中藥聯(lián)合第一代EGFR—TKI治療中晚期非小細(xì)胞肺癌有效性及安全性的Meta分析

何偉+程淼

[摘要] 為評價中藥聯(lián)合第一代EGFR-TKI治療中晚期非小細(xì)胞肺癌的有效性及安全性，檢索中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、維普期刊全文數(shù)據(jù)庫（VIP）、Pubmed、CochraneLibrary、EMbase等中英文數(shù)據(jù)庫，納入中藥聯(lián)合第一代EGFR-TKI治療中晚期非小細(xì)胞肺癌的隨機對照臨床試驗研究，結(jié)局指標(biāo)為總緩解率、疾病控制率、生活質(zhì)量評分、1年生存率、不良反應(yīng)/事件，采用Revman 5.3.5合并統(tǒng)計效應(yīng)量，采用Stata 12.0分析潛在文獻(xiàn)發(fā)表偏倚。共納入17篇文獻(xiàn)，計1 391例患者，試驗組706例，對照組685例。研究質(zhì)量較低，同質(zhì)性較好，發(fā)表偏倚風(fēng)險較小。Meta分析結(jié)果顯示，中藥聯(lián)合第一代EGFR-TKI治療中晚期非小細(xì)胞肺癌的總緩解率[RR=1.33，95%CI（1.17，1.51）]、疾病控制率[RR=1.21，95%CI（1.13，1.29）]、生活質(zhì)量改善[RR=1.28，95%CI（1.17，1.41）]、1年生存率[RR=1.27，95%CI（1.01，1.61）]等有效性指標(biāo)，優(yōu)于單用第一代EGFR-TKI，均具有統(tǒng)計學(xué)差異（P<0.05）。且其皮膚毒性反應(yīng)[RR=0.74，95%CI（0.63，0.86）]、胃腸道反應(yīng)[RR=0.54，95%CI（0.41，0.71）]、肝功能損害[RR=0.41，95%CI（0.26，0.67）]等不良反應(yīng)/事件的發(fā)生率，低于單用第一代EGFR-TKI，具有顯著統(tǒng)計學(xué)差異（P<0.01）。Begg秩相關(guān)法檢驗顯示不存在文獻(xiàn)發(fā)表偏倚。總之，與單用第一代EGFR-TKI比較，聯(lián)合中藥治療具有更好的有效性及安全性，但由于納入研究樣本量小，低質(zhì)量多，研究結(jié)論仍需大樣本高質(zhì)量研究進(jìn)一步驗證。

[關(guān)鍵詞] 中醫(yī)藥；EGFR-TKI；非小細(xì)胞肺癌；系統(tǒng)評價；Meta分析

[Abstract] To evaluate the efficacy and safety of traditional Chinese medicine combined with first-generation EGFR-TKI in treating advanced non-small cell lung cancer （NSCLC）. China biomedical literature database （CBM）， China Journal Full-text Database （CNKI）， VIP， PubMed， CochraneLibrary， EMbase and other Chinese and English databases were searched for randomized and clinical controlled trials of traditional Chinese medicine combined with first-generation EGFR-TKI in treating advanced NSCLC. The statistical effect was measured by Revman 5.3.5 based on the outcome indexes of total response rate， disease control rate， quality of life， one-year survival rate， and adverse reactions/events. Meanwhile， a bias risk assessment was conducted by Stata12.0. A total of 17 studies were included， involving 1 391 cases， with 706 cases in the treatment group and 685 cases in the control group. The studies featured a low methodological quality， high homogeneity and low publication bias risk. The meta-analysis showed that total response rate [RR=1.33， 95%CI （1.17， 1.51）]， disease control rate [RR=1.21， 95%CI （1.13， 1.29）]， quality of life improvement rate [RR=1.28， 95%CI （1.17， 1.41）]， one-year survival rate [RR=1.27， 95%CI （1.01， 1.61）]， and other indexes of effectiveness of Chinese medicine combined with first-generation EGFR-TKI were all superior to those of first-generation EGFR-TKI alone， with significant differences （P<0.05）. Meanwhile， the incidence of adverse reaction/events， such as the skin toxic response [RR=0.74，95%CI （0.63， 0.86）]， gastrointestinal reaction [RR=0.54，95%CI （0.41， 0.71）]， damage to hepatic function [RR=0.41， 95%CI （0.26， 0.67）] in Chinese medicine combined with first-generation EGFR-TKI group were lower than those in first-generation EGFR-TKI group， with significant differences （P<0.01）. There was no publication bias according to Begg Rank correlation test. In short， traditional Chinese medicine combined with first-generation EGFR-TKI had a better efficacy and safety in treating advanced NSCLC than EGFR-TKI alone. However， due to the small sample size and the low methodological quality of included papers， the conclusion still needs to be further proved by high-quality， large-sample randomized controlled trials.

