現(xiàn)一部分PCOS病人合并基礎(chǔ)FSH濃度升高、FSH/LH濃度升高、基礎(chǔ)E2濃度升高或AMH濃度降低。這與先前的研究[1]結(jié)果似乎有點矛盾。而既往的研究主要集中在對單純PCOS、單純DOR及正常女性的激素濃度及相關(guān)指標進行比較。目前，尚未發(fā)現(xiàn)對中國PCOS合并DOR這一特殊群體進行的報道。本研究則旨在了解中國PCOS中DOR的發(fā)生率以及這一特殊群體的內(nèi)分泌特征，從而為這一群體的臨床治療提供一定的依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2015年1月至2017年1月在首都醫(yī)科大學附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院內(nèi)分泌科就診的PCOS病人338例，年齡20～39(28.50±4.34)歲，診斷標準按2003年鹿特丹會議制定的診斷標準[9]：1)稀發(fā)排卵或無排卵；2)高雄激素的臨床表現(xiàn)或高雄激素血癥；3)卵巢多囊改變：超聲提示一側(cè)或雙側(cè)卵巢直徑2～9 mm的卵泡≥12個，和(或)卵巢體積≥10 mL；4)3項中符合2項并排除高泌乳素血癥及產(chǎn)生高雄激素的其他內(nèi)分泌疾病，如庫欣綜合征、先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥、卵巢或腎上腺腫瘤等。并選取同期在醫(yī)院內(nèi)分泌科診斷為單純卵巢儲備功能低下的病人68例，年齡20～39(33.93±5.89)歲。卵巢儲備功能低下組診斷標準為：基礎(chǔ)FSH>10 IU/L且<40 IU/L，或FSH/LH>3，或基礎(chǔ)E2>80 pg/mL，或bAFC≤4，符合上述標準之一者考慮卵巢儲備功能低下。多囊卵巢綜合征病人中同時滿足卵巢儲備功能低下標準的病人則為多囊卵巢綜合征合并卵巢儲備功能低下組，共57例，年齡20～39(29.72±5.26)歲，余為單純多囊卵巢綜合征病人，共281例，年齡20～39(28.40±4.16)歲。所有研究對象均無嚴重肝、腎疾病，不合并高泌乳素血癥或甲狀腺、腎上腺等內(nèi)分泌相關(guān)疾病，進入本研究前3個月內(nèi)未使用過影響內(nèi)分泌的藥物。本研究經(jīng)首都醫(yī)科大學附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院倫理委員會批準。所有研究者均自愿簽署知情同意書。

1.2 觀察指標

1)一般指標：包括研究對象的年齡、月經(jīng)情況，測量身高、體質(zhì)量、腰圍和臀圍。測量身高和體質(zhì)量時受檢者脫鞋、帽，限穿單衣單褲，兩手自然下垂。測量腰圍和臀圍，受試者取站位，雙腳分開25～30cm，使體質(zhì)量均勻分配，在平穩(wěn)呼吸時，在髂前上嵴和第12肋下緣連線的中點水平測量腰圍(waist circumference， WC)；臀圍(hip circumference， HC)在臀部(骨盆)最突出部測量周徑。根據(jù)身高、體質(zhì)量計算體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)=體質(zhì)量(kg)/身高2(m2)，根據(jù)腰圍、臀圍計算腰臀比(waist hip ratio，WHR)=腰圍(cm)/臀圍(cm)。

2)內(nèi)分泌指標的測定：月經(jīng)規(guī)律者，基礎(chǔ)激素濃度及AMH濃度檢測取月經(jīng)第2～3天空腹靜脈血；月經(jīng)不規(guī)律及閉經(jīng)者取空腹隨機血。測定受試者血FSH、LH、E2、睪酮(testosterone，T)、AMH。

3)B超檢查：月經(jīng)周期第5天，使用經(jīng)陰道超聲監(jiān)測直徑2～9 mm的竇卵泡數(shù)，對于無性生活者采用經(jīng)直腸超聲檢查。卵巢數(shù)目測量包括橫面和縱面掃描。

