放射性同位素示蹤法研究2-氟-6-三氟甲基吡啶在大鼠體內(nèi)的吸收、分布和排泄

林立紅，余洋，李曉磊，李娜，龐亞男

（沈陽(yáng)化工研究院有限公司安全評(píng)價(jià)中心代謝與分析部，遼寧沈陽(yáng)110021）

放射性同位素示蹤法研究2-氟-6-三氟甲基吡啶在大鼠體內(nèi)的吸收、分布和排泄

林立紅，余洋，李曉磊，李娜，龐亞男

（沈陽(yáng)化工研究院有限公司安全評(píng)價(jià)中心代謝與分析部，遼寧沈陽(yáng)110021）

目的 研究2-氟-6-三氟甲基吡啶（JJBD）在大鼠體內(nèi)的吸收、分布和排泄。方法采用放射性同位素14C標(biāo)記JJBD，單次ig給予SD大鼠［14C］JJBD 10和100 mg·kg-1（放射性劑量均為3.7 GBq·kg-1），用液體閃爍計(jì)數(shù)分析儀（LSC）測(cè)定大鼠血漿、組織、膽汁、糞便、尿液和籠具清洗液等樣品的總放射性，用WinNonlin軟件按非房室模型計(jì)算毒代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。結(jié)果 SD大鼠單次ig給予JJBD 10和100 mg·kg-1的曲線下面積（AUC（0-t））分別為22 548±1579和（203 395±27 586）h·μg Eq.·L-1；半衰期（t1/2）分別為15.8±1.0和（14.1±0.9）h；達(dá)峰時(shí)間（Tmax）分別為4.0±3.0和（6.0±5.0）h；峰值濃度（Cmax）分別為1450±355和（7776± 1703）μg·Eq.·L-1。JJBD主要分布于脂肪、肝、腎和胃腸道中，大部分組織在染毒后4 h JJBD達(dá)到峰濃度，在肌肉、胸腺、全腦、性腺和脾中未見(jiàn)JJBD分布。染毒后0～168 h，JJBD主要從尿液排出，占染毒量的43.1%；部分從糞便排泄，占染毒量的29.7%；籠具沖洗液占染毒量的9.97%。0～72 h大鼠膽汁的總排泄量占染毒量的28.1%。結(jié)論單次ig給予SD大鼠JJBD后，JJBD能夠快速吸收入血，緩慢消除，不存在蓄積風(fēng)險(xiǎn)；JJBD在大鼠體內(nèi)分布較廣泛，但在腦中未檢出，無(wú)法通過(guò)血腦屏障；大部分JJBD可經(jīng)糞尿排泄。

2-氟-6-三氟甲基吡啶；放射性同位素；毒代動(dòng)力學(xué)

DOl：10.3867/j.issn.1000-3002.2017.06.025

2-氟-6-三氟甲基吡啶（2-fluorine-6-trifluoromethylpyridine，JJBD）是一種新型化學(xué)物質(zhì)，廣泛用于化學(xué)材料、醫(yī)藥和農(nóng)藥合成的中間體原料，具有廣闊的發(fā)展前景和市場(chǎng)需求。關(guān)于該物質(zhì)在動(dòng)物體內(nèi)的毒代動(dòng)力學(xué)特征及毒性安全評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)，至今未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道。

放射性同位素示蹤技術(shù)是以放射性核素作為示蹤劑對(duì)研究對(duì)象進(jìn)行標(biāo)記并檢測(cè)的微量分析方法，在藥動(dòng)學(xué)及毒動(dòng)學(xué)研究中扮演著不可代替的重要角色。放射性同位素得以廣泛應(yīng)用于活性物質(zhì)示蹤主要依賴于其最重要的2個(gè)特點(diǎn)：一是與被示蹤的物質(zhì)有同一性，即放射性核素與其同種元素的非放射性核素在化學(xué)和生物學(xué)行為上具有高度一致性，不致擾亂和破壞體內(nèi)外生理過(guò)程的平衡狀態(tài)；二是與被示蹤的物質(zhì)有可區(qū)別性，放射性核素的原子核不斷衰減，發(fā)出能被放射性探測(cè)儀所探測(cè)的射線，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)標(biāo)記物的定量及定位［1］。利用放射性同位素不斷地放出特征射線的核物理性質(zhì)，可以用現(xiàn)代放射性檢測(cè)儀器，如液體閃爍計(jì)數(shù)儀和在線同位素檢測(cè)儀等，追蹤其在體內(nèi)的分布、含量變化及其排泄等［2］。人們利用各種現(xiàn)代化分析測(cè)試手段開(kāi)展了大量研究工作。然而，在諸多研究分析方法中，放射性同位素示蹤技術(shù)以獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)成為國(guó)際公認(rèn)的研究藥物代謝及處置的最有效的手段之一，其穩(wěn)定有效的直接測(cè)定優(yōu)勢(shì)、簡(jiǎn)單的前處理方法和極低的檢測(cè)限是其他儀器設(shè)備和手段無(wú)法代替的［3-11］。

