小檗堿藥理作用及其臨床應(yīng)用研究進展

邢宇，劉鑫，林園，張勇，3

（哈爾濱醫(yī)科大學(xué)1.藥學(xué)院藥理學(xué)教研室，黑龍江省生物醫(yī)藥重點實驗室-省部共建國家重點實驗室培育基地，心血管藥物研究教育部重點實驗室，2.基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，黑龍江哈爾濱150081；3.中俄醫(yī)學(xué)研究中心代謝疾病研究所，黑龍江省醫(yī)學(xué)科學(xué)院，黑龍江哈爾濱150086）

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小檗堿藥理作用及其臨床應(yīng)用研究進展

邢宇1，2，劉鑫1，林園1，張勇1，3

（哈爾濱醫(yī)科大學(xué)1.藥學(xué)院藥理學(xué)教研室，黑龍江省生物醫(yī)藥重點實驗室-省部共建國家重點實驗室培育基地，心血管藥物研究教育部重點實驗室，2.基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，黑龍江哈爾濱150081；3.中俄醫(yī)學(xué)研究中心代謝疾病研究所，黑龍江省醫(yī)學(xué)科學(xué)院，黑龍江哈爾濱150086）

張勇，教授，現(xiàn)任哈爾濱醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院副院長、中俄醫(yī)科大學(xué)青年聯(lián)盟副主席、中俄醫(yī)學(xué)研究中心代謝病研究所副所長兼青年學(xué)術(shù)委員會主任委員、中國藥理學(xué)會心血管藥理專業(yè)委員會副主任委員、中國微循環(huán)學(xué)會糖尿病與微循環(huán)專業(yè)委員會委員和中國藥理學(xué)會生化與分子藥理專業(yè)委員會青年委員。十余年來，一直從事心血管系統(tǒng)疾病藥理毒理學(xué)研究。發(fā)表研究論文66篇，其中SCI收錄49篇，多篇被雜志專題評述或被選為封面論文。獲授權(quán)發(fā)明專利3項，主持國家自然科學(xué)基金項目3項和黑龍江省杰出青年科學(xué)基金1項。獲黑龍江省科學(xué)技術(shù)二等獎等省部級獎勵12項，入選黑龍江省新世紀(jì)優(yōu)秀人才培養(yǎng)計劃，榮獲第十七屆中國藥理學(xué)會“Servier青年藥理學(xué)工作者獎”和中國毒理學(xué)會“優(yōu)秀青年科技獎”。參編《藥理學(xué)圖表解》1部。

小檗堿是從傳統(tǒng)中藥黃連和黃柏中提取出的一種異喹啉類生物堿，在我國擁有悠久的藥用歷史。小檗堿具有多種藥理作用，包括抗病原微生物、抗炎、抗腫瘤、心臟保護、降血糖、調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝以及免疫抑制等。多年以來，小檗堿用于腸道感染性疾病的治療取得顯著療效。近年來，隨著研究的不斷進展，其臨床應(yīng)用潛力不斷被開發(fā)，對心血管系統(tǒng)疾病、代謝綜合征及其并發(fā)癥、腫瘤、腹腔黏連和沙眼衣原體感染等均具有較好的效果。本文針對小檗堿多方面的藥理作用、分子機制及臨床應(yīng)用現(xiàn)狀進行梳理總結(jié)，為小檗堿的臨床應(yīng)用和推廣提供參考。

小檗堿；抗炎；抗病原微生物；抗腫瘤；心臟保護；降血糖；降血脂；免疫抑制

中醫(yī)藥擁有數(shù)千年的歷史，是中國的國粹和瑰寶。近年來，隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)科學(xué)研究技術(shù)的發(fā)展，藥物分離和分析技術(shù)的提高，分子生物學(xué)等相關(guān)學(xué)科研究的深入，傳統(tǒng)中醫(yī)藥逐漸成為開發(fā)新藥的寶庫。許多具有我國自主知識產(chǎn)權(quán)的中藥單體制劑不斷被開發(fā)，并在國際上產(chǎn)生了深遠(yuǎn)影響。如中藥黃花蒿具有清熱解瘧的功效，屠呦呦從黃花蒿中分離出青蒿素應(yīng)用于瘧疾治療，并因此獲得了2015年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。這是我國創(chuàng)新藥物研發(fā)的一個典范，也是中醫(yī)藥登上國際舞臺、走向世界的一個重要里程碑。另一單體小分子化合物三氧化二砷，最早由我校張亭棟教授明確其對急性早幼粒細(xì)胞白血病具有完全緩解作用，現(xiàn)已在全球廣泛應(yīng)用，挽救了無數(shù)患者生命，也證明了傳統(tǒng)藥物單體研發(fā)的巨大價值。

