膿毒癥凝血功能障礙的發(fā)病機(jī)制及中醫(yī)治療的研究進(jìn)展

頊志兵++++++宋麗++++++趙外榮

[摘要] 膿毒癥是感染的反應(yīng)失控導(dǎo)致危及生命的器官功能衰竭，病情危重，可發(fā)展為膿毒性休克。凝血功能障礙與膿毒癥患者病情嚴(yán)重程度及預(yù)后存在著密不可分的關(guān)系，凝血功能障礙貫穿于膿毒癥的整個(gè)病理過程。本文主要對(duì)于膿毒癥的凝血功能障礙的發(fā)病機(jī)制及中醫(yī)治療進(jìn)展加以綜述，以期為臨床治療膿毒癥提供新的治療思路和方法。

[關(guān)鍵詞] 膿毒癥；凝血功能障礙；發(fā)病機(jī)制；中醫(yī)治療

[中圖分類號(hào)] R631 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2017）06（c）-0042-03

[Abstract] Sepsis is life-threatening organ dysfunction caused by a deregulated host response to infection， which is critical and can develop into septic shock. There is an inseparable relationship between coagulation disorders and the degree of disease severity and prognosis in patients with sepsis， coagulation disorders runs through the whole pathological process of sepsis. This article mainly reviews the pathogenesis and TCM therapy of coagulation disorders in sepsis， so as to provide new ideas and methods for treating sepsis in clinic.

[Key words] Sepsis； Coagulation disorders； Pathogenesis； TCM therapy

“膿毒癥3.0”定義：宿主對(duì)感染的反應(yīng)失控導(dǎo)致危及生命的器官功能衰竭，病情危重，易發(fā)展為感染性休克，甚至多器官功能障礙綜合征（MODS），成為患者死亡的重要因素[1]，根據(jù)最新臨床指南，序貫性器官功能衰竭評(píng)分（SOFA）≥2分才可以診斷為膿毒癥。近年來國內(nèi)外研究顯示，凝血功能紊亂與膿毒癥患者病情嚴(yán)重度以及預(yù)后存在著密不可分的關(guān)系[2-3]，凝血功能障礙貫穿于膿毒癥的整個(gè)病理過程，是膿毒癥發(fā)生發(fā)展及預(yù)后的關(guān)鍵因素[4]。中醫(yī)中藥能進(jìn)行抗炎和抗凝雙方面干預(yù)，在防治膿毒癥凝血功能障礙中發(fā)揮了一定的作用，現(xiàn)將近年來中醫(yī)藥治療膿毒血癥凝血功能障礙的研究進(jìn)展作如下綜述：

1 膿毒癥凝血功能障礙的發(fā)病機(jī)制

1.1 膿毒癥凝血功能障礙的西醫(yī)發(fā)病機(jī)制

膿毒癥導(dǎo)致的凝血功能障礙主要是通過組織因子激活、下調(diào)生理抗凝機(jī)制及抑制纖溶途徑來實(shí)現(xiàn)的。

1.1.1 組織因子激活 組織因子激活外源性凝血途徑，是膿毒癥狀態(tài)下導(dǎo)致凝血機(jī)制紊亂的關(guān)鍵因素。病原微生物及其所引發(fā)的全身炎性反應(yīng)通過不同的途徑驅(qū)動(dòng)纖維蛋白的形成與沉積，促進(jìn)了組織因子及單核細(xì)胞-巨噬細(xì)胞的表達(dá)，炎癥所產(chǎn)生的組織因子能夠介導(dǎo)促凝機(jī)制增強(qiáng)，成為啟動(dòng)外源性凝血途徑的重要因素。膿毒癥凝血功能障礙表現(xiàn)：凝血系統(tǒng)活化，凝血酶及纖維蛋白形成，導(dǎo)致血小板及凝血因子的消耗以及彌漫性血管內(nèi)凝血（DIC）[5]。膿毒癥性DIC是判斷嚴(yán)重膿毒癥患者臨床結(jié)局的重要的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，因此越來越受到臨床醫(yī)生的關(guān)注。