由于JJBD的化學(xué)結(jié)構(gòu)為吡啶環(huán)的2位和6位分別連接氟和三氟甲基，結(jié)構(gòu)較為簡(jiǎn)單，導(dǎo)致其在動(dòng)物體內(nèi)發(fā)生廣泛代謝，無(wú)法用高效液相色譜（high performance liquid chromatography，HPLC）、氣相色譜（gas chromatography，GC）和液相色譜質(zhì)譜聯(lián)用（liquid chromatograph mass spectrometer，LC-MS）等分析儀器追蹤原型藥物在動(dòng)物體內(nèi)的動(dòng)態(tài)變化。因此，本研究參考中國(guó)環(huán)保部有關(guān)試驗(yàn)導(dǎo)則［12］，將放射性同位素14C標(biāo)記在受試物質(zhì)的骨架結(jié)構(gòu)上，研究不同劑量JJBD在大鼠體內(nèi)的吸收、分布和排泄，揭示其在動(dòng)物體內(nèi)的毒代動(dòng)力學(xué)特征，為進(jìn)一步研究該物質(zhì)的毒性作用機(jī)制和毒性安全評(píng)價(jià)提供科學(xué)依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 試劑和儀器

JJBD原藥（純度99.0%）由沈陽(yáng)化工研究院新藥所提供；14C標(biāo)記JJBD（［14C］JJBD）（放化純度＞99.5%）委托具有資質(zhì)單位合成。EDTAK2、KOH、鹽酸和醋酸（分析純），國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司；異丙醇（分析純），上海凌峰化學(xué)試劑有限公司；閃爍液自行配制；超純水由Milli-QReference純水系統(tǒng)制備。

Tri-Carb 2910型液體閃爍計(jì)數(shù)（liquid scintillation counter，LSC）分析儀，美國(guó)Perkin Elmer儀器公司；OX-501型生物氧化燃燒儀，美國(guó)Harvey儀器公司；T18型勻質(zhì)機(jī)，德國(guó)IKA公司；BP211D型十萬(wàn)分之一電子天平，德國(guó)Sartorius公司；3K15型高速離心機(jī)，德國(guó)Sigma公司；移液器，德國(guó)Eppendorf公司。

1.2 動(dòng)物、分組和處理

雄性SD大鼠，體質(zhì)量210～280 g，由北京維通利華實(shí)驗(yàn)動(dòng)物技術(shù)有限公司提供，許可證號(hào)：SCXK（京）2012-0001。動(dòng)物室溫度19～26℃，濕度40%～70%，照明150-300 Lux（明暗各12 h），噪聲＜60 dB。動(dòng)物的使用經(jīng)本中心倫理委員會(huì)審批通過(guò)。飼料為全價(jià)顆粒飼料，飼養(yǎng)于塑料盒內(nèi)，自由進(jìn)食飲水。大鼠引入后適應(yīng)性飼養(yǎng)5 d，適應(yīng)期結(jié)束后每只大鼠飼養(yǎng)于一個(gè)代謝籠內(nèi)，染毒前禁食約18 h，均采用ig方式染毒，染毒容積10 mL·kg-1。實(shí)驗(yàn)結(jié)束后，大鼠采用CO2法進(jìn)行安樂(lè)死處理。

預(yù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果 表明，JJBD 100 mg·kg-1單次ig染毒，SD大鼠出現(xiàn)中毒癥狀但未出現(xiàn)死亡。因此設(shè)定高劑量為100 mg·kg-1，低劑量為高劑量的1/10，即10 mg·kg。依據(jù)動(dòng)物使用3R原則，選擇雄性大鼠進(jìn)行實(shí)驗(yàn)［12-14，15］。

雄性SD大鼠33只，隨機(jī)分組，毒代動(dòng)力學(xué)研究分JJBD 10和100 mg·kg-1組（放射性劑量均為3.7 GBq·kg-1），每組4只；組織分布、糞尿排泄和膽汁排泄研究各1組，分別使用17，4和4只大鼠，單次ig染毒JJBD 100 mg·kg-1（放射性劑量為3.7 GBq·kg-1）。