近幾年，另一中藥單體小檗堿，又名黃連素（C20H19NO5），因其功能廣泛備受關(guān)注。小檗堿是從傳統(tǒng)中藥黃連和黃柏中分離得到的異喹啉類生物堿。有記載，1400年前中醫(yī)就將黃連和黃柏用于胃腸炎所致腹瀉的治療。而現(xiàn)代藥理學(xué)研究最早發(fā)現(xiàn)的是小檗堿對多種革蘭陽性和陰性菌均具有抑制作用，治療腸道感染及細(xì)菌性痢疾效果顯著。由于小檗堿來源廣泛，成本低，副作用小，國內(nèi)外對其藥理作用的研究不斷深入，其抗炎、抗腫瘤、心臟保護、調(diào)脂及免疫抑制等作用隨之明確。小檗堿作為又一種極具應(yīng)用潛力的“萬能藥”被推向中藥單體開發(fā)的“神壇”。本文通過對近年來小檗堿多方面的藥理作用、分子機制和臨床應(yīng)用現(xiàn)狀進行總結(jié)，為小檗堿“老藥新用”的臨床應(yīng)用和推廣提供參考。

1 小檗堿的藥理作用及其機制

1.1 抗病原微生物

黃連因其清熱燥濕、瀉火解毒的功效，被用于治療腹瀉已有數(shù)千年的歷史，直到近代藥學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，其中的主要有效成分為小分子單體化合物小檗堿，并進行了全化學(xué)合成。隨之發(fā)現(xiàn)小檗堿具有很強的抗細(xì)菌、真菌和病毒等藥理作用，臨床上主要用于治療胃腸炎、菌痢、疥瘡、化膿性中耳炎和結(jié)膜炎等。作為廣譜抗菌藥，小檗堿能夠通過減少細(xì)菌表面的菌毛數(shù)量，抑制革蘭陽性菌和陰性菌菌體的附著［1］；抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ和拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ的活性，影響細(xì)菌DNA的合成［2-4］。除此之外，小檗堿通過影響FtsZ細(xì)胞分裂蛋白的功能抑制大腸埃希菌［5］，通過抑制并清除分泌性胞外聚合物生物膜，恢復(fù)食源性致病菌阪崎克羅諾桿菌及糞腸球菌對抑菌藥物的敏感性［6-7］。

抗真菌研究發(fā)現(xiàn)，小檗堿對導(dǎo)致家兔皮炎的犬小孢子菌具有殺菌效應(yīng)，其作用機制是通過使酵母轉(zhuǎn)錄激活蛋白4、絲氨酸水解酶、還原型輔酶Ⅰ、負(fù)分化調(diào)節(jié)蛋白等基因表達增加，進而縮短真菌的生命周期［8］。念珠菌在陰道內(nèi)過度繁殖會引起陰道念珠菌病，小檗堿能抑制白色念珠菌生物被膜的形成和活性，預(yù)防和治療陰道念珠菌?。?］。

抗病毒研究發(fā)現(xiàn)，小檗堿通過干預(yù)進入宿主細(xì)胞的病毒DNA復(fù)制前期，發(fā)揮抑制人巨細(xì)胞病毒活性的作用［10］。在病毒感染性肺炎小鼠模型中，小檗堿抑制腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）的轉(zhuǎn)錄、單核細(xì)胞趨化蛋白1（monocyte chemotactic protein-1，MCF-1）的表達以及炎癥物質(zhì)的釋放，抑制流感病毒的感染［11］。此外，小檗堿還通過抑制ICP27（α基因UL54編碼的一種保守的多功能調(diào)控蛋白）的表達，影響ICP8（β基因UL29編碼的單鏈DNA結(jié)合蛋白）和gD（γ基因編碼病毒復(fù)制的晚期蛋白）的表達，阻斷Ⅰ型單純皰疹病毒DNA合成和病毒蛋白的產(chǎn)生［12］。

1.2 抗炎

小檗堿抗炎作用的發(fā)現(xiàn)已有數(shù)十年歷史。早在1977年，Akhter等［13-15］就發(fā)現(xiàn)小檗堿能夠緩解霍亂毒素對大鼠所致的炎癥反應(yīng)；隨之，又發(fā)現(xiàn)小檗堿能夠抑制角叉菜膠引起的大鼠足踝腫脹、乙酸和組胺引起的血管通透性增加、二甲苯引起的小鼠耳郭腫脹等。小檗堿抗炎的分子機制不斷被揭示，一些分子信號通路與炎癥因子的改變參與其中，主要作用包括：通過下調(diào)細(xì)胞間黏附分子1（intercellular cell adhesion molecule-1，ICAM-1）抑制內(nèi)皮細(xì)胞的黏附［14］；抑制核因子κB（nuclear transcription factors-κB，NF-κB）的激活阻遏炎癥因子的轉(zhuǎn)錄［16］；抑制多種炎癥因子如TNF-α，TNF-γ，白細(xì)胞介素1（interleukin-1，IL-1），IL-1β和IL-8等的合成和分泌［13，15］。