1.3 統(tǒng)計學方法

2 結(jié)果

2.1 PCOS合并DOR發(fā)生率

PCOS病人共338例，其中合并DOR的病人為57例，發(fā)生率為16.9%。

2.2 PCOS合并DOR者各指標比率

57例PCOS合并DOR的病人中，評價DOR的各種指標，基礎(chǔ)FSH>10IU/L且<40IU/L、FSH/LH>3、基礎(chǔ)E2>80pg/mL、bAFC≤4的發(fā)生率分別為38.6%、35.1%、35.1%及36.8%，詳見表1。

表1 PCOS合并DOR的病人中卵巢儲備功能低下的各種指標所占比例

PCOS:polycystic ovary syndrome; DOR:diminished ovarian reserve; FSH:follicle stimulating hormone;LH:luteinizing hormone；E2:estradiol; bAFC:baseline antral follicle count.

2.3 3組病人各指標比較

PCOS合并DOR病人基礎(chǔ)FSH及睪酮濃度與單純PCOS及單純DOR之間的差異均具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，其基礎(chǔ)E2、FSH/LH、AMH與單純PCOS間的差異均具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，而與單純DOR間的差異沒有統(tǒng)計學意義，詳見表2。

2.4 3組病人AMH與年齡及性激素Pearson相關(guān)分析

在單純PCOS組，AMH僅與睪酮呈正相關(guān)(P<0.01)；在PCOS合并DOR組，AMH與FSH呈負相關(guān)，與LH呈正相關(guān)(P<0.01)；而在單純DOR組，AMH與年齡、FSH、LH、FSH/LH均呈負相關(guān)(P<0.01)。詳見表3。

3 討論

表2 PCOS合并DOR的病人與單純PCOS及單純DOR病人之間各指標的比較

表3 各組AMH與年齡及性激素的相關(guān)關(guān)系

PCOS合并DOR病人的發(fā)生現(xiàn)狀及其內(nèi)分泌特征：本研究以基礎(chǔ)FSH>10IU/L且<40IU/L，或FSH/LH>3，或基礎(chǔ)E2>80pg/ mL，或bAFC≤4作為DOR的診斷標準。既往研究[7]顯示：與正常人群相比，PCOS病人基礎(chǔ)LH濃度及LH/FSH水平更高，而基礎(chǔ)FSH濃度相對正?；蜉^低。筆者研究團隊近期的一項研究[10]顯示：中國大多數(shù)PCOS病人LH及LH/FSH都高于對照組。有研究[11]顯示：PCOS病人無排卵的部分原因為相對低下的FSH濃度或FSH抵抗。然而，臨床上筆者會遇到一些PCOS病人合并較高的基礎(chǔ)FSH濃度，或較高的FSH/LH比值，或較高的基礎(chǔ)E2濃度，而這些內(nèi)分泌的表現(xiàn)往往提示卵巢儲備功能低下。這種現(xiàn)象似乎有些矛盾。這部分人群是否與單純的PCOS病人或單純的DOR病人有所差別？目前尚未見這一特殊人群的相關(guān)報道。本研究顯示：PCOS病人DOR的發(fā)生率為16.9%，高于體外受精-胚胎移植病人中DOR的發(fā)生率12%[12]。本研究還對這一部分人群各種評價DOR的指標所占比例進行了統(tǒng)計，發(fā)現(xiàn)各種指標的異常所占比例相近。本研究還顯示：PCOS合并DOR病人基礎(chǔ)FSH及睪酮濃度與單純PCOS及單純DOR之間的差別均具有統(tǒng)計學意義，而前者基礎(chǔ)E2、FSH/LH與單純PCOS之間的差別具有統(tǒng)計學意義，而與單純DOR之間的差別沒有統(tǒng)計學意義。這可能在一定程度上說明：PCOS合并DOR的病人在內(nèi)分泌特征上與單純PCOS及單純DOR均存在一定的差異，其與單純DOR病人在內(nèi)分泌上的差異相對單純PCOS更小一些。

