原發(fā)性卵巢功能不全對病人糖脂代謝及生物化學(xué)指標(biāo)的影響

李 雪 阮祥燕，2* 王虎生 李揚(yáng)璐 趙 越 谷牧青 杜 娟 宋菁華 金鳳羽 Alfred O. Mueck，2

(1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院婦科內(nèi)分泌科，北京 100026；2. 德國圖賓根大學(xué)婦產(chǎn)醫(yī)院絕經(jīng)內(nèi)分泌中心，圖賓根 D-72076，德國)

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原發(fā)性卵巢功能不全對病人糖脂代謝及生物化學(xué)指標(biāo)的影響

李 雪1阮祥燕1，2*王虎生1李揚(yáng)璐1趙 越1谷牧青1杜 娟1宋菁華1金鳳羽1Alfred O. Mueck1，2

(1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院婦科內(nèi)分泌科，北京 100026；2. 德國圖賓根大學(xué)婦產(chǎn)醫(yī)院絕經(jīng)內(nèi)分泌中心，圖賓根 D-72076，德國)

目的 比較原發(fā)性卵巢功能不全(primary ovarian insufficiency， POI)病人、絕經(jīng)期婦女及正常體檢女性的性激素、糖脂代謝及其他生物化學(xué)指標(biāo)之間的差異，以期提高對POI病人健康狀況的關(guān)注程度。 方法 納入108例POI病人、114名絕經(jīng)期女性、63例正常體檢女性，分別測量其性激素、糖脂代謝、其他生物化學(xué)指標(biāo)(相關(guān)檢測試劑盒的批間誤差、批內(nèi)誤差控制在3% ～ 5%)。 結(jié)果 3組之間體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P>0.05)，卵泡刺激素(follicle stimulating hormone，F(xiàn)SH)、黃體生成素(luteinizing hormone，LH)、雌二醇(estradiol，E2)兩兩比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)?？偰懝檀?total cholesterol，TC)、空腹胰島素[fasting insulin，F(xiàn)INS]、胰島素抵抗指數(shù)(homeostasis model assessment of insulin resistance，HOMA-IR)POI組與絕經(jīng)組的測量值均明顯大于對照組(P<0.05)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein-cholesterol，HDL-C)和睪酮(testosterone，T)濃度明顯低于對照組(P<0.05)。結(jié)論 本研究中POI病人的TC、FINS、HOMA-IR、HDL-C已經(jīng)達(dá)到絕經(jīng)期女性水平 (P<0.05)，長期發(fā)展可能影響病人的生活質(zhì)量，臨床醫(yī)生應(yīng)及早對POI病人進(jìn)行干預(yù)與治療。

原發(fā)性卵巢功能不全；更年期；糖脂代謝；性激素

目前國內(nèi)對原發(fā)性卵巢功能不全(primary ovarian insufficiency， POI)病人的各項(xiàng)代謝指標(biāo)研究的文章還比較少，本文首次將POI病人的糖脂代謝指標(biāo)，其他生物化學(xué)指標(biāo)與生理性絕經(jīng)女性的指標(biāo)進(jìn)行比較，探索病理性早絕經(jīng)的POI病人的各代謝指標(biāo)與生理性絕經(jīng)女性之間是否存在差別，以期增加社會(huì)對POI病人健康狀況的關(guān)注。

卵巢功能不全被定義為40歲之前由于卵巢早老化(3～10年)引起的卵巢功能不足[1]。以至少連續(xù)4個(gè)月的閉經(jīng)或月經(jīng)紊亂，合并至少間隔4周2次血清卵泡刺激素(follicle stimulating hormone，F(xiàn)SH)值大于25 IU/L為特征[2]。目前國外報(bào)道的POI發(fā)病率為1%[3]，而國內(nèi)的報(bào)道[4]顯示其發(fā)病率已達(dá)1 %～ 3.8 %。POI病人由于體內(nèi)始基卵泡池耗竭，使其體內(nèi)激素濃度過低，目前已有研究[5-6]表明雌激素的缺乏可能與糖脂代謝類疾病的發(fā)生有關(guān)。絕經(jīng)婦女，由于卵巢功能生理性的退化，其糖脂代謝也可能發(fā)生病理性改變。