近年來，隨著小檗堿抗炎的藥理作用機制不斷被闡明，發(fā)現(xiàn)小檗堿更多的抗炎作用。本研究團隊?wèi)?yīng)用小檗堿治療創(chuàng)傷性炎癥，發(fā)現(xiàn)其通過抑制c-Jun氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK）和NF-κB的磷酸化來抑制轉(zhuǎn)化生長因子激酶1（transforming growth factor beta-activated kinase 1，TAK1）/JNK和TAK1/NF-κB 2個分子信號通路的激活，使ICAM-1表達降低，減少炎癥相關(guān)因子IL-1β，IL-6，TNF-α和TGF-β的表達以抑制炎癥的發(fā)生［17］。Feng等［18］以脂多糖（lipopolysaccharides，LPS）構(gòu)建多種非創(chuàng)傷性炎癥模型，在急性內(nèi)毒素血癥大鼠的腸道炎癥模型中，LPS刺激過氧化物酶體增殖物激活受體γ（peroxisome proliferator-activated receptor-γ，PPAR-γ），P38和轉(zhuǎn)錄激活因子2（activating transcription factor 2，ATF2）和ATF3的表達和磷酸化增加，誘導(dǎo)環(huán)氧合酶2（cyclooxygenase-2，COX-2）基因的轉(zhuǎn)錄，使誘導(dǎo)型COX-2高水平表達而導(dǎo)致炎癥，而小檗堿則通過抑制該通路發(fā)揮抗炎作用。另有研究發(fā)現(xiàn)，在大鼠子宮內(nèi)膜炎癥模型中，小檗堿通過抑制NF-κB p65亞基的磷酸化，抑制中性粒細(xì)胞的浸潤，降低髓過氧化物酶活性，減少一氧化氮、TNF-α和IL-1的產(chǎn)生來抑制炎癥的發(fā)生［19］。此外，小檗堿可作用于LPS-Toll樣受體4（Toll like receptor 4，TLR4）-細(xì)胞因子/NF-κB信號通路的上游調(diào)節(jié)因子，通過減弱NF-κB活性，降低TLR4在mRNA和蛋白水平的表達，抑制炎癥因子IL-1，IL-6和TNF的分泌，對巨噬細(xì)胞參與的炎癥表現(xiàn)出較強的抗炎作用［20］。

1.3 抗腫瘤

1986年，Nishino等［21］首次報道小檗堿在殺魚菌素誘發(fā)Ⅱ期皮膚癌中的抗腫瘤作用。時至今日，已有大量研究表明，小檗堿對宮頸癌、口腔癌、食道癌、胃癌、結(jié)腸癌、黑色素瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤和白血病細(xì)胞等均有明顯的抑制作用。小檗堿抗腫瘤藥理作用機制逐漸被明確，而小檗堿價格低廉，副反應(yīng)小，也為小檗堿應(yīng)用于臨床抗腫瘤提供了更大的可能性。

已發(fā)現(xiàn)的小檗堿抗腫瘤機制包括：①抑制腫瘤細(xì)胞增殖。抑制DNA和蛋白質(zhì)的合成，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞周期停滯在G0/G1期［22］；抑制COX-2 mRNA表達以及COX-2對花生四烯酸環(huán)內(nèi)過氧化物2的催化活性，阻礙花生四烯酸環(huán)內(nèi)過氧化物2與轉(zhuǎn)錄因子PPARγ結(jié)合后激活靶基因轉(zhuǎn)錄而促進腫瘤惡變的過程［23］；同時抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ和拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ的活性，有效地干擾腫瘤細(xì)胞DNA復(fù)制［24］。②誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。細(xì)胞凋亡是一個極其復(fù)雜的過程，小檗堿可以破壞DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)；增強促凋亡基因Bax和Bad等的表達，降低抗凋亡基因Bcl-2的表達；影響活性氧相關(guān)信號通路JNK/P38、絲裂原活化蛋白激酶（mitogen activated protein kinase，MAPK）、蛋白激酶C和細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）等激活內(nèi)源性線粒體凋亡通路，進而發(fā)揮誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的作用［25-27］。③抑制腫瘤細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移。通過抑制激活蛋白1的活性，阻斷腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)的信號通路［28］；通過抑制12-O-十四烷酰佛波醇-13-醋酸酯、GTP酶、前列腺素E2受體激動劑和轉(zhuǎn)化生長因子β1介導(dǎo)的上皮細(xì)胞間充質(zhì)轉(zhuǎn)化來抑制腫瘤的發(fā)展和轉(zhuǎn)移［29］；通過抑制細(xì)胞轉(zhuǎn)移相關(guān)蛋白減少黏著斑激酶、IKK、NF-κB、U-PA、基質(zhì)金屬蛋白酶2和9等的表達抑制腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移［30］。

1.4 降血糖和調(diào)血脂

傳統(tǒng)中藥黃連也可應(yīng)用于“消渴”。在印度，黃連作為民間“土方”也被應(yīng)用于糖尿病的治療，這一作用在20世紀(jì)70年代，由Jain等［31］首次進行了實驗驗證?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，小檗堿發(fā)揮良好的降糖作用主要是通過：①激活蛋白激酶C，增加胰島素受體mRNA的表達，促進胰島素分泌［32］；②增強胰島素受體底物1和磷脂酰肌醇-3-蛋白激酶的表達，阻斷由游離脂肪酸引起的胰島素抵抗［33］；③通過增強葡糖轉(zhuǎn)運蛋白1（glucose transporter 1，GLUT1）的表達促進脂肪細(xì)胞對葡萄糖的攝取［34-35］，間接激活GLUT4促進葡萄糖的轉(zhuǎn)運［36］以及抑制蔗糖酶、麥芽糖酶等的活性減少腸道對葡萄糖的吸收［37-38］；④通過刺激腺苷一磷酸（adenosine monophosphate，AMP）活化蛋白激酶活性，降低體質(zhì)量指數(shù)，并改善葡萄糖耐量以及激活脂肪細(xì)胞和肌細(xì)胞的AMP激酶，增加脂肪燃燒，減少脂肪合成［39］；⑤促進胰島β細(xì)胞的再生與功能恢復(fù)等［40-42］。

