振源膠囊輔助治療慢性心力衰竭有效性比較的Meta分析

曹野+王偉瓊+盧力+郭小梅

[摘要] 計算機檢索PubMed，EMbase，the Cochrane Library，CBM，CNKI，VIP，Wanfang Data數(shù)據(jù)庫，收集振源膠囊輔助治療慢性心力衰竭的相關隨機對照試驗（RCT），檢索時間限制從建庫至2016年10月。由2位評價者獨立篩選文獻、提取資料和評價納入文獻的偏倚風險后，采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析，系統(tǒng)評價振源膠囊對慢性心力衰竭病人療效。最終納入14個RCT，共1 204例慢性心力衰竭患者。Meta分析結果顯示，振源膠囊組的心功能療效[RR=1.27，95%CI（1.20，1.35），P<0.000 01]，每搏輸出量[WMD=7.62，95%CI（6.39，8.84），P<0.000 01]，HAMA評分[WMD=-4.16，95%CI（-5.59，-2.72），P<0.000 01]，HAMA心理療效[RR=1.47，95%CI（1.15，1.89），P=0.002]，中醫(yī)癥候療效[RR=1.46，95%CI（1.25，1.72），P<0.000 01]均顯著優(yōu)于對照組，且差異具有統(tǒng)計學意義?，F(xiàn)有證據(jù)表明，在常規(guī)西藥治療基礎上聯(lián)用振源膠囊可以改善慢性心力衰竭患者心功能、心理狀態(tài)，提高生活質(zhì)量，且安全性好。受納入研究質(zhì)量和數(shù)量的限制，仍需大規(guī)模高質(zhì)量RCT予以驗證。

[關鍵詞] 振源膠囊；慢性心力衰竭；心功能；Meta分析；系統(tǒng)評價；隨機對照試驗

[Abstract] To systematically review the adjuvant effects of Zhenyuan capsule on improving the cardiac function of patients with chronic heart failure. Databases including PubMed， EMbase， the Cochrane Library， CBM， CNKI， VIP and Wanfang Data were searched electronically from inception to October 2016 to collect randomized controlled trials （RCTs） about Zhenyuan capsule for adjuvant treatment of chronic heart failure. Two reviewers independently screened literature， extracted data and assessed the risk of bias of included studies. Then， Meta-analysis was performed by using RevMan 5.3 software. A total of 14 RCTs involving 1 204 patients were included. The results of Meta-analysis showed that the Zhenyuan capsule group had significantly better effectiveness in cardiac function （RR=1.27， 95%CI 1.20 to 1.35， P<0.000 01）， stroke volume （WMD=7.62， 95%CI 6.39 to 8.84，P<0.000 01）， scores of HAMA （WMD=-4.16， 95%CI -5.59 to -2.72， P<0.000 01）， psychological effect of HAMA （RR=1.47， 95%CI 1.15 to 1.89， P=0.002）， and traditional Chinese medical syndrome （RR=1.46， 95%CI 1.25 to 1.72， P<0.000 01） than those of the control group， with statistically significant differences. Current evidence showed that Zhenyuan capsule combined with routine treatment could improve the cardiac function and quality of life of patients with chronic heart failure， and with high safety. Due to the limited quantity and quality of the included studies， the above conclusion still needs to be verified by carrying out more high-quality RCTs.

[Key words] Zhenyuan capsule；chronic heart failure；cardiac function；Meta-analysis；systematic review；randomized controlled trial

慢性心力衰竭是冠心病、高血壓病、瓣膜病、心肌病等多種基礎心臟疾病的終末階段，具有病死率高、致殘率高、再住院率高等特點，嚴重影響患者生活質(zhì)量，給社會和家庭帶來巨大的經(jīng)濟負擔。目前慢性心力衰竭的治療是以血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）、β受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑、利尿劑、洋地黃類等為基礎的西藥治療[1]。盡管這些藥物的使用明顯降低了慢性心衰病人的死亡率、致殘率，改善了生活質(zhì)量，但由于慢性心力衰竭是一個不斷進展且不可逆的過程，所以慢性心力衰竭的死亡率仍然很高。近年來很多試驗證明中醫(yī)藥在輔助治療慢性心力衰竭具有獨特的優(yōu)勢，可以明顯改善患者心衰癥狀、精神狀態(tài)及生活質(zhì)量[2]。