如果病人無生育要求，POI病人常常不被重視，會(huì)導(dǎo)致早死風(fēng)險(xiǎn)明顯增高等問題，但中國尚缺乏有關(guān)早絕經(jīng)對女性不良影響的研究。生理性絕經(jīng)和早絕經(jīng)的POI病人的各項(xiàng)代謝指標(biāo)之間是否存在差異？病理性早絕經(jīng)的POI病人的糖脂代謝指標(biāo)是否會(huì)提前惡化到相差十余年的更年期病人水平呢？本研究將對這些問題進(jìn)行探討。借此初步揭示POI病人的健康危險(xiǎn)因素，以期引起婦產(chǎn)科醫(yī)生、其他?？漆t(yī)生及病人本人對POI的重視，采取早防治，力爭將POI病人的部分可控危險(xiǎn)因素降到最低，使POI病人在就診時(shí)獲得正確的指導(dǎo)，以緩解POI對病人身心健康造成的影響。

1 對象與方法

1.1 研究對象

將2015年11 月至2017 年4月于首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院內(nèi)分泌科就診的符合診斷標(biāo)準(zhǔn)的年齡在20至40歲之間的POI病人108例(POI組)；年齡超過45歲，持續(xù)12個(gè)月不來月經(jīng)且FSH值>40 U/L的自然絕經(jīng)女性114例(絕經(jīng)女性組)；卵巢儲(chǔ)備功能正常且年齡在20至40歲之間的正常體檢者或有雙向基礎(chǔ)體溫的輸卵管不孕病人63例(對照組)納入本研究。所有病人均知曉本次研究，并同意參加。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①卵巢手術(shù)史；②近3個(gè)月服用過激素、降糖、降脂類藥物；③糖尿?。虎芎喜⒏哐獕夯蛐难芗膊。虎莺喜⒏文I疾病。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1)POI的診斷標(biāo)準(zhǔn)：婦女在40 歲之前出現(xiàn)血FSH>25 U/L(2次檢查至少間隔4周)，并至少存在持續(xù)4個(gè)月的閉經(jīng)或月經(jīng)紊亂為卵巢早衰[1-2]。

2)絕經(jīng)的診斷標(biāo)準(zhǔn)：婦女持續(xù)12個(gè)月不來月經(jīng)且FSH值>40 U/L[7]。

1.3 觀察及測量指標(biāo)

1)測量受試者的基本參數(shù)： 年齡、體質(zhì)量、身高，計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)(body mass index， BMI)=體質(zhì)量(kg)/身高2(m2)。對于月經(jīng)規(guī)律者于月經(jīng)5d內(nèi)抽血，不規(guī)律或閉經(jīng)者可于月經(jīng)任意時(shí)間抽血，B超下無優(yōu)勢卵泡。抽血要求至少空腹12 h，早晨8∶00～11∶00肘靜脈采血。

2)測定受試者的性激素指標(biāo)：雌二醇(estradiol，E2)、FSH 、血清睪酮(testosterone，T)、黃體生成素(luteinizing hormone，LH)。

3)測定受試者的糖脂代謝指標(biāo)：空腹胰島素(fasting insulin，F(xiàn)INS)、空腹血糖(fasting plasma glucose，F(xiàn)PG) 、總膽固醇(total cholesterol，TC)、三酰甘油(triglyceride，TG) 、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein-cholesterol，HDL-C) 、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein-cholesterol，LDL-C)，對部分病人檢測載脂蛋白A1 (apolipoprotein A1，Apo A1) 、載脂蛋白B(apolipoprotein B，Apo B) 、脂蛋白a[lipoprotein a，Lp(a)]。胰島素抵抗和敏感性的評估采用胰島素抵抗指數(shù)(homeostasis model assessment of insulin resistance，HOMA-IR)，其計(jì)算方法為：HOMA-IR=[FPG(mmol·L-1)×FINS (mIU·L-1)]/22. 5。

4)測定受試者的其他生物化學(xué)指標(biāo)： 皮質(zhì)醇(cortisol，C) 、促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)、C 反應(yīng)蛋白(C reactive protein，CRP)。

5)測定對照組、POI組的卵巢儲(chǔ)備功能： 抗苗勒管激素(anti-Müllerian hormone，AMH)、抑制素B(inhibin B，INHB)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 各組間一般情況、性激素濃度、卵巢儲(chǔ)備功能的比較

FSH、LH、E2在3組間比較總體分布差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，研究進(jìn)一步提示兩兩比較差異均存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。睪酮、FSH/LH在3組間比較總體分布差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，研究進(jìn)一步提示絕經(jīng)組、POI組這2組與正常對照組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。絕經(jīng)組與POI組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，AMH、INHB濃度POI組與正常對照組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。3組間的BMI差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，詳見表1。