糖尿病多伴隨血脂異常，目前尋找新的降血脂藥物一直是全球醫(yī)學(xué)研究的熱點。我國學(xué)者蔣建東教授首次明確小檗堿降血脂的作用機制，在國際上引起廣泛關(guān)注。其創(chuàng)新性研究發(fā)現(xiàn)，小檗堿與他汀類藥物降血脂作用機制完全不同，主要是在轉(zhuǎn)錄后水平發(fā)揮作用：①通過激活ERK等胞外信號通路作用于基因3′UTR區(qū)域，穩(wěn)定低密度脂蛋白受體（low density lipoprotein receptor，LDLR）的mRNA使LDLR表達上調(diào)［43］；②通過JNK通路增加LDLR啟動子轉(zhuǎn)錄活性，促進LDLR表達從而發(fā)揮降低血脂的作用［44］。除此之外，也有研究發(fā)現(xiàn)，在高脂飲食誘導(dǎo)的非酒精性脂肪性肝病大鼠的肝細(xì)胞中，小檗堿能夠作用于肝細(xì)胞內(nèi)LXRα/Fas信號通路，減少大鼠肝細(xì)胞內(nèi)脂肪堆積［45］；通過抑制PPARγ和PPARα的轉(zhuǎn)錄減少前脂肪細(xì)胞3T3-L1的分化［46］；激活A(yù)MP依賴的蛋白激酶途徑上調(diào)脂肪分解有關(guān)基因，抑制脂肪合成基因的表達，降低甘油三酯的水平，達到調(diào)節(jié)血脂的效果［47］。

1.5 保護心血管

1979年，Chun等［48］首次報道小檗堿可通過抑制乙酰膽堿酯酶活性降低大鼠血壓。近幾十年來，國內(nèi)外研究不斷發(fā)現(xiàn)，小檗堿不僅可以通過調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝、糖代謝和血壓等發(fā)揮對心肌的間接保護作用，也可直接作用于心臟起到治療疾病的作用。心血管系統(tǒng)疾病發(fā)病機制復(fù)雜，小檗堿的多靶點性和低毒性為其抗心血管系統(tǒng)疾病提供了藥理基礎(chǔ)。病理生理機制方面，小檗堿對心臟具有正性肌力、負(fù)性頻率、抗心律失常以及增強泵血功能的作用［43］；對血管則可降低外周阻力、改善血供等［49］。用酶解法分離單個豚鼠心肌細(xì)胞，F(xiàn)luo-3AM標(biāo)記胞漿內(nèi)游離鈣離子，激光共聚焦顯微鏡實時測定胞漿［Ca2+］i變化。發(fā)現(xiàn)低濃度小檗堿可抑制心肌細(xì)胞電壓依賴性鈣通道，而高濃度時激發(fā)細(xì)胞內(nèi)鈣庫的釋放，提示小檗堿可能通過促進細(xì)胞內(nèi)鈣庫的釋放發(fā)揮正性肌力作用，且具有雙向調(diào)節(jié)性［50］。

小檗堿抗心律失常作用主要通過以下幾種機制：①抑制延遲激活的鉀電流，延長心肌細(xì)胞動作電位時程和有效不應(yīng)期，從而變單向傳導(dǎo)阻滯為雙向傳導(dǎo)阻滯，緩解折返性心律失常［51］；②抑制血管平滑肌上的α受體，從而抑制腎上腺素發(fā)揮正性傳導(dǎo)作用，間接地增強了乙酰膽堿的效能，減輕心肌缺血性室性心律失常；③抑制羥自由基，加強對心肌細(xì)胞膜的保護作用，消除因心肌細(xì)胞內(nèi)鈣超載觸發(fā)的遲后除極所致的各種心律失常。

小檗堿降壓機制如下：①通過競爭性阻斷血管平滑肌上的α受體舒張外周血管；②拮抗膽堿酯酶活性，使乙酰膽堿堆積，興奮突觸前膜M受體，抑制去甲腎上腺素釋放，擴張血管［52］；③拮抗主動脈血管平滑肌細(xì)胞鈣離子通道，降低主動脈的收縮性，起到降壓作用［53-54］。

此外，小檗堿還通過以下機制發(fā)揮抗血小板聚集的作用：①激活PPARγ通路抑制COX-2的產(chǎn)生，降低血小板內(nèi)血栓素A2的含量；②抑制血小板膜相關(guān)受體，提高腺苷酸環(huán)化酶的功能，增加血小板內(nèi)cAMP的含量［55］。