1.1.2 生理抗凝機(jī)制的下調(diào) 不同途徑導(dǎo)致生理性抗凝機(jī)制的下調(diào)，是導(dǎo)致凝血的另一重要因素。炎性介質(zhì)能夠使體外培養(yǎng)的內(nèi)皮細(xì)胞血栓調(diào)節(jié)蛋白（thrombomodulin，TM）及內(nèi)皮細(xì)胞蛋白C受體（endothelial cell protein C receptor，EPCR）表達(dá)下降及蛋白S（PS）分泌減少[6]。活化蛋白C（APC）具有滅活凝血因子Ⅴ和Ⅷa、抑制Ⅹ和凝血酶原的作用，還能促進(jìn)纖維蛋白溶解[7]。膿毒癥動(dòng)物血漿可溶性TM及EPCR水平增高，TM通過凝血酶介導(dǎo)的蛋白C和TFPI活化，影響了內(nèi)皮細(xì)胞生理抗凝作用的發(fā)揮。

1.1.3 纖溶途徑的抑制 炎性因子腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）能夠引起血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放儲(chǔ)存的纖溶酶原激活劑，尤其是組織型纖溶酶原激活劑（tissue plasminogen activator，tPA）和尿激酶型纖溶酶原激活劑（urokinase type plasminogen activator，uPA），從而發(fā)揮調(diào)節(jié)纖溶的作用。血漿中纖溶酶原激活因子抑制物-Ⅰ（plasminogen activator inhibitor-Ⅰ，PAI-Ⅰ）升高，纖溶系統(tǒng)被關(guān)閉，致使纖維蛋白微栓的清除遲緩[8]。

綜上所述，凝血系統(tǒng)對(duì)膿毒癥的發(fā)病過程具有重要影響，它與炎性反應(yīng)相互促進(jìn)，共同構(gòu)成膿毒癥發(fā)生發(fā)展的病理關(guān)鍵。膿毒癥時(shí)凝血系統(tǒng)被活化，并促進(jìn)炎癥的進(jìn)一步發(fā)展；炎癥也可引起凝血系統(tǒng)活化，二者相互影響，共同促進(jìn)膿毒癥的惡化。

盡管自“拯救膿毒癥運(yùn)動(dòng)”的發(fā)起已有十余年，膿毒癥的預(yù)后仍不是非常理想[9]。低分子肝素是目前臨床上治療膿毒癥凝血功能障礙的抗凝劑，相關(guān)的薈萃研究表明[10-11]，低劑量肝素能改善膿毒癥的高凝狀態(tài)，降低DIC或MODS的發(fā)生率，減少患者住院天數(shù)，但是仍存在一定的出血風(fēng)險(xiǎn)，且臨床療效有待進(jìn)一步證實(shí)。傳統(tǒng)中醫(yī)藥對(duì)于治療本病已有悠久的歷史和豐富的經(jīng)驗(yàn)，中醫(yī)中藥因?yàn)槠湔w療效及對(duì)炎癥和凝血的多重調(diào)節(jié)功效，在防治膿毒癥凝血功能障礙中發(fā)揮了一定的作用，因此研究中醫(yī)藥防治膿毒癥凝血功能障礙的研究具有現(xiàn)實(shí)意義。

1.2 膿毒癥凝血功能障礙的中醫(yī)病因病機(jī)

1.2.1 經(jīng)典對(duì)于膿毒癥的描述 傳統(tǒng)中醫(yī)藥并無膿毒癥一病名，但是在“傷寒”“溫病”“走黃”“內(nèi)陷”等疾病中均有關(guān)于膿毒癥的描述[12]。漢代張仲景《傷寒論》創(chuàng)立的六經(jīng)辨證和明清時(shí)期溫病學(xué)派創(chuàng)立的衛(wèi)氣營血辨證、三焦辨證，都是對(duì)感染性疾病膿毒癥發(fā)生發(fā)展演化和治療的研究?！饵S帝內(nèi)經(jīng)·素問熱論篇第三十一》：“今夫熱病者，皆傷寒之類也。”《素問懸解熱論篇第三十八》：《難經(jīng)》傷寒有五“有中風(fēng)，有傷寒，有濕溫，有熱病，有溫病”，據(jù)此該病可屬中醫(yī)“傷寒”或“溫病”的范疇。