2.2 糖脂代謝指標(biāo)及生物化學(xué)指標(biāo)的比較

TSH、C、CRP、Apo A1 3組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，TC、HDL-C、FINS、HOMA-IR 3組比較總體分布差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，研究進(jìn)一步提示絕經(jīng)組、POI組這2組與正常對照組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而絕經(jīng)組與POI組間則差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。ApoB、FPG 3組間比較總體分布差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，研究進(jìn)一步提示，絕經(jīng)組與其余2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而POI組與對照組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，詳見表2。

3 討論

3.1 POI與脂代謝

性激素參與人體的多種代謝途徑[8-10]， Knopp等[11]的研究表明血液系統(tǒng)中較高的雌激素濃度，特別是17β-雌二醇，能夠增加HDL-C并降低LDL-C濃度。雌激素可能通過抑制肝臟酯酶降低血脂濃度[12-13]，也有文獻(xiàn)[14]報(bào)道其通過與肝細(xì)胞上的雌激素受體(estradiol receptor，ER)結(jié)合，增強(qiáng)肝臟對乳糜微粒的清除，進(jìn)而發(fā)揮降脂的作用。本研究顯示POI病人的TC濃度較對照組明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其血脂濃度已接近絕經(jīng)組。國內(nèi)外的研究[15-16]顯示TC濃度的升高意味著患心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的升高，所以POI病人患心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)較高。

后續(xù)研究可以比較不同分型POI病人[17]的血脂差異，這也為將來的研究提供了思路。

3.2 POI與糖代謝

有研究[18-20]表明雌激素的缺乏能增加胰島素抵抗，Gravholt 等[18]研究發(fā)現(xiàn)，Turner 綜合征病人雌激素缺乏，其胰島素抵抗增加，當(dāng)這些病人進(jìn)入青春期后，如果使用雌激素替代療法，胰島素抵抗程度會(huì)降低，其糖耐量異常也得到糾正。González等[19-20]也證實(shí)雌激素能夠增加胰島素受體的數(shù)量。本項(xiàng)研究將更年期與POI病人的胰島素、HOMA-IR進(jìn)行比較之后，發(fā)現(xiàn)兩者的胰島素、HOMA-IR差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 各組間基本信息及性激素、卵巢儲(chǔ)備功能指標(biāo)的比較

aP< 0. 05vsGroup 1；bP< 0. 05vsGroup 2；Group 1: POI; Group 2: perimenopausal / menopausal women ; POI: premature ovarian insufficiency; BMI: body mass index; FSH: follicle stimulating hormone; LH: luteinizing hormone; E2: estradiol; T: testosterone; AMH: anti-Müllerian hormone; INHB: inhibin B.

表2 各組間糖脂代謝指標(biāo)、生物化學(xué)指標(biāo)的比較

aP< 0. 05vsGroup 1，bP< 0. 05vsGroup 2; Group 1: POI; group 2: menopause female ; POI: premature ovarian insufficiency; TSH: thyroid stimulating hormone; C: cortisol; FINS: fasting insulin; FPG:fasting plasma glucose; TC: total cholesterol; TG: triglyceride; HDL-C: high density lipoprotein-cholesterol; LDL-C: low density lipoprotein-cholesterol; Apo A1: apolipoprotein A1; Apo B: apolipoprotein B; Lp(a) : lipoprotein a; CRP: C reactive protein ; HOMA-IR: homeostasis model assessment of insulin resistance.

兩者的胰島素、HOMA-IR均大于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，一方面說明POI病人的胰島素抵抗已經(jīng)與更年期婦女相近，其患糖尿病風(fēng)險(xiǎn)增高；另一方面也從側(cè)面印證雌激素可能增加胰島素敏感性。

3.3 POI與雄激素濃度

目前已經(jīng)有研究[21-22]表明POI病人相比于同年齡正常人，對性生活的總體滿意程度有所下降，而本研究顯示POI病人的雄激素濃度比對照組明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，其雄激素濃度與絕經(jīng)組相近。雄激素被認(rèn)為是女性正常性腺功能的基礎(chǔ)，雄激素的缺乏可能會(huì)導(dǎo)致性功能障礙，尤其是性欲缺乏，性反應(yīng)低下[23]。今后可以進(jìn)一步研究POI病人的性功能低下是否是由雄激素濃度過低引起。進(jìn)而試圖為性功能低下的POI病人提供可行的解決方法。