1.6 免疫抑制

小檗堿抗炎的高效性使人們繼續(xù)探究其對免疫系統(tǒng)功能的影響。小檗堿免疫抑制功能的發(fā)現(xiàn)已有近十年的歷史。研究發(fā)現(xiàn)，小檗堿在多發(fā)性硬化、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、腎小管間質(zhì)性腎炎和結(jié)腸炎等自身免疫性疾病中發(fā)揮治療作用［16］。實驗研究表明，小檗堿可時間和濃度依賴性地抑制HL-60細(xì)胞增殖［56］；對LPS所誘導(dǎo)的小鼠RAW264.7巨噬細(xì)胞［57］和K562細(xì)胞［58］增殖也有明顯的抑制作用。另外，給予小檗堿后，小鼠脾細(xì)胞增殖明顯受抑，相關(guān)細(xì)胞因子TNF-α，IL-2和干擾素γ的分泌降低。TNF-α，IL-2和干擾素γ是機體內(nèi)重要的免疫調(diào)節(jié)分子，能促進T細(xì)胞、B細(xì)胞和NK細(xì)胞的活化，誘導(dǎo)多種免疫調(diào)節(jié)因子的產(chǎn)生［59］。

2 小檗堿的臨床應(yīng)用和潛能

2.1 治療心血管系統(tǒng)疾病

2.1.1 治療心律失常

心律失常是較為常見的一類心血管疾病，頻發(fā)于心肌梗死急性期現(xiàn)有治療藥物療效好但是復(fù)發(fā)率高，且不良反應(yīng)較多，甚至造成肝腎功能的損傷。黃連一直被作為清熱解毒和抗菌藥物應(yīng)用于臨床?，F(xiàn)代研究表明，黃連中小檗堿抗心律失常也具有很好的療效。對于各類非器質(zhì)性心臟病變所致的心律失常，小檗堿合用倍他樂克可有效控制癥狀并減少復(fù)發(fā)［60］；而對于心肌梗死后的復(fù)雜心律失常，小檗堿合用門冬氨酸鉀鎂也取得較好療效［61］。另外，小檗堿與大劑量谷維素及卡馬西平聯(lián)合應(yīng)用，可用于對單用利多卡因、卡馬西平、乙胺碘呋酮、普羅帕酮、普萘洛爾和維拉帕米等常規(guī)抗心律失常藥無效的患者，總有效率可達96.7%［62］。另外，臨床治療結(jié)果 顯示，小檗堿單獨應(yīng)用于室性、房性和室上性心律失常治療時，均取得了滿意的療效，并且無明顯副作用［63］，表明小檗堿可以用于治療多種類型的心律失常。

2.1.2 治療高血壓

小檗堿用于治療輕中度高血壓具有較好的療效。臨床上，單獨應(yīng)用小檗堿3～5 d后，患者收縮壓顯著降低［64］；與氨氯地平聯(lián)用治療高血壓合并痛風(fēng)，可顯著改善患者痛風(fēng)和降低血壓，且兩藥聯(lián)用與單獨應(yīng)用氨氯地平相比，可顯著改善血脂水平［65］。小檗堿治療原發(fā)性高血壓起效緩慢，顯效多在6 h以上，但其降壓作用平穩(wěn)且能夠改善左心室舒張功能，糾正心肌缺血，調(diào)節(jié)血脂、血糖代謝紊亂，降低血液黏稠度等，臨床觀察期間無明顯的不良反應(yīng)［66-68］。此外，臨床數(shù)據(jù)表明，小檗堿對Ⅰ～Ⅲ期高血壓的有效率為63.6%～83.3%，且耐受性良好；小檗堿通過改善血流動力學(xué)狀態(tài)還能夠有效減輕高血壓對心腎功能的損害［69］。

2.1.3 治療充血性心力衰竭

心力衰竭是各種心臟疾患終末期的結(jié)局，表現(xiàn)為心肌收縮力下降，心輸出量降低，組織器官灌流不足，且伴有體循環(huán)和肺循環(huán)瘀血。動物實驗研究發(fā)現(xiàn)，小檗堿可通過抑制誘導(dǎo)型一氧化氮合酶基因的表達及減少腦鈉肽和TNF-α的產(chǎn)生緩解大鼠心衰癥狀［70］。另外，小檗堿通過增加心肌細(xì)胞內(nèi)cAMP含量，促進鈣離子內(nèi)流，延長動作電位時程，以增強心肌收縮力，降低心率進而緩解心衰。小檗堿對羥自由基的抑制作用，也減輕了心肌細(xì)胞的損傷。目前，臨床上采用口服小檗堿1.2～1.8 g·d-1可有效緩解心衰患者的癥狀［71］，用藥后心功改善Ⅰ級以上的患者達71.4%［72］。對于慢性充血性心力衰竭患者，小檗堿合用硫酸鎂的治療效果更為顯著，有效率達93.6%［73］，表明小檗堿通過正性肌力作用可有效改善充血性心力衰竭。