1.3 JJBD在SD大鼠體內(nèi)的毒代動(dòng)力學(xué)參數(shù)測(cè)定

給藥后，JJBD 10 mg·kg-1組大鼠進(jìn)食、飲水、排便和排尿均正常，而JJBD 100 mg·kg-1組大鼠出現(xiàn)進(jìn)食減少和稀便等輕微中毒癥狀。JJBD 10和100 mg·kg-1（放射性劑量均為3.7GBq·kg-1）組分別于染毒前和染毒后0.083，0.5，1，2，4，6，8，10，24和72 h眼眶靜脈采集血樣，每個(gè)時(shí)間點(diǎn)采約200 μL，用肝素抗凝，11 680×g離心10 min，取上層血漿，-20℃冷凍。血漿樣品解凍后經(jīng)充分渦旋，平行稱取2份至7 mL閃爍瓶中，直接加入5 mL閃爍液混合均勻后，使用LSC檢測(cè)放射性，計(jì)算JJBD的質(zhì)量濃度。質(zhì)量濃度（ng Eq.·g-1）=總放射性（DPM·g-1）/比活度（DPM·ng-1）。

1.4 JJBD在SD大鼠體內(nèi)組織分布測(cè)定

組織分布使用17只SD大鼠，其中1只作為溶媒對(duì)照，其他SD大鼠單次ig染毒JJBD 100 mg·kg-1（放射性劑量為3.7 GBq·kg-1），染毒后0.5，4，24和72 h各取4只SD大鼠解剖。CO2麻醉SD大鼠，于腹主動(dòng)脈放血后取全腦、心、肺、肝、腎、脾、胃壁、腸壁、肌肉（股骨）、脂肪（腹腔）、胸腺和性腺，-20℃冷凍。

將組織樣品勻漿，平行稱取2份（每份約0.1 g）至20 mL閃爍瓶?jī)?nèi)，加入KOH 6 mol·L-1，封口膜密封，70°C水浴加熱，待涼至室溫后，加入10 mL閃爍液和醋酸混合均勻，旋緊瓶蓋振搖混勻，冷凍避光靜置，然后使用LSC測(cè)定總放射性，計(jì)算JJBD的質(zhì)量濃度。

1.5 JJBD在SD大鼠糞尿中的排泄測(cè)定

使用4只SD大鼠，單次ig染毒JJBD 100 mg·kg-1（放射性劑量為3.7GBq·kg-1）后0～8 h，8～24 h（糞便0～24 h），24～48 h，48～72 h，72～96 h，96～120 h，120～144 h和144～168 h收集尿液和糞便，每日沖洗籠具收集沖洗液，-20℃冷凍。將每只大鼠每一時(shí)間段糞樣解凍，先在糞樣中加入適量50%異丙醇水溶液，置于4℃冰箱暫存。勻漿操作前，補(bǔ)加適量50%異丙醇水溶液，稱定并記錄總質(zhì)量。用勻漿機(jī)進(jìn)行勻漿化處理。平行稱取2份勻漿液至燃燒船中，經(jīng)氧化燃燒儀充分燃燒，用閃爍液捕獲樣品燃燒生成的［14C］CO2，然后使用LSC測(cè)定總放射性，取平均值進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。將每一時(shí)間段尿液或籠具沖洗液解凍，混合，平行稱取2份至7 mL閃爍瓶中，直接加入5 mL閃爍液混合均勻后，使用LSC檢測(cè)總放射性，計(jì)算JJBD的質(zhì)量濃度。

1.6 JJBD在SD大鼠膽汁中的排泄測(cè)定

JJBD膽汁排泄研究使用4只大鼠，大鼠進(jìn)行膽管插管手術(shù)后恢復(fù)2～3 d，染毒后置于代謝籠內(nèi)，于染毒前和染毒后0～4 h，4～8 h，8～24 h，24～48 h和48～72 h收集膽汁樣品，-20℃冷凍。將每一時(shí)間段膽汁樣品解凍，平行稱取2份至20 mL閃爍瓶中，直接加入10 mL閃爍液混合均勻后，使用LSC檢測(cè)總放射性，計(jì)算JJBD的質(zhì)量濃度。

1.7數(shù)據(jù)計(jì)算和統(tǒng)計(jì)分析

計(jì)算JJBD的質(zhì)量濃度，采用WinNonlin軟件（6.3版，Pharsight）按照非房室模型計(jì)算放射性的毒代動(dòng)力學(xué)參數(shù)（采用梯形法計(jì)算），AUC，Cmax與Tmax均為實(shí)測(cè)值。數(shù)據(jù)以x±s表示。