[Key words] traditional Chinese medicine；EGFR-TKI；non-small cell lung cancer；system evaluation；Meta-analysis

原發(fā)性支氣管肺癌（primary bronchogenic carcinoma）是我國最常見的惡性腫瘤之一，也是我國城市人口惡性腫瘤死亡原因的第1位，其中，非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）占肺癌總數(shù)的85%。據(jù)國家癌癥中心2015年發(fā)布數(shù)據(jù)顯示，2006—2011年我國肺癌5年患病率是130.2（1/10萬）。其中男性84.6（1/10萬），居惡性腫瘤第2位；女性45.6（1/10萬），居惡性腫瘤第4位[1]。隨著我國工業(yè)化進(jìn)程加快，霧霾、廢氣、粉塵等環(huán)境污染不斷惡化，原發(fā)性肺癌發(fā)病率不斷攀升，且呈現(xiàn)年輕化趨勢，嚴(yán)重危害我國社會經(jīng)濟(jì)發(fā)展及人民生命健康，高昂的治療費用使國家、社會及家庭經(jīng)濟(jì)不堪重負(fù)。

隨著個體化基因靶向治療藥物研發(fā)的飛速發(fā)展，吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼等第一代表皮生長因子-酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKI），已被廣泛應(yīng)用于中晚期NSCLC的臨床治療，展現(xiàn)出延長疾病無進(jìn)展生存期的良好效果。而中醫(yī)藥綜合療法在增加放化療及基因靶向藥療效，減輕其不良反應(yīng)（胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制等），減少復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移幾率，增強機體肺癌細(xì)胞免疫識別及殺傷，逆轉(zhuǎn)肺癌細(xì)胞多藥耐藥性等方面[2]，顯示出獨特效果。因此，本研究搜集中藥聯(lián)合第一代EGFR-TKI治療中晚期NSCLC的隨機對照臨床試驗研究，對其總緩解率、疾病控制率、生活質(zhì)量評分、1年生存率、皮膚毒性反應(yīng)、胃腸道反應(yīng)、肝功能損害等數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計效應(yīng)量合并，以評價中醫(yī)藥聯(lián)合靶向藥物治療中晚期NSCLC的有效性及安全性，為臨床有效治療中晚期NSCLC提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持，以期更大程度發(fā)揮中醫(yī)藥治療肺癌優(yōu)勢。

1 資料與方法

1.1 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

①具有明確的NSCLC病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)診斷；②病理分期為ⅢB-Ⅳ期；③研究類型為隨機對照臨床試驗；④研究對象年齡、性別、種族等不限；⑤文獻(xiàn)語種為中英文；⑥試驗組為吉非替尼，或厄洛替尼，或埃克替尼基礎(chǔ)上加用中醫(yī)藥治療措施（限口服給藥）；對照組為吉非替尼，或厄洛替尼，或?？颂婺?；⑦結(jié)局指標(biāo)：總緩解率及疾病控制率[采用WHO實體瘤療效評定標(biāo)準(zhǔn)：完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）、進(jìn)展（PD）]；生活質(zhì)量評價（KPS評分標(biāo)準(zhǔn)）；1年生存率；皮膚毒性、胃腸道反應(yīng)、肝功能損害等不良反應(yīng)/事件（采用WHO毒性反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)）。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

①研究資料不完整或錯誤；②重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)；③試驗組樣本量小于30例；④干預(yù)措施為中藥注射劑。

1.2 檢索策略

1.2.1 檢索數(shù)據(jù)庫

檢索中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、維普期刊全文數(shù)據(jù)庫（VIP）、萬方數(shù)據(jù)知識平臺、Pubmed、Cochrane Library（2017年2期）、EMbase等中英文數(shù)據(jù)庫，時間范圍為2000—2016年，檢索時間為2017年3月17日。