2.1.4 抗血小板聚集

我國科學(xué)家首先發(fā)現(xiàn)小檗堿具有抗血小板聚集作用［74］。與阿司匹林對比研究顯示，小檗堿抗血小板聚集有效率可達95%，而阿司匹林為90%［55］。小檗堿通過抑制血小板聚集，可降低血液黏稠度并減少血栓的形成。相關(guān)臨床試驗結(jié)果 顯示，與曲克蘆丁相比，小檗堿在治療短暫性腦出血、防治腦梗死方面療效更為顯著［75］。

2.2 治療消化系統(tǒng)疾病

2.2.1 治療腹瀉型腸易激綜合征

腸易激綜合征（irritable bowel syndrome，IBS）是一種常見的慢性功能性胃腸疾病，臨床癥狀主要包括腹部疼痛、內(nèi)臟過敏和蠕動障礙［76］?；谛￠迚A的鈣通道阻滯作用，傳統(tǒng)治療單用小檗堿即可有效緩解IBS的相關(guān)癥狀。隨著研究進展，IBS的精神因素越來越受到重視。目前，臨床上的治療方案已由傳統(tǒng)對癥治療轉(zhuǎn)變?yōu)榘ň裥袨樵趦?nèi)的改善腦-腸軸的對因治療。聯(lián)合應(yīng)用小檗堿與抗抑郁藥帕羅西汀，對患者的神經(jīng)系統(tǒng)和胃腸道功能進行雙重調(diào)節(jié)［77］，可顯著減少患者腹痛、腹瀉和迫切排便的頻率，改善患者的生活質(zhì)量［78］。小檗堿可因其耐受性良好、價格低廉并能有效減輕IBS的癥狀作為治療IBS的一線藥物［79］。

2.2.2 治療細(xì)菌性痢疾

小檗堿對造成腸道感染的志賀氏痢疾桿菌、福氏痢疾桿菌有較強的抗菌作用。小檗堿治療千余例細(xì)菌性痢疾患者，體現(xiàn)了顯效快、療程短、副作用小等優(yōu)點。目前，臨床上通常選擇小檗堿合用大蒜素治療慢性細(xì)菌性痢疾［80］，小檗堿合用諾氟沙星治療急性細(xì)菌性痢疾［81］，均有非常顯著的療效。小檗堿與喹諾酮類藥物合用，可減少耐藥性的產(chǎn)生，提高抗菌痢療效，克服了單用任一藥物療效不高的缺陷［82］。

2.2.3 治療消化性潰瘍

消化性潰瘍是一種慢性全身性疾病，現(xiàn)認(rèn)為主要與幽門螺桿菌（helicobacter pylori，HP）感染相關(guān)。研究認(rèn)為，小檗堿通過抑制細(xì)菌糖代謝過程中丙酮酸的氧化脫羧和減少菌體表面的菌毛數(shù)量，發(fā)揮抗菌活性，殺滅HP。相關(guān)臨床治療結(jié)果 顯示，小檗堿抗HP的療效優(yōu)于左氧氟沙星，與阿莫西林的療效一致［83］。臨床上將小檗堿與奧美拉唑［84］、谷維素［85］、雷尼替?。?6］或硫糖鋁［87］組成二聯(lián)療法用于消化性潰瘍的治療，療效顯著。小檗堿不良反應(yīng)少且不易產(chǎn)生耐藥，表明其有潛力作為抗生素的替代藥物。

2.2.4 利膽保肝

小檗堿利膽保肝作用逐漸引起人們的重視，并研發(fā)出一系列藥物。其中雙金利膽顆粒和金黃利膽顆粒等中成藥在慢性膽囊炎和肝炎的治療方面顯示出較好的療效。研究發(fā)現(xiàn)，其主要成分小檗堿通過抗炎和抑制血小板聚集，緩解炎癥并改善炎癥區(qū)供血；同時還能抑制谷丙轉(zhuǎn)氨酶的異常升高，促進膽汁的分泌，增加結(jié)合型膽紅素的排泄［88］。單用小檗堿治療慢性膽囊炎，有效率達88.2%［89］。目前臨床上對于慢性膽囊炎和肝炎患者，除常規(guī)治療藥物外，已將雙金利膽顆?；蚪瘘S利膽顆粒作為輔助用藥，用于協(xié)同治療。

2.3 治療代謝性疾病

降低血清中甘油三酯和總膽固醇的含量，可有效減少冠心病和腦血管疾病的發(fā)生?，F(xiàn)有的降脂藥療效較好，但副作用較多［90］。隨著小檗堿降血脂作用的研究，發(fā)現(xiàn)口服小檗堿（1 g·d-1，3個月）可使高血脂患者膽固醇、LDL和甘油三酯下降20%～ 35%，這一結(jié)果 進一步被高血脂金色倉鼠模型動物實驗所證實［43］。同時，小檗堿用于治療高血脂患者療效良好，無他汀類藥物的副作用，安全性高，更能適用于肝功能障礙的患者［91-92］。因此，小檗堿可能成為他汀類藥物的替代藥，或者與他汀類藥物聯(lián)合應(yīng)用治療高脂血癥［43］。