PCOS合并DOR病人與單純PCOS及單純DOR病人之間AMH的比較：AMH反映了卵巢卵泡池的數(shù)量和質(zhì)量[5]，與月經(jīng)周期無關(guān)[13]，是評估卵巢儲備功能的可靠指標[14]。近期一項前瞻性觀察研究[15]表明，AMH≤1 μg/L時，預示著卵巢反應(yīng)不良，妊娠結(jié)局較差。而早期的另一研究[16]顯示，在AMH≥1.26 μg/L時，對卵巢高反應(yīng)的靈敏度達到98%。本團隊先前的研究[17]表明：中國PCOS病人AMH的濃度是正常對照組的2～3倍。PCOS病人血AMH濃度較正常組及DOR組均明顯升高[18]。研究顯示：PCOS病人血AMH的濃度升高不僅與過多的竇卵泡數(shù)有關(guān)[19]，還與單個竇卵泡產(chǎn)生的AMH濃度更高有關(guān)[20]。用血AMH濃度來診斷PCOS的臨界值從2.8 ng/mL到8.4 ng/mL不等[21-22]。本研究顯示：PCOS合并DOR病人、單純DOR病人的AMH濃度均與單純PCOS病人的AMH濃度差異具有統(tǒng)計學意義，而PCOS合DOR病人與單純DOR病人之間AMH濃度差異無統(tǒng)計學意義，說明PCOS合并DOR病人的卵巢儲備功能與單純DOR病人具有相似性。筆者先前的研究[23]通過ROC曲線計算出了AMH預測PCOS合并DOR的臨界值為2.53 ng/mL，靈敏度為92.5%，特異度為73.7%，高于既往研究報道的AMH診斷單純DOR的臨界值0.5～1.1 ng/mL[4]。由此可見，PCOS合并DOR的病人具有其特有的內(nèi)分泌特征。這部分人群對促排卵藥物的反應(yīng)如何，是否和單純PCOS和單純DOR有差異，將有待于臨床的進一步驗證。

PCOS合并DOR病人與單純PCOS及單純DOR病人各組AMH與年齡及性激素的相關(guān)關(guān)系：既往研究表明：PCOS病人血AMH濃度升高不僅因為竇卵泡數(shù)多，還因為每個竇卵泡產(chǎn)生的AMH更多，而后者可能與高雄激素、高LH或高胰島素有關(guān)[24-25]。本研究顯示：單純PCOS組，AMH與睪酮呈正相關(guān)；PCOS合并DOR組，AMH與LH呈正相關(guān)。筆者團隊先前研究[17，23]以所有PCOS為研究對象，結(jié)果顯示病人年齡與AMH濃度呈負相關(guān)，而將單純PCOS與PCOS合并DOR分開后，年齡與AMH反而沒有明顯的負相關(guān)，而單純DOR組，年齡與AMH呈明顯的負相關(guān)關(guān)系。此外，本研究顯示：PCOS合并DOR組及單純DOR組，AMH均與FSH呈負相關(guān)。因此，我們是否可以設(shè)想，在不同內(nèi)分泌疾病的病人中，AMH的相關(guān)因素是不完全一致的。當然，本研究的樣本含量有限，結(jié)論的準確性尚需進一步的研究證實。

綜上，筆者團隊發(fā)現(xiàn)了PCOS病人中DOR的發(fā)生率，并發(fā)現(xiàn)這一群體的內(nèi)分泌特征既不同于單純PCOS病人，也不完全同于單純DOR病人，說明這是一個特殊的婦科內(nèi)分泌異常的群體。但這個群體對促排卵藥物的反應(yīng)性是否也和單純PCOS病人以及單純DOR病人存在差別，尚需臨床工作的進一步驗證。此外，本研究人群來源于一個中心，結(jié)論尚不能完全外推。我們需要多中心、大樣本的研究來進一步驗證上述結(jié)果，并對這部分人群的臨床治療進行前瞻性研究，從而使PCOS合并DOR的病人這一特殊群體的臨床治療更加有效。