1.2.2 檢索詞

中文數(shù)據(jù)庫檢索詞包括：①研究對象為肺癌、非小細(xì)胞肺癌、肺腫瘤、肺部腫瘤、肺母細(xì)胞瘤、肺泡癌；②干預(yù)措施為吉非替尼、厄洛替尼、?？颂婺?、易瑞沙、特羅凱、凱美納；③設(shè)計類型為隨機。英文檢索詞：①研究對象為non-small-cell lung carcinoma，pulmonary cancer，cancer of lung，pulmonary neoplasms，lung neoplasms。②干預(yù)措施為gefitinib，erbtinib，icotinib。③設(shè)計類型為randomized controlled trial。

1.2.3 檢索表達(dá)式

采用[主題詞]結(jié)合[自由詞]方式全面獲取研究文獻(xiàn)，邏輯運算組內(nèi)采用“or”，組間采用“and”。

1.3 資料提取及質(zhì)量評價

由2位研究者分別單獨提取納入研究基本信息，包括作者、發(fā)表年份、樣本量、性別、干預(yù)措施、治療周期、結(jié)局指標(biāo)等資料，并進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評估，存在分歧或不能確定者，交由第三方裁定。使用改良Jadad量表，從隨機序列產(chǎn)生、隨機分配方案的隱藏、盲法是否在研究中被采用、病例退出與失訪等方面評價文獻(xiàn)質(zhì)量，1～3分為低質(zhì)量，4～7分為高質(zhì)量。

1.4 數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3.5軟件分析，計數(shù)資料采用相對危險度（relative risk，RR）作為療效分析統(tǒng)計量，分別給出95%CI。異質(zhì)性檢驗用χ²檢驗，當(dāng)P>0.1，I²在0～50%，表明各研究之間無異質(zhì)性或存在輕度異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型合并統(tǒng)計效應(yīng)量。當(dāng)P≤0.1，I²在50%～75%，存在中度異質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型合并統(tǒng)計效應(yīng)量。當(dāng)I²在75%～100%，異質(zhì)性過大，不進(jìn)行統(tǒng)計效應(yīng)量合并分析，采用描述性分析。以Stata 12.0軟件的Begg秩相關(guān)法分析文獻(xiàn)發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索及篩選結(jié)果

初檢到中文文獻(xiàn)合計1 204篇，初檢到英文文獻(xiàn)合計37篇，排除各類重復(fù)文獻(xiàn)806篇，經(jīng)閱讀標(biāo)題及摘要排除384篇，經(jīng)閱讀全文排除34篇，最終納入合格文獻(xiàn)17篇[3-19]，文獻(xiàn)篩選流程，見圖1。

2.2 納入研究

17篇文獻(xiàn)共納入包括1 391例中晚期NSCLC患者，試驗組706例，對照組685例。單項研究的最小樣本量為60例，最大樣本量為160例，納入研究基本特征，見表1。

2.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評價

采用改良Jadad量表評價17篇納入研究文獻(xiàn)質(zhì)量，7篇1分，8篇2分，1篇3分，1篇5分，即低質(zhì)量研究（1～3分）16篇，高質(zhì)量研究（4～7分）1篇。全部文獻(xiàn)提及采用隨機方法分配受試者，5篇[5，8，10-12]采用隨機數(shù)字法，1篇[18]描述采用隨機抽樣法，1篇[10]提及隨機分配方案的隱藏，全部文獻(xiàn)均未提及實施盲法，5篇[6，9-10，13，16]報告失訪及原因。

2.4 Meta分析

2.4.1 有效性分析

2.4.1.1 總緩解率 17篇文獻(xiàn)報道了總緩解率（ORR=CR+PR），I²=0%，P=0.98，組間無異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型合并統(tǒng)計效應(yīng)量，RR=1.33，95%CI（1.17，1.51），合并效應(yīng)量Z檢驗，Z=4.34，P<0.000 1（P<0.01），組間具有顯著統(tǒng)計學(xué)差異，提示中藥聯(lián)合第一代EGFR-TKI治療中晚期NSCLC緩解率高于單用第一代EGFR-TKI，見圖2。

2.4.1.2 疾病控制率 17篇文獻(xiàn)報道了疾病控制率（DCR=CR+PR+SD），I²=24%，P=0.18（P>0.1），組間有輕度異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型合并統(tǒng)計效應(yīng)量，RR=1.21，95%CI（1.13，1.29），合并效應(yīng)量Z檢驗，Z=5.62，P<0.000 01（P<0.01），組間具有顯著統(tǒng)計學(xué)差異，提示中藥聯(lián)合第一代EGFR-TKI治療中晚期NSCLC控制率高于單用第一代EGFR-TKI，見圖3。