2.3.2 治療2型糖尿病及其并發(fā)癥

胰島素抵抗和胰島β細(xì)胞功能受損是2型糖尿病發(fā)病的主要原因［93］。隨著病程進展，將出現(xiàn)糖尿病腎病、神經(jīng)病變等各種并發(fā)癥，嚴(yán)重降低患者的生存質(zhì)量。已上市的降糖藥物，因價格昂貴導(dǎo)致使用受限。而小檗堿價格低廉且降糖效果顯著，現(xiàn)已成為治療糖尿病的輔助用藥。臨床上將其與消渴丸、谷維素、格列本脲合用治療2型糖尿?。?4］，可明顯改善糖尿病癥狀，表現(xiàn)為降低血糖峰值，緩解多尿、多飲、多食現(xiàn)象，減輕心臟和腎臟的質(zhì)量，提高食物的利用率，抑制體質(zhì)量減輕。近年來有研究表明，人類腸道內(nèi)寄生的大量微生物即腸道菌群，其代謝活動能夠影響能量的平衡和營養(yǎng)物質(zhì)的吸收，在代謝性疾病的發(fā)生和發(fā)展中也起到了重要的作用，如肥胖和糖尿病等［95］。小檗堿還可以通過改善腸道菌群結(jié)構(gòu)，減少血中LPS的水平，從而緩解內(nèi)毒素血癥，進而達到治療2型糖尿病的目的［96-98］。對于糖尿病常見并發(fā)癥糖尿病腎病，臨床上采用小檗堿與厄貝沙坦合用進行治療［99］。而對于糖尿病性周圍神經(jīng)炎，采用小檗堿聯(lián)合阿司匹林和利多卡因進行治療，總有效率達94%［100］。

2.4 治療腫瘤

盡管小檗堿抗腫瘤作用機制不斷被發(fā)現(xiàn)，但目前小檗堿仍未在臨床應(yīng)用于抗腫瘤的治療，需要開展更多的臨床試驗。在胃癌MGC 803細(xì)胞中，小檗堿可影響MAPK信號通路，抑制MGC 803細(xì)胞增殖，并且其抑制作用具有時間依賴性和濃度依賴性［101］。當(dāng)小檗堿與d-檸檬烯1∶4配伍使用時，則能通過誘導(dǎo)MGC 803細(xì)胞內(nèi)活性氧的生成、細(xì)胞周期阻滯作用和線粒體介導(dǎo)的內(nèi)在途徑所誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡來達到協(xié)同抗腫瘤作用［102］。在乳腺癌MDA-MB-231細(xì)胞中，小檗堿可調(diào)節(jié)多個參與細(xì)胞凋亡的信號通路，降低細(xì)胞存活率，最終誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡［103］。在人乳腺癌細(xì)胞MCF-7裸鼠移植瘤模型中，小檗堿也表現(xiàn)出較好的抑制腫瘤生長的作用，而且這種抑制作用呈濃度依賴性［104］。在鼻咽癌CNE-1細(xì)胞中，小檗堿可增強胱天蛋白酶3的活性，顯著誘導(dǎo)CNE-1細(xì)胞凋亡，抑制細(xì)胞增殖；降低上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化相關(guān)的基因Twist的表達，明顯抑制腫瘤的遷移和侵襲［105］；在膀胱癌T24細(xì)胞中，小檗堿可以通過下調(diào)3-磷酸肌醇激酶/蛋白激酶B信號通路，抑制膀胱癌T24細(xì)胞的增殖和侵襲，且呈濃度和時間依賴性［106］。此外，小檗堿還能加強紫杉醇對胃腸道腫瘤的作用；能夠協(xié)同柔紅霉素治療白血?。?07］。

2.5 抗術(shù)后黏連和炎癥

腸黏連常并發(fā)于腹部外科手術(shù)術(shù)后，大量纖維組織將腸袢和腹壁或鄰近臟器黏連在一起，造成腸梗阻、不孕等多種并發(fā)癥。抗黏連生物膜效果好但因價格較高而使用受限。我校楊寶峰院士團隊研發(fā)的粘連平（主要成分為小檗堿）目前已在臨床得到廣泛應(yīng)用，通過在手術(shù)部位及切口下涂抹粘連平或術(shù)后腹腔灌注的方法，有效地降低了黏連發(fā)生率，是腹部手術(shù)抗黏連的優(yōu)選方案，這也是小檗堿“老藥新用”的代表案例［108］。為了進一步明確其機制，本團隊研究發(fā)現(xiàn)，小檗堿是通過抑制TAK1/JNK和TAK1/NF-κB通路的激活［17］，從抗炎和抑制纖維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的形成2種途徑最終發(fā)揮抗黏連的作用。

2.6 外用治療沙眼衣原體感染

三只松鼠通過創(chuàng)業(yè)營銷戰(zhàn)略的機會導(dǎo)向、超前行動、創(chuàng)新性、風(fēng)險管理和資源整合幾個維度，利用探索性創(chuàng)新和利用性創(chuàng)新將產(chǎn)品、服務(wù)和內(nèi)容傳遞給顧客，與顧客、合作伙伴、員工等價值鏈中成員共創(chuàng)價值，實現(xiàn)企業(yè)目標(biāo)(見圖1)。