振源膠囊是一種從五加科人參中提取的人參果總皂苷研制而成的膠囊制劑，具有改善心功能，提高心肌收縮力，改善植物神經(jīng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)紊亂，增強免疫調(diào)節(jié)，益智安神等功能。臨床上有不少研究報道在常規(guī)西藥治療基礎上聯(lián)用振源膠囊，能明顯提高心功能，改善生活質(zhì)量，但由于樣本量較小、研究質(zhì)量參差不齊，尚待進一步驗證。Meta分析是一種目前使用非常廣泛的二次分析法，能夠增加結果的可靠性和精確性。本研究旨在采用Meta分析方法對振源膠囊輔助治療慢性心力衰竭的有效性及安全性進行評價，為臨床用藥提供參考。

1 材料與方法

1.1 納入標準

研究類型：隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）；研究對象：確診為慢性心力衰竭的患者，不限年齡性別；診斷標準：依據(jù)慢性心力衰竭診斷治療指南[3]。

干預措施：試驗組為慢性心力衰竭常規(guī)西藥治療基礎上聯(lián)用振源膠囊（Zhenyuan capsule，吉林省集安益盛藥業(yè)股份有限公司，國藥準字Z22026091），對照組為符合現(xiàn)代慢性心衰治療指南的常規(guī)西藥治療（包括ACEI、β受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑、利尿劑、洋地黃類）。部分研究納入焦慮抑郁慢性心力衰竭患者，試驗及對照組均使用鎮(zhèn)靜催眠藥。

結局指標：心功能療效、左室射血分數(shù)（LVEF）、B型鈉尿肽（BNP）、心輸出量、每搏輸出量、漢密爾頓焦慮量表（HAMA）評分[4]、HAMA心理療效、中醫(yī)癥候療效。心功能療效（按NYHA分級）評定：心衰癥狀體征明顯緩解或消失，心功能改善2級為顯效；心衰癥狀體征部分緩解或減輕，心功能改善1級為有效；心衰臨床癥狀體征和心功能無改善或惡化為無效?？傆行?顯效+有效。HAMA心理療效采用HAMA減分率評價，減分率=（治療前評分-治療后評分）/治療前評分×100%，HAMA減分率>75%為痊愈，50%～74%為顯著進步，25%～49%為進步，<25%為無效[5]。有效=痊愈+顯著進步。中醫(yī)證候療效評定按《中藥新藥臨床研究指導原則》，以臨床癥狀作為觀察指標進行癥狀分級及療效評定，各單項癥候評分和中醫(yī)癥候計分依據(jù)治療前后積分變化情況評定。對于證候療效，臨床證候積分值下降≥2/3為顯著改善，積分值下降≥1/3為部分改善，積分值下降<1/3為無改善[6]。中醫(yī)證候療效有效=顯著改善+部分改善。

1.2 排除標準

①非隨機對照試驗；②無可用數(shù)據(jù)或數(shù)據(jù)無法提取；③以急性心力衰竭、急性心肌梗死、嚴重腎功能不全的患者為研究對象的研究；④使用多種中藥制劑的研究；⑤非中、英文文獻。

1.3 檢索策略

計算機檢索PubMed，EMbase，the Cochrane Library，CBM，CNKI，VIP，Wanfang Data數(shù)據(jù)庫，搜索振源膠囊治療慢性心力衰竭相關的RCT，檢索時間為建庫到2016年10月。同時手工檢索納入文獻的參考文獻和有關會議文獻，避免遺漏。文獻檢索僅限于中英文。

檢索通過主題詞和自由詞相結合的方式進行。中文檢索詞包括：隨機對照試驗、慢性心力衰竭、振源膠囊；英文檢索詞包括：randomized controlled trial，chronic heart failure，Zhenyuan capsule等。中文檢索式：“振源膠囊” and “慢性心力衰竭” and “隨機對照試驗”。英文檢索式："Zhenyuan capsule" and "chronic heart failure" and "randomized controlled trial"。

1.4 文獻篩選與資料提取

由2位研究者獨立、分別進行文獻篩選和資料提取，交叉核對，如遇分歧討論解決或由第三人裁定。資料提取的主要內(nèi)容有：作者姓名、雜志名稱、發(fā)表時間、隨機、分配隱藏、盲法等質(zhì)量評價要素、干預措施具體細節(jié)、關注的結局指標及數(shù)據(jù)。