1.2.2 現(xiàn)代研究成果 2013年發(fā)布的《膿毒癥中西醫(yī)結(jié)合診治專家共識(shí)》[13]的發(fā)布，從膿毒癥的不同階段的中醫(yī)病因病機(jī)著手，為膿毒癥的中醫(yī)辨證分型及規(guī)范診療指明了方向。大多數(shù)醫(yī)家目前認(rèn)為“毒、熱、瘀、虛”4個(gè)方面為膿毒癥的主要致病因素。毒邪內(nèi)蘊(yùn)是本病發(fā)生的重要條件，毒瘀阻絡(luò)是本病病機(jī)的關(guān)鍵，劉清泉[14]提出“正虛毒損，絡(luò)脈瘀滯”；趙淳教授指出“膿毒癥病機(jī)多為素體正氣虧虛，臟腑功能失調(diào)，氣血陰陽失衡，外感毒邪，正不勝邪，氣機(jī)逆亂而發(fā)病，嚴(yán)重者臟腑受損，甚者陰陽離決”[15]。關(guān)于膿毒癥凝血功能障礙方面，洪峰等[16]將膿毒癥凝血功能障礙歸為“血瘀證”范疇。常見的為王今達(dá)等[17]的三證三法理論，根據(jù)膿毒癥病情輕重及伴發(fā)并發(fā)癥，將膿毒癥凝血功能障礙視為瘀血癥。

2 中醫(yī)治療凝血功能異常

通過活血化瘀法、通腑泄熱法、清熱解毒法治療可以改善絡(luò)脈瘀滯，從而減輕嚴(yán)重膿毒癥的癥狀，遏制病情進(jìn)展。

2.1 血必凈

血必凈注射液是在《醫(yī)林改錯(cuò)》解毒活血湯的基礎(chǔ)上化裁而成，紅花為君，赤芍、川芎為臣，佐以丹參、當(dāng)歸，具有活血化瘀、行氣止痛、清熱解毒等功效，較多學(xué)者對(duì)血必凈注射液改善膿毒癥患者的凝血功能障礙的研究，證實(shí)血必凈可改善膿毒癥凝血功能障礙患者的內(nèi)源性凝血系統(tǒng)，能增加血小板數(shù)目，增強(qiáng)血小板功能，縮短機(jī)體凝血激活時(shí)間[18-19]。張雷[20]運(yùn)用血必凈治療膿毒癥患者50例發(fā)現(xiàn)，血必凈能夠改善膿毒癥患者的高凝狀態(tài)，抑制過度炎性反應(yīng)。

2.2 丹紅注射液

丹紅注射液由丹參、紅花組成。李志云等[21]通過運(yùn)用丹紅注射液治療嚴(yán)重膿毒癥患者100例發(fā)現(xiàn)，治療7 d后治療組患者的凝血指標(biāo)[血小板計(jì)數(shù)（PLT）、部分凝血活酶時(shí)間（APTT）、凝血酶時(shí)間（TT）、纖維蛋白原（FIB）、D-二聚體（DD）]、血乳酸（BLA）與對(duì)照組比較均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P < 0.05），且治療組患者28 d病死率比對(duì)照組低，提示丹紅注射液可改善嚴(yán)重膿毒癥患者凝血狀態(tài)及低灌注缺氧代謝。

2.3 大承氣湯

大承氣湯由大黃、芒硝、枳實(shí)和厚樸四味中藥組成，具有下瘀血、破壞癮瘕積聚、蕩滌腸胃、推陳致新等功效。有研究通過對(duì)應(yīng)用大黃前后膿毒癥患者血漿凝血酶原時(shí)間（PT）、TT、APTT、FIB和PLT計(jì)數(shù)的對(duì)比，發(fā)現(xiàn)其能顯著改善患者PT、TT、APTT和FIB、PLT，對(duì)凝血功能具有保護(hù)作用，其作用機(jī)制可能在于大黃對(duì)PLT及凝血因子有保護(hù)作用[22]。吳建濃等[23]通過觀察膿毒癥患者大承氣湯應(yīng)用前后血漿PT、TT、APTT、FIB和PLT的變化，發(fā)現(xiàn)其能顯著改善患者PT、TT、APTT和FIB、PLT，對(duì)凝血功能具有保護(hù)作用。實(shí)驗(yàn)研究表明[24]，桃核承氣湯能夠通過調(diào)節(jié)膿毒癥大鼠EPCR水平的表達(dá)，抑制TNF-α水平，從而調(diào)控膿毒癥的凝血-炎癥水平。