沙眼衣原體寄生于人體上皮組織，感染后通常采用廣譜抗生素如四環(huán)素類或喹諾酮類進行治療，但是因抗生素濫用，耐藥菌株不斷增多，治療效果欠佳。研究發(fā)現(xiàn)，小檗堿具有非常顯著的體外抗沙眼衣原體的療效，臨床上可采用小檗堿合用大黃進行沙眼衣原體感染的治療，效果明顯［109］。

3 結(jié)語與展望

小檗堿作為中藥黃連中主要的藥用成分，是治療腸道感染、腹瀉的老藥。隨著研究的不斷深入，小檗堿新的藥理作用和臨床應(yīng)用被發(fā)現(xiàn)。比如通過促進胰島素的分泌、增強人體對胰島素的敏感性、增加脂肪燃燒和減少脂肪合成等發(fā)揮降糖作用；在基因轉(zhuǎn)錄后水平，通過作用于3′UTR區(qū)域穩(wěn)定LDLR mRNA達到降低血脂的效果，且不良反應(yīng)少；通過穩(wěn)定心肌電活動等起到心臟保護的作用；以及抗凝、抗腫瘤和免疫抑制等作用（圖1）。

這些新作用的發(fā)現(xiàn)，賦予了小檗堿全新的意義和價值。作為極具前景的中國傳統(tǒng)藥物，小檗堿更多潛在的應(yīng)用前景等待著國內(nèi)外研究學(xué)者的探索與開發(fā)。然而，現(xiàn)有小檗堿新用途療效研究結(jié)果 尚不十分明確，臨床觀察時間較短。許多在細(xì)胞、動物水平進行的實驗不能完全代表臨床療效，這些作用能否真正應(yīng)用于臨床治療還需進一步確證。此外，小檗堿的水溶性較差，生物利用度較低，亟待開發(fā)新的藥物劑型；其作用機制復(fù)雜，臨床應(yīng)用劑量、毒副作用及安全性也需要更多的循證醫(yī)學(xué)研究驗證。

綜上所述，小檗堿“老藥新用”的開發(fā)標(biāo)志著我國天然藥物研究正逐步獲得領(lǐng)先世界的成就。全面系統(tǒng)的闡明小檗堿在整體動物相應(yīng)疾病模型中的藥理作用及分子機制，對最終將其廣泛應(yīng)用于臨床具有重要的指導(dǎo)意義。

圖1 小檗堿藥理作用機制及臨床應(yīng)用.ICAM-1：細(xì)胞間黏附分子1；TAK1：轉(zhuǎn)化生長因子激酶1；JNK：c-Jun氨基末端激酶；NF-κB：核因子κB；LPS：脂多糖；PPAR：過氧化物酶體增殖激活物受體；TNF：腫瘤壞死因子；IL-1：白細(xì)胞介素1；LDLR：低密度脂蛋白受體；PKC：蛋白激酶C；ERK：細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶；AMPK：AMP依賴的蛋白激酶；GLUT1：葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白1；TC：膽固醇；TG：甘油三酯.

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Progress in pharmacological effects and clinical applications of berberine

XING Yu1,2,LIU Xin1,LIN Yuan1,ZHANG Yong1,3
(1.Department of Pharmacology,State-Province Key Laboratories of Biomedicine-Pharmaceutics of China,Key Laboratory of Cardiovascular Research,Ministry of Education,College of Pharmacy, 2.College of Basic Medicine,Harbin Medical University,Harbin 150081,China;3.Sino-Russian Institute of Metabolic Disease,Heilongjiang Academy of Medical Science,Harbin 150086,China)

Berberine is an isoquinoline alkaloid isolated from Rhizoma Coptidis and Cortex Phellodendri, which has a long medical history in China.Recent studies have indicated that berberine has multiple pharmacological activities including anti-inflammatory,anti-microorganisms,anti-cancer,cardiac protection,glucose lowering,regulating lipid metabolism and immune suppression.Berberine has been used for the treatment of intestinal infectious diseases for many years.With the continuous progress of the research,it is reported that berberine has many new clinical applications,including treatment of the cardiovascular disease,metabolic syndrome and its complications,cancers,abdominal adhesions and chlamydia trachomatis infection.This review is intended to introduce the role of berberine in various aspects of pharmacological effects,molecular mechanisms and clinical applications.

berberine;anti-microorganisms;anti-inflammatory;anti-cancer;cardiac protection;regulate lipid metabolism;glucose lowering;immune suppression

The project supported by National Natural Science Foundation of China(81570399)

ZHANG Yong,E-mail:hmuzhangyong@hotmail.com,Tel:(0451)86671354

R285

A

1000-3002-（2017）06-0491-012

10.3867/j.issn.1000-3002.2017.06.001

2017-03-17接受日期：2017-05-19）

（本文編輯：齊春會）

國家自然科學(xué)基金（81570399）

張勇，E-mail：hmuzhangyong@hotmail.com，Tel：（0451）86671354