1.5 納入研究的偏倚風險評估

由2位研究者獨立、分別評價納入研究的偏倚風險，交叉核對，如遇分歧討論解決，不能解決的由第三人裁定。采用Cochrane手冊針對RCT的偏倚風險評估工具對納入研究的偏倚風險進行評價[7-11]。

1.6 統(tǒng)計分析

計數(shù)資料采用相對危險度（RR）、計量資料采用均數(shù)差（MD）為效應分析統(tǒng)計量，并計算相應的95%可信區(qū)間（CI）。納入研究間的異質(zhì)性采用χ²檢驗進行判定（檢驗水準為α=0.1），同時結合I²定量判斷異質(zhì)性的大小[12]。若各研究結果間統(tǒng)計學異質(zhì)性不大，則使用固定效應模型進行Meta分析（檢驗水準為α=0.05）；若各研究結果間統(tǒng)計學異質(zhì)性較大，則進一步探討異質(zhì)性的來源，排除明顯臨床異質(zhì)性后，使用隨機效應模型進行Meta分析。明顯的臨床異質(zhì)性采用亞組分析和敏感性分析等方法進行處理。采用漏斗圖分析潛在的發(fā)表偏倚[13]。所有統(tǒng)計分析均采用RevMan 5.3軟件進行[14]。

2 結果

2.1 文獻檢索結果及納入研究的基本特征

初檢共獲得文獻730篇，嚴格篩選最終納入14個研究[15-28]，均為中文發(fā)表，共包含1 204例患者，其中試驗組607例，對照組597例。文獻篩選流程及結果見圖1，納入研究的基本特征見表 1，偏倚風險評價結果見圖2。

2.2 Meta分析結果

2.2.1 心功能療效 共納入12個研究[15-19，21-23，25-28]，1 033例患者，其中試驗組521例，對照組512例。固定效應模型Meta分析顯示，試驗組心功能療效顯著高于對照組，且差異具有統(tǒng)計學意義[RR=1.27，95%CI（1.20，1.35），P<0.000 01]，見圖 3。

2.2.2 左室射血分數(shù)（LVEF） 共納入11個研究[15-16，18-24，26-27]，共987例患者，其中試驗組495例，對照組492例。隨機效應模型Meta分析顯示，試驗組左室射血分數(shù)顯著高于對照組，且差異具有統(tǒng)計學意義[WMD=6.78，95%CI（3.68，9.88），P<0.000 1]，但異質(zhì)性極大[I2=95%，P<0.000 01]，敏感性分析未發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性來源，由于缺乏相關數(shù)據(jù)亞組分析無法操作，不適合合并各研究結果，故采用定量方法進行描述。僅1個研究[26]試驗組治療后與對照組治療后相比，左室射血分數(shù)提高，但差異未達到統(tǒng)計學意義。其余10個研究，試驗組治療后與對照組治療后相比，左室射血分數(shù)明顯提高，且差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。

2.2.3 B型鈉尿肽（BNP） 共納入5個研究[20，21，24-25，27]，共441例患者，其中試驗組223例，對照組218例。隨機效應模型Meta分析顯示，試驗組BNP顯著低于對照組，且差異具有統(tǒng)計學意義[WMD=-601.02，95%CI（-931.05，-270.99），P=0.000 4]，但異質(zhì)性極大[I2=94%，P<0.000 01]，敏感性分析未發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性來源，故采用定量方法進行描述。5個研究試驗組治療后與對照組治療后相比，BNP明顯下降，且差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。

2.2.4 心輸出量 共納入4個研究[16，23-24，27]，共434例患者，其中試驗組218例，對照組216例。隨機效應模型Meta分析顯示，試驗組心輸出量高于對照組，且差異具有統(tǒng)計學意義[WMD=0.80，95%CI（0.55，1.06），P<0.000 01]，但異質(zhì)性極大[I2=92%，P<0.000 01]，敏感性分析未發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性來源，故采用定量方法進行描述。4個研究試驗組治療后與對照組治療后相比，心輸出量均明顯提高，且差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。

2.2.5 每搏輸出量 共納入3個研究[16，24，27]，共345例患者，其中試驗組173例，對照組172例。固定效應模型Meta分析顯示，試驗組每搏輸出量顯著高于對照組，且差異具有統(tǒng)計學意義[WMD=7.62，95%CI（6.39，8.84），P<0.000 01]，見圖 4。