2 結(jié)果

2.1 JJBD在SD大鼠體內(nèi)的血藥濃度時(shí)間曲線和毒代動(dòng)力學(xué)參數(shù)

JJBD血藥濃度隨時(shí)間變化曲線見(jiàn)圖1，毒代動(dòng)力學(xué)參數(shù)見(jiàn)表1。單次ig給予雄性SD大鼠JJBD 10和100 mg·kg-1后10 min血漿中即可檢出放射活性，血藥濃度能夠在6 h內(nèi)達(dá)峰，半衰期約為15 h，在給藥后72 h仍可檢測(cè)到放射性，但均已降低至Cmax的5%以下。100 mg·kg-1劑量組的AUC0-t約為10 mg·kg-1劑量組的9倍，與劑量比（10∶1）接近，2個(gè)劑量組的半衰期t1/2相當(dāng)。

2.2 JJBD在SD大鼠體內(nèi)的組織分布

JJBD在不同時(shí)間、不同組織中的分布見(jiàn)圖2。骨骼肌、性腺、胸腺、脾和全腦等組織未有放射性分布。其余大部分組織在染毒后4 h JJBD質(zhì)量濃度達(dá)到峰值，染毒后0.5 h在脂肪中達(dá)到峰值。各組織中的JJBD達(dá)峰后，隨時(shí)間延長(zhǎng)逐漸下降。染毒24 h后，脂肪、胃壁、腎、肝和腸道壁的JJBD均降低，在心和肺已檢測(cè)不到。染毒72 h后，僅肝和腎中可檢測(cè)到JJBD，約占給藥量的0.45%，其余組織均已檢測(cè)不到。

Fig.1 Concentration-time curves of 2-fluorine-6-trifluoromethylpyridine（JJBD）in rat plasma by liquid scintillation counter（LSC）.SD rats were ig administrated with JJBD 10 and 100 mg·kg-1，the blood sample was collected via orbital venous plexus before administration and after 0.083，0.5，1，2，4，6，8，10，24 and 72 h of administration.Total radioactivity was determined by LSC.JJBD concentration（ng Eq.·g-1）= total radioactivity（DPM·g-1）/specific activity（DPM·ng-1）.x±s，n=4.

Tab.1 Toxicokinetic parameters of JJBD in rats

Fig.2 Tissue distribution of JJBD in rats by LSC.Rats were ig administrated with JJBD 100 mg·kg-1，tissues were collected after 0.5，4，24 and 72 h of administration.x±s，n=4.

2.3 JJBD在SD大鼠糞尿中的排泄

JJBD在不同時(shí)間段中的累積排泄率見(jiàn)圖3。大鼠單次ig染毒后0～168 h內(nèi)，JJBD的累積排泄率平均值為82.8%，其中尿液的平均總排泄量占染毒量的43.1%，糞便為29.7%，籠具沖洗液為9.97%，尸體中未檢測(cè)到。表明ig染毒后，JJBD主要經(jīng)尿液排泄。

Fig.3 Accumulate excretion rate of JJBD in rats by LSC.See Fig.2 for the rat treatment.Urine，feces and cleaning solution were collected at 0-8 h，8-24 h，24-48 h，48-72 h，72-96 h，96-120 h，120-144 h and 144-168 h afer administration.Excretion rate（%）=excretion amount/dosage×100%.x±s，n=4.

2.4 JJBD在SD大鼠膽汁中的排泄

JJBD在不同時(shí)間段中的膽汁排泄率見(jiàn)表2。ig染毒后0～72 h放射性的累積排泄率平均值為28.1%，顯示JJBD吸收后部分經(jīng)膽汁排泄，且染毒后48 h累積排泄量占總排泄量的99.7%，表明48 h時(shí)大部分受試物質(zhì)已經(jīng)經(jīng)膽汁排泄。

Tab.2 Excretion rate of JJBD in rat bile by LSC

3 討論

本研究結(jié)果 表明，JJBD能夠被大鼠快速吸收入血并全身分布，在給藥后72 h，大部分的JJBD可以從血液及組織中消除；排泄數(shù)據(jù)表明，給藥后72 h約80%的JJBD可以通過(guò)尿液和糞便排出體外，其中，尿液排泄為主要排泄途徑。比較膽汁與糞便累積排泄率數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)二者的累積排泄率相當(dāng)，表明JJBD在大鼠胃腸道內(nèi)吸收較完全，約28%的受試物質(zhì)可以通過(guò)肝腸循環(huán)進(jìn)入糞便排泄。排泄實(shí)驗(yàn)表明，仍有部分JJBD通過(guò)其他排泄途徑排出體外，由于JJBD的分子結(jié)構(gòu)較為簡(jiǎn)單，推測(cè)部分物質(zhì)在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為CO2排出體外。研究結(jié)果 表明，ig給藥后JJBD在大鼠體內(nèi)可快速消除，不存在蓄積風(fēng)險(xiǎn)，該研究為JJBD在人體中的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估提供了數(shù)據(jù)支持。