2.4 清瘟敗毒飲

清瘟敗毒飲能拮抗血小板降低，具有明顯的抑制發(fā)熱作用，拮抗高黏綜合征（血瘀），具有解聚、解黏、稀釋血液作用。傅曉燕等[25]對(duì)38例膿毒癥患者運(yùn)用清瘟敗毒飲干預(yù)治療后發(fā)現(xiàn)，該方能減輕病程中PT、TT、APTT延長和PLT計(jì)數(shù)下降，對(duì)凝血功能障礙有保護(hù)作用。

2.5 扶正祛邪法

郭楠等[26]通過對(duì)60例膿毒癥患者的治療發(fā)現(xiàn)，生脈組、血必凈+生脈組在中醫(yī)癥狀及凝血功能改善上優(yōu)于單純西藥組。益氣扶正與化瘀解毒合用，可糾正患者凝血功能障礙，改善患者癥狀；由于益氣扶正聯(lián)合解毒化瘀法氣血并重，有優(yōu)于單純益氣扶正法療效的趨勢(shì)，為今后的臨床治療及大樣本深入研究提供了思路。

3 總結(jié)

中醫(yī)藥防治膿毒癥的研究從整體辨證出發(fā)，對(duì)膿毒癥多環(huán)節(jié)防治進(jìn)行了一系列研究，顯示出了中醫(yī)藥整體治療的一些優(yōu)勢(shì)，在防治膿毒癥凝血功能障礙中發(fā)揮了一定的作用，但是目前的研究也存在一些問題，關(guān)于本病的病因病機(jī)、辨證分型仍缺乏統(tǒng)一規(guī)范的認(rèn)識(shí)，在臨床研究方面，多停留在簡單的病例觀察，缺乏高質(zhì)量的多中心臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，且中藥注射液也備受安全性等方面的質(zhì)疑，這也是中醫(yī)藥現(xiàn)代化、規(guī)范化過程中需解決的迫切問題。今后應(yīng)從辨證論治和整體觀出發(fā)，優(yōu)選組方配伍，深入進(jìn)行中藥復(fù)方、單味藥多靶點(diǎn)作用機(jī)制的研究，并探索出一套遵循循證醫(yī)學(xué)、令人信服的、適合中醫(yī)的臨床試驗(yàn)?zāi)Ｊ剑邪l(fā)出切實(shí)有效的新藥，以期降低膿毒癥的發(fā)病率和病死率。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Singer M，Deutschman CS，Seymour CW，et al. The Third International Consensus definitions for Sepsis and Septic Shock [J]. JAMA，2016，315（8）：801-810.

[2] 郭清華，史春芝，王助衡，等.凝血功能紊亂與膿毒癥嚴(yán)重程度及預(yù)后的相關(guān)性研究[J].醫(yī)學(xué)臨床研究，2015，32（2）：335-337.

[3] Yao YM，Luan YY，Zhang QH，et al. Pathophysiological aspects of sepsis：an overview [J]. Methods Mol Biol，2015，1237：5-15.

[4] 馬曉春.加強(qiáng)對(duì)獲得性凝血病的認(rèn)識(shí)[J].中國實(shí)用外科雜志，2012，32（11）：885-886.

[5] Levi M，Schultz M，van der Poll T. Sepsis and thrombosis [J]. Semin Thromb Hemost，2013，39（5）：559-566.

[6] 章志丹.嚴(yán)重膿毒癥致凝血功能障礙的新認(rèn)識(shí)[J].中國實(shí)用外科雜志，2012，32（11）：891-894.

[7] 張卉，童亞林，姚詠明.膿毒癥凝血功能紊亂的治療策略[J].臨床急診雜志，2016，17（8）：577-580.