2.2.6 HAMA評分 共納入3個研究[18-19，26]，共243例患者，其中試驗組122例，對照組121例。隨機效應模型Meta分析顯示，試驗組HAMA評分顯著低于對照組，且差異具有統(tǒng)計學意義[WMD=-4.16，95%CI（-5.59，-2.72），P<0.000 01]，見圖5。

2.2.7 HAMA心理療效 共納入2個研究[19，26]，共171例患者，其中試驗組86例，對照組85例。固定效應模型Meta分析顯示，試驗組HAMA心理療效顯著高于對照組，且差異具有統(tǒng)計學意義[RR=1.47，95%CI（1.15，1.89），P=0.002]，見圖 6。

2.2.8 中醫(yī)癥候療效 共納入3個研究[15，23，28]，共227例患者，其中試驗組114例，對照組113例。固定效應模型Meta分析顯示，試驗組中醫(yī)證候療效顯著高于對照組，且差異具有統(tǒng)計學意義[RR=1.46，95%CI（1.25，1.72），P<0.000 01]，見圖 7。

2.3 不良反應

納入的14項研究中，有11項研究[15-16，18-20，22-27]報告了不良反應。有8項研究[15-16，22-27]報告試驗組和對照組均未出現(xiàn)不良反應。1項研究[18]報告試驗組失眠、胸痹、心悸、心電圖異常、肝功能異常發(fā)生率明顯低于對照組，且有統(tǒng)計學差異。1項研究[19]報告試驗組不良反應發(fā)生率為17.8%，其中惡心嘔吐3例，便秘2例，頭暈、心悸、食物模糊各1例，對照組不良反應發(fā)生率為48.89%，且具有統(tǒng)計學差異。1項研究報告[20]對照組服藥開始后出現(xiàn)腹脹，繼續(xù)服藥后癥狀消失，試驗組未出現(xiàn)不良反應。

2.4 敏感性分析

對所有觀察指標，采用2種方法進行敏感性分析：一是改變合并效應量分析模型，結果顯示所有觀察指標分析結果未發(fā)生統(tǒng)計學意義的改變，即改變效應量模型，結果仍具有統(tǒng)計學意義。二是逐一排除納入研究，觀察效應量和P改變，結果顯示排除任何一篇文獻，所有觀察指標的效應量未發(fā)生顯著變化。2種方法提示所有觀察指標有較好的穩(wěn)定性，分析結果穩(wěn)健可信。

2.5 發(fā)表偏倚檢測

采用漏斗圖法對納入研究進行發(fā)表偏倚檢測，基于心功能療效所繪制的漏斗圖顯示各研究兩側(cè)分布不對稱，提示可能存在發(fā)表偏倚，陰性結果未發(fā)表，見圖8。

3 討論

3.1 有效性分析

在常規(guī)西藥治療基礎上聯(lián)用振源膠囊在提高慢性心力衰竭患者心功能療效、左室射血分數(shù)、心輸出量、每搏輸出量等方面顯著優(yōu)于常規(guī)西藥治療組，均有統(tǒng)計學差異。振源膠囊的有效成分為人參果皂苷提取物，性平、味甘，既有益氣生津養(yǎng)陰，又具有活血化瘀通絡之功效，既往基礎研究表明人參果皂苷在犬急性心梗模型中可以改善冠脈循環(huán)，增加心肌血供，同時降低心肌耗氧，發(fā)揮抗急性心肌缺血作用[29]；在糖尿病小鼠模型中，能通過減少內(nèi)質(zhì)網(wǎng)介導的細胞凋亡明顯保護受損心肌[30]；在高血脂大鼠模型中能調(diào)節(jié)體內(nèi)血脂代謝，提高PGI2/TAX2比值，糾正自由基代謝紊亂，發(fā)揮抗動脈硬化作用[31]。本研究顯示振源膠囊可使慢性心衰患者明顯獲益，但其抗慢性心力衰竭的機制尚待進一步研究，可能是通過抗炎、調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝、改善心肌代謝、抗氧化應激等多靶點作用起到作用。由于納入研究中患者振源膠囊療程長短不一、心功能分級差異較大、年齡跨度較大，部分指標存在著較大異質(zhì)性，需謹慎看待。而且所有納入研究隨訪時間及用藥時間均較短，只關注了患者近期情況，均未報告對遠期死亡率的影響，因此無法評價振源膠囊能否降低患者的遠期死亡率。