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編輯 陳瑞芳

Endocrine characteristics of diminished ovarian reserve in Chinese women with polycystic ovary syndrome

Jin Jing1，Ruan Xiangyan1，2*， Hua Lin3， Tian Xuanxuan1， Li Yanglu1， Wang Lijuan1， Zhao Yue1， Alfred O. Mueck1，2

(1.DepartmentofGynecologicalEndocrinology，BeijingObstetricsandGynecologyHospital，CapitalMedicalUniversity，Beijing100026，China; 2.DepartmentofWomen’sHealth，UniversityWomen’sHospitalofTuebingen，TuebingenD-72076，Germany;3.DepartmentofBioinformatics，CapitalMedicalUniversity，Beijing100069，China)

Objective To assess the prevalence of diminished ovarian reserve (DOR) in patients with polycystic ovary syndrome (PCOS) in China， and to investigate the endocrine characteristics of these patients.Methods Totally 338 PCOS women and 68 simple DOR women， who came to Department of Gynecological Endocrinology in Beijing Obstetrics and Gynecology Hospital between January 2015 and January 2017 were recruited.Age and menstruation of these patients were recorded. Body height， body weight， waist circumference， hip circumference， basal follicle stimulating hormone (FSH)， luteinizing hormone (LH)， estradiol (E2)， testosterone(T)，anti-Müllerian hormone (AMH) and baseline antral follicle count (bAFC) of these patients were measured. The differences of indices between PCOS with DOR，simple PCOS and simple DOR were analyzed with analysis of variance. Results (1) The prevalence of DOR in our Chinese PCOS patients was 16.9%.(2)In PCOS with DOR patients， the prevalence of basal FSH value>10IU/L， FSH/LH ratio>3，basal estradiol (E2)>80 pg/mL and baseline antral follicle count (bAFC) fewer than four were 38.6%，35.1%，35.1% and 36.8%，respectively. The basal FSH and testosterone in PCOS with DOR patients were different from both simple PCOS and simple DOR patients(P<0.05). The basal estradiol， FSH/LH ratio，AMH in PCOS with DOR patients had significant differences from simple PCOS patients(P<0.05)，while had no difference from simple DOR patients. (4)In simple PCOS patients，AMH had a positive correlation with testosterone(P<0.01).In PCOS with DOR patients， AMH had a negative correlation with FSH(P<0.01)，while had a positive correlation with LH(P<0.01).In simple DOR patients， AMH had a negative correlation with age，F(xiàn)SH，LH and FSH/LH ratio(P<0.01).Conclusion The endocrine characteristics of PCOS with DOR patients are different from simple PCOS patients as well as simple DOR patients.

polycystic ovary syndrome; diminished ovarian reserve; sex hormones; anti-Müllerian hormone

北京市屬醫(yī)院科研培育計劃(PX2017053)，北京婦產(chǎn)醫(yī)院中青年學科骨干培養(yǎng)專項(fcyy201427)，首都臨床特色應(yīng)用研究與成果推廣(Z161100000516143)，北京市醫(yī)院管理局臨床技術(shù)創(chuàng)新項目(揚帆項目XMLX201710)。This study was supported by Beijing Municipal Administration of Hospitals Incubating Program(PX2017053)； Beijing Obstetrics and Gynecology Hospital；Capital Medical University(fcyy201427)； Beijing Municipal Science and Technology Commission(Z161100000516143)； Beijing Municipal Administration of Hospitals Clinical medicine Development of special funding support(XMLX201710).

時間：2017-07-16 17∶24 網(wǎng)絡(luò)出版地址：http://kns.cnki.net/kcms/detail/11.3662.r.20170716.1724.034.html

10.3969/j.issn.1006-7795.2017.04.006]

R711.75

2017-06-05)

*Corresponding author， E-mail：ruanxiangyan@163.com