[8] 李鑫，馬曉春.膿毒癥療程中的抗凝治療[J].中國實(shí)用內(nèi)科雜志，2015，35（11）：897-899.

[9] Rhodes A，Evans LE，Alhazzani W，et al. Surviving Sepsis Campaign：International Guidelines for Management of Sepsis and Septic Shock：2016 [J]. Intensive Care Med，2017， 43（3）：304-377.

[10] Liu XL，Wang XZ，Liu XX，et al. Low-dose heparin as treatment for early disseminated intravascular coagulation during sepsis：A prospective clinical study [J]. Exp Ther Med，2014，7（3）：604-608.

[11] 劉志永，朱紅，馬曉春.肝素治療膿毒癥的系統(tǒng)評(píng)價(jià)[J].中華危重病急救醫(yī)學(xué)，2014，26（3）：135-141.

[12] 王慶，賴國祥，吳文燕.中西醫(yī)對(duì)膿毒癥發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2007，16（20）：2940-2942.

[13] 中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)急救醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會(huì).膿毒癥中西醫(yī)結(jié)合診治專家共識(shí)[J].中華危重病急救醫(yī)學(xué)，2013， 25（4）：194-197.

[14] 劉清泉.對(duì)膿毒癥中醫(yī)病機(jī)特點(diǎn)及治法的認(rèn)識(shí)[J].北京中醫(yī)藥，2007，26（4）：198-200.

[15] 唐彬，李云華，彭映輝，等.趙淳教授中西醫(yī)結(jié)合救治膿毒癥學(xué)術(shù)經(jīng)驗(yàn)[J].中國中醫(yī)急癥，2010，19（6）：984-985.

[16] 洪峰，俞興群.膿毒癥凝血功能障礙的中西醫(yī)研究進(jìn)展[J].中醫(yī)藥臨床雜志，2014，26（8）：864-866.

[17] 王今達(dá)，李志軍，李銀平.從“三證三法”辨證論治膿毒癥[J].中國危重病急救醫(yī)學(xué)，2006，18（11）：643-644.

[18] 高風(fēng)江，任何菊，張瑋曾，等.血必凈注射液對(duì)創(chuàng)傷性膿毒癥患者血清降鈣素原、全血細(xì)胞計(jì)數(shù)及臟器功能評(píng)分的影響[J].臨床合理用藥雜志，2015，8（4A）：104-105.

[19] 孫紅雙，呂菁君，魏捷.血必凈注射液對(duì)膿毒癥患者凝血功能影響分析[J].臨床藥物治療雜志，2015，13（4）：41-46.

[20] 張雷.益氣扶正法對(duì)膿毒癥患者炎癥反應(yīng)及凝血功能的影響[J].陜西中醫(yī)，2016，37（10）：1381-1382.

[21] 李志云，杜仲平，王春雨，等.丹紅注射液對(duì)嚴(yán)重膿毒癥凝血功能及預(yù)后的影響[J].世界中醫(yī)藥，2015，10（8）：1197-1200.

[22] 俞林明，明志強(qiáng)，呂銀祥，等.大黃對(duì)膿毒癥患者凝血功能的影響[J].中國中西醫(yī)結(jié)合急救雜志，2006，13（1）：48-50.

[23] 吳建濃，朱美飛，雷澍，等.大承氣湯對(duì)膿毒癥患者凝血功能的影響[J].浙江中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2008，32（3）：368-369.

[24] 黎永琳，周紅，鮑丹艷，等.桃核承氣湯對(duì)膿毒癥大鼠凝血-炎癥水平的調(diào)控作用研究[J].江西中醫(yī)藥，2015，46（1）：35-37.

[25] 傅曉燕，王衛(wèi)星，張焰理.清瘟敗毒飲對(duì)膿毒癥患者凝血功能的影響[J].安徽中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2009，28（4）：30-32.

[26] 郭楠，劉清泉，江其敏，等.血必凈與生脈注射液對(duì)膿毒癥凝血功能障礙影響的臨床研究[J].北京中醫(yī)藥，2009， 28（3）：182-185.