2.4.1.3 生活質(zhì)量評分 7篇文獻(xiàn)報道了生活質(zhì)量評分，I²=20%，P=0.27（P>0.1），組間有輕度異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型合并統(tǒng)計效應(yīng)量，RR=1.28，95%CI（1.17，1.41），合并效應(yīng)量Z檢驗，Z=5.11，P<0.000 01（P<0.01），組間具有顯著統(tǒng)計學(xué)差異，提示中藥聯(lián)合第一代EGFR-TKI治療中晚期NSCLC生活質(zhì)量改善優(yōu)于單用第一代EGFR-TKI，見圖4。

2.4.1.4 1年生存率 3篇文獻(xiàn)報道了1年生存率，I²=0%，P=0.50（P>0.1），組間無異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型合并統(tǒng)計效應(yīng)量，RR=1.27，95%CI（1.01，1.61），合并效應(yīng)量Z檢驗，Z=2.03，P=0.04（P<0.05），組間具有顯著統(tǒng)計學(xué)差異，提示中藥聯(lián)合第一代EGFR-TKI治療中晚期NSCLC患者1年生存率高于單用第一代EGFR-TKI，見圖5。

2.4.2 安全性分析

2.4.2.1 皮膚毒性反應(yīng)（皮疹、皮膚瘙癢） 15篇文獻(xiàn)報道出現(xiàn)皮疹、皮膚瘙癢等皮膚毒性反應(yīng)，I²=42%，P=0.04（P<0.1），雖組間有中度異質(zhì)性，但采用隨機效應(yīng)模型合并統(tǒng)計效應(yīng)量，RR=0.74，95%CI（0.63，0.86），合并效應(yīng)量Z檢驗，Z=3.81，P=0.000 1（P<0.01），組間具有顯著統(tǒng)計學(xué)差異，提示中藥聯(lián)合第一代EGFR-TKI治療中晚期NSCLC患者皮膚毒性反應(yīng)發(fā)生率低于單用第一代EGFR-TKI患者，見圖6。

2.4.2.2 胃腸道反應(yīng)（惡心嘔吐、腹瀉） 13篇文獻(xiàn)報道出現(xiàn)惡心嘔吐、腹瀉等胃腸道反應(yīng)，I²=61%，P=0.002（P<0.1），組間有中度異質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型合并統(tǒng)計效應(yīng)量，RR=0.54，95%CI（0.41，0.71），合并效應(yīng)量Z檢驗，Z=4.50，P<0.000 01（P<0.01），組間具有顯著統(tǒng)計學(xué)差異，提示中藥聯(lián)合第一代EGFR-TKI治療中晚期NSCLC患者胃腸道反應(yīng)發(fā)生率低于單用第一代EGFR-TKI患者，見圖7。

2.4.2.3 肝功能損害 7篇文獻(xiàn)報道出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高等肝功能損害，I²=0%，P=0.81，組間無異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型合并統(tǒng)計效應(yīng)量，RR=0.41，95%CI（0.26，0.67），合并效應(yīng)量Z檢驗，Z=3.57，P=0.000 4（P<0.01），組間具有顯著統(tǒng)計學(xué)差異，提示中藥聯(lián)合第一代EGFR-TKI治療中晚期NSCLC患者肝功能損害發(fā)生率低于單用第一代EGFR-TKI患者，見圖8。

2.5 潛在文獻(xiàn)發(fā)表偏倚分析

采用總緩解率Meta分析結(jié)果，以selogRR為橫坐標(biāo)，以logRR為縱坐標(biāo)，采用Begg秩相關(guān)法繪制漏斗圖，分析有效率研究文獻(xiàn)分布形態(tài)，Begg檢驗結(jié)果顯示，Kendall評分為44，評分標(biāo)準(zhǔn)差為24.28，Z=1.81，以Z=1.77為存在連續(xù)校正值，P=0.077，不存在文獻(xiàn)發(fā)表偏倚，見圖9。

3 討論

因EGFR-TKI具有高選擇性和低毒性的優(yōu)勢，已成為EGFR突變的Ⅳ期NSCLC患者的一線治療方案[20]。目前，隨著吉非替尼、厄洛替尼、?？颂婺岬鹊谝淮鶨GFR-TKI的廣泛應(yīng)用，繼發(fā)耐藥問題成為亟待解決的瓶頸，針對EGFR及HER2突變陽性，以阿法替尼為代表的第二代EGFR-TKI，針對EGFR及T790M突變陽性，以奧斯替尼為代表的第三代EGFR-TKI，相繼研發(fā)成功并上市，但因治療費用昂貴，上市時間短，相關(guān)臨床研究成果少，尤其缺乏聯(lián)合中藥應(yīng)用的研究案例。中醫(yī)藥治療腫瘤形式多樣，具有多靶點、多途徑的協(xié)同作用機制；可有效延緩疾病進(jìn)展時間；改善臨床癥狀、提高患者生活質(zhì)量；延長生存期；穩(wěn)定病灶；參與輔助化療階段、無瘤康復(fù)階段、姑息抗癌治療階段、中藥維持治療階段、姑息性癥狀控制階段等早中晚期證治全程[21]，成為治療肺癌不可或缺的干預(yù)手段。