慢性心力衰竭患者常伴有焦慮抑郁狀態(tài)，HAMA評分廣泛用于焦慮抑郁狀態(tài)的評價，且信度效度俱佳[4]，本研究證實振源膠囊還能夠明顯改善慢性心衰患者焦慮抑郁狀態(tài)，與對照組相比能顯著降低HAMA評分增加HAMA心理療效，具有統(tǒng)計學差異。有研究顯示，大部分心衰患者均有不同程度的焦慮、抑郁情緒[32]。焦慮、抑郁可使人自主神經(jīng)紊亂，從而激活交感-腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，從而加重心衰的病理生理過程?，F(xiàn)在所倡導的“雙心醫(yī)學”即倡導心理與心臟疾病并重，振源膠囊具有益智安神、調(diào)節(jié)自主神經(jīng)功能的作用，輔以鎮(zhèn)靜催眠藥和心理治療可以很好的改善患者的心理狀態(tài)，從而達到改善心功能，提高生活質(zhì)量的目的。由于本Meta所納入的研究中只有3項報告了患者的相關結局，樣本量較小，雖然得到了較好的結果，仍需謹慎看待，需要更多的高質(zhì)量相關研究來進行驗證。

3.2 安全性分析

納入的研究中有11項報告了不良反應，其中8項研究報告試驗組和對照組均無不良反應發(fā)生，其余3項研究報告的不良反應十分輕微，患者多可以耐受，且對照組不良反應發(fā)生率均高于試驗組，考慮不良反應可能多來源于西藥，聯(lián)用振源膠囊可減少不良反應發(fā)生率，提示振源膠囊的耐受性較高，安全性良好。但鑒于納入研究振源膠囊療程跨度大、納入患者心功能、年齡差異較大、各研究界定的不良反應不同，仍需要更多的高質(zhì)量研究加以驗證。

3.3 本研究局限性分析

本研究也存在一定的局限性：①本Meta分析僅納入14項研究，納入研究及患者例數(shù)較少，且均為單中心研究，發(fā)表偏倚檢測的漏斗圖存在不對稱，提示存在陰性結果未發(fā)表的可能；②所納入的14項研究質(zhì)量均不高，僅1項研究描述了隨機方法，僅1項研究描述了分配隱藏的的方法，余研究均未描述隨機、分配隱藏及盲法的方法，存在較大質(zhì)量缺陷，證據(jù)強度較低，可能影響Meta分析的可靠性；③部分分析指標存在較大的異質(zhì)性，敏感性分析未發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性來源，故采用定量描述予以說明，異質(zhì)性來源可能與納入患者初始心功能情況、病程、基礎用藥、振源膠囊用量及療程的差異等因素相關，但由于納入研究較少，許多研究未報告病程、心功能分級等具體臨床細節(jié)，難以進行亞組分析，這也會影響到本Meta分析的可靠性。

由于納入的研究質(zhì)量均較低，且本Meta分析的結論需進一步驗證，要求之后相關RCT應注意以下問題來提高研究質(zhì)量：①充分遵守試驗設計的隨機、對照、盲法原則，并在研究中予以清楚說明，提高研究方法學質(zhì)量；②對納入患者的病程、心功能分級、基礎用藥、振源膠囊用量及療程等可能影響藥物療效的重要因素予以關注和詳細描述，以便進行深入準確分析結果；③干預措施需注意對照組、試驗組基礎用藥的可比性，可以適當延長干預時間，對患者進行多次隨訪，動態(tài)觀測患者的病情變化；④結局指標選擇需要多樣化，血液檢測、超聲檢測、測試量表及運動耐量檢測等手段聯(lián)合使用，準確反應患者的病情。

綜上所述，已有證據(jù)表明，振源膠囊聯(lián)合常規(guī)西藥治療可以改善慢性心力衰竭患者心功能，心理狀態(tài)，提高生活質(zhì)量，且安全性好。受納入研究質(zhì)量和數(shù)量的限制，仍需大規(guī)模高質(zhì)量RCT予以驗證。

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[責任編輯 張燕]