由于JJBD僅作為合成藥物的中間體原料，不用于治療疾病的藥物，本研究參考相關(guān)研究選擇2個(gè)劑量水平［13-15］，涵蓋了毒理實(shí)驗(yàn)劑量水平，滿足產(chǎn)品登記資料要求。根據(jù)JJBD的用途和理化性質(zhì)，JJBD潛在的人體暴露途徑為經(jīng)口攝入，因此采用ig給藥研究其毒代動(dòng)力學(xué)特征，給藥途徑與本中心開(kāi)展的毒理實(shí)驗(yàn)相同。

本研究采用放射性同位素示蹤法可有效甄別基質(zhì)和受試物質(zhì)，避免基質(zhì)對(duì)結(jié)果 測(cè)定的干擾，大大簡(jiǎn)化樣品的提取和預(yù)處理，同時(shí)不需要繁瑣的分析方法驗(yàn)證，可以節(jié)約實(shí)驗(yàn)成本并縮短實(shí)驗(yàn)周期［16］。與HPLC，GC或LC-MS等分析方法相比，放射性同位素示蹤法不需要標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)就可以對(duì)原型及其代謝產(chǎn)物進(jìn)行全面的定量研究［17］，可以更加準(zhǔn)確地反映受試物質(zhì)在動(dòng)物體內(nèi)的毒代動(dòng)力學(xué)特征，為受試物質(zhì)的安全性評(píng)估提供數(shù)據(jù)支持。

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Absorption,distribution and excretion of 2-fluorine-6-trifl-uoromethylpyridine in rats by radioactivity isotope tracing method

LIN Li-hong,YU Yang,LI Xiao-lei,LI Na,PANG Ya-nan
(Metabolism and Analysis Department,Safety Evaluation Center of Shenyang Research Institute of Chemical Industry,Shenyang 110021,China)

OBJECTlVETo study the absorption,distribution and excretion of 2-fluorine-6-trifluoromethylpyridine(JJBD)in rats.METHODS[14C]Radioactivity isotope tracing method was used.Male SD rats were ig given a single dose of JJBD 10 and 100 mg·kg-1(radioactivity:3.7 GBq·kg-1).Concentrations of rat plasma,tissue,feces,urine and bile were determined with a liquid scintillation counting (LSC)analyzer.Toxicokinetics(TK)parameters were fitted using WinNonlin.RESULTSTK parameters of JJBD 10 and 100 mg·kg-1in male SD rats were as follows:area under the curve(AUC(0-t))was 22 548±1579 and(203 395±27 586)h·μg Eq.·L-1,half time(t1/2)was 15.8±1.0 and(14.1±0.9)h,peak time(Tmax)was 4.0±3.0 and(6.0±5.0)h,peak concentration(Cmax)was 1450±355 and(7776±1703)μg Eq.·L-1. JJBD was mainly distributed in fat,livers,kidneys,stomachs and intestinal walls.The concentration of JJBD in most of the tissues reached peak values after 4 h.However,JJBD couldn′t be detected in the muscle, thymus gland,brain,gonad or spleen.Excretion rate of JJBD was 43.1%in urine,29.7%in feces and 9.97%in cleaning solution within 0-168 h.JJBD could be excreted through bile at a rate of 28.1%within 0-72 h.CONCLUSlONJJBD can be absorbed immediately and excreted slowly in SD rat.There is no accumulation risk.The distribution of JJBD in vivo is very extensive,but cannot go through the blood-brain barrier.JJBD is mostly excreted through feces and urine.

2-fluorine-6-trifluoromethylpyridine;radioactive isotope;toxicokinetics

The project supported by National Science and Technology Major Project of China（2013ZX09302304）

LIN Li-hong,E-mail:linlihong@sinochem.com,Tel:(024)62353405

R969.1

A

1000-3002-（2017）06-0670-05

2017-02-04接受日期：2017-05-18）

（本文編輯：賀云霞）

國(guó)家科技重大專項(xiàng)（2013ZX09302304）

林立紅，女，理學(xué)博士，高級(jí)工程師，主要從事醫(yī)藥、農(nóng)藥及化學(xué)品的毒代動(dòng)力學(xué)研究。

林立紅，E-mail：linlihong@sinochem.com，Tel：（024）62353405