本研究中，中成藥或辨證加減湯劑聯(lián)合EGFR-TKI治療中晚期NSCLC，無論是在近期有效率，還是遠(yuǎn)期生存率方面，均較單用EGFR-TKI療效為優(yōu)，體現(xiàn)出中藥輔助EGFR-TKI治療具有增效作用特點。從納入17篇文獻(xiàn)的中醫(yī)藥干預(yù)措施來看，有3篇文獻(xiàn)為辨證論治加減，14篇文獻(xiàn)為中成藥制劑。治療原則以扶正祛邪為主，臟腑病位以肺、脾胃為主，兼及心、腎等臟，治法多采用靈活配伍化裁方式，大致可分為以下幾類：①益氣養(yǎng)陰：以沙參麥冬湯、生脈散、百合固金湯為代表方劑，多選用沙參、麥冬、黃芪、人參、仙鶴草等益氣養(yǎng)陰生津之品；②清熱解毒：以五味消毒飲為代表方劑，多選用白花蛇舌草、大青葉、板藍(lán)根、山慈菇、金銀花、連翹等清熱解毒散結(jié)之品；③祛風(fēng)止癢：以荊防敗毒散為代表方劑，多選用荊芥、防風(fēng)、僵蠶、蟬蛻、白鮮皮、地膚子、烏梢蛇等祛風(fēng)解表，透疹止癢之品；④活血化瘀：以血府逐瘀湯、桃紅四物湯為代表方劑，多選用丹參、赤芍、郁金、桃仁、紅花、莪術(shù)等活血散瘀之品；⑤祛濕化痰：以二陳湯、瓜蔞薤白半夏湯為代表方劑，多選用陳皮、半夏、茯苓、白術(shù)等健脾燥濕之品。在安全性評價方面，試驗組在不良反應(yīng)/事件的發(fā)生率方面有所降低，提示中醫(yī)藥聯(lián)合EGFR-TKI治療，有助于減少皮膚、胃腸道、肝損害等毒副作用。分析其減毒機制，可能與以下藥物應(yīng)用有關(guān)：①減少皮膚毒性反應(yīng)：配伍涼血活血、祛風(fēng)解表、透疹止癢等藥物，驅(qū)邪外出；②降低胃腸道反應(yīng)：配伍益氣健脾、消食和胃等藥物，增強運化；③減少肝損害：配伍行氣、活血、養(yǎng)血等藥物，合肝體用。也可能與益氣、滋陰、養(yǎng)血、溫陽等藥物，防治EGFR-TKI損傷人體正氣，提高機體免疫力有關(guān)。

但本研究局限性也較為明顯，如納入文獻(xiàn)普遍存在樣本含量小，設(shè)計及實施不夠嚴(yán)謹(jǐn)，研究質(zhì)量較低等問題，一定程度影響了本研究結(jié)論的精確性及可靠性。同時，納入研究多局限于疾病緩解率、控制率、生活質(zhì)量等替代指標(biāo)，缺少終點結(jié)局指標(biāo)觀察（僅有3項評價1年生存率），均未關(guān)注中藥聯(lián)合EGFR-TKI用藥是否會延遲耐藥出現(xiàn)時間問題。

建議未來開展中醫(yī)藥聯(lián)合基因靶向藥物治療NSCLC的有效性及安全性評價時，應(yīng)充分重視盲法及隨機分配方法及隱藏在臨床研究中的應(yīng)用，努力提高臨床研究設(shè)計與實施水平，期望開展大樣本、多中心、隨機對照的中醫(yī)辨證論治結(jié)合基因靶向藥物治療中晚期NSCLC的療效及安全性評價，以獲取高級別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，規(guī)范NSCLC的中醫(yī)藥臨床實踐路徑，有效提升中醫(yī)藥防治NSCLC的臨床效力及效果。

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[責(zé)任編輯 張燕]