盡管本研究首次將POI病人與生理性絕經(jīng)婦女進(jìn)行比較，但是本研究納入的樣本量較少，得出的結(jié)論尚需進(jìn)一步驗(yàn)證，接下來本課題組將以本次研究為基礎(chǔ)，進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，并繼續(xù)對POI病人將來是否發(fā)生心血管疾病、糖尿病及其他代謝類疾病進(jìn)行跟蹤隨訪，以建立與完善中國的POI 數(shù)據(jù)庫。

總之，本研究顯示POI病人的性激素、部分糖代謝、脂代謝指標(biāo)可能已接近更年期婦女水平，這增加了代謝類或心血管類疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，此外POI病人的雄激素濃度也有所下降。身心健康受到巨大威脅的POI病人應(yīng)該受到臨床醫(yī)生的足夠重視，臨床工作中應(yīng)對POI病人的性激素、糖脂代謝等指標(biāo)進(jìn)行密切觀察，以對POI病人進(jìn)行早期干預(yù)與治療，將POI對病人慢性病發(fā)生率及遠(yuǎn)期生存率的不利影響降至最低。

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編輯 孫超淵

Effects of primary ovarian insufficiency on glucose and lipid metabolism and biochemical parameters in patients

Li Xue1， Ruan Xiangyan1，2*， Wang Husheng1， Li Yanglu1， Zhao Yue1， Gu Muqing1， Du Juan1， Song Jinghua1， Jin Fengyu1， Alfred O. Mueck1，2

(1.DepartmentofGynecologicalEndocrinology，BeijingObstetricsandGynecologyHospital，CapitalMedicalUniversity，Beijing100026，China; 2.SectionofEndocrinologyandMenopause，DepartmentofWomen’sHealth，UniversityofTubingen，TubingenD-72076，Germany)

Objective To compare the endocrine and metabolic parameters of primary ovarian insufficiency (POI) patients with menopausal women and normal control group， and to analyze the differences of the endocrine indicators， glucose and lipid metabolism indicators and other biochemical indicators between POI group， menopausal women and normal control group，in order to increase the attention to the health status of patients with POI. Methods A total of 108 patients diagnosed with POI， 114 menopausal women and 63 normal women. Sex hormones， glucose and lipid metabolism， and other biochemical indicators were compared. The error of the relevant detection kit and the batch error is less than 3% to 5%. Results There was no significant difference in body mass index (BMI) among the three groups (P>0.05). There were significant differences between follicle stimulating hormone (FSH)， luteinizing hormone (LH) and estradiol (E2) (P< 0.05 ). The levels of total cholesterol (TC)， fasting insulin (FINS) and homeostasis model assessment of insulin resistance (HOMA-IR) in the POI group were significantly higher than those of the control group (P<0.05 )， high density lipoprotein-cholesterol (HDL-C) and testosterone (T) levels were significantly lower than those of the control group (P<0.05). Conclusion In this study， TC， FINS， HOMA-IR and HDL-C of POI patients had reached menopausal women (P<0.05). The clinicians should intervene and treat POI patients as soon as possible.

primary ovarian insufficiency; menopause; metabolic of glucose and lipid; sex hormones

國家外國專家局2017年度北京市引進(jìn)國外技術(shù)、管理人才項(xiàng)目(20171100004)，首都臨床特色應(yīng)用研究與成果推廣(Z161100000516143)，首都衛(wèi)生發(fā)展科研專項(xiàng)項(xiàng)目(2016-2-2113)，北京市醫(yī)院管理局臨床技術(shù)創(chuàng)新項(xiàng)目(XMLX201710)，北京市衛(wèi)生系統(tǒng)高層次衛(wèi)生技術(shù)人才(學(xué)科帶頭人)(2014-2-016)。This study was supported by Foreign Technical and Administrative Talent Introduction Project in 2017，State Administration of Foreign Experts Affairs， China (20171100004)； Capital Characteristic Clinical Project of China(Z161100000516143)； Beijing Capital Foundation for Medical Science Development and Research(2016-2-2113)； Clinical Technique Innovation Project of Beijing Municipal Administration of Hospitals (XMLX201710)；Beijing Municipality Health System High-Level Health Technical Talents (Academic Leaders) (2014-2-016).

時(shí)間：2017-07-16 17∶23 網(wǎng)絡(luò)出版地址：http://kns.cnki.net/kcms/detail/11.3662.r.20170716.1723.026.html

10.3969/j.issn.1006-7795.2017.04.004]

R71

2017-06-05)

*Corresponding author， E-mail：ruanxiangyan@163.com