早期血清膽紅素水平對(duì)急性腦梗死預(yù)后的影響

姬利++張欽軍

[摘要] 目的 探討早期急性腦梗死血清中膽紅素水平對(duì)預(yù)后的影響。 方法 回顧性分析2016年2～10月延安大學(xué)咸陽(yáng)醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的急性腦梗死患者257例（急性腦梗死組）的臨床資料，根據(jù)血清膽紅素水平又將其分為較高組（≥10.9 μmol/L）和較低組（<10.9 μmol/L），另設(shè)同期30名健康人群為對(duì)照組。檢測(cè)入院第2天的血清膽紅素水平，同時(shí)對(duì)患者入院后的出血性轉(zhuǎn)化（HT）以及多臟器功能障礙綜合征（MODS）的發(fā)生率進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，出院時(shí)對(duì)預(yù)后進(jìn)行評(píng)估，再將不同水平膽紅素患者與上述事件進(jìn)行對(duì)比分析。 結(jié)果 急性腦梗死組早期血清膽紅素水平明顯低于對(duì)照組，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.01）。不同膽紅素水平之間，較低組和較高組HT發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），而較高組MODS發(fā)生率則明顯低于較低組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。與入院時(shí)比較，兩組出院時(shí)神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分（NDS）均明顯降低，日常生活能力（ADL）評(píng)分均明顯升高，差異均有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.01）。出院時(shí)，較高組NDS評(píng)分略低于較低組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），而較高組ADL評(píng)分則明顯高于較低組，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.01）。 結(jié)論 相比正常人群，急性腦梗死患者血清膽紅素水平較低，并且在急性腦梗死患者中，膽紅素水平越高，患者并發(fā)癥發(fā)生率越低，預(yù)后越好。

[關(guān)鍵詞] 急性腦梗死；膽紅素；出血性轉(zhuǎn)化；多臟器功能障礙綜合征

[中圖分類(lèi)號(hào)] R743.33 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2017）06（b）-0127-04

Effects of early serum bilirubin level on the prognosis of patients with acute cerebral infarction

JI Li ZHANG Qinjun

Department of Neurology， Xianyang Hospital of Yan'an University， Shaanxi Province， Xianyang 712000， China

[Abstract] Objective To investigate the effects of early serum bilirubin level on the prognosis of patients with acute cerebral infarction. Methods The clinical data of 257 patients with acute cerebral infarction （acute cerebral infarction group） admitted to Department of Neurology， Xianyang Hospital of Yan'an University from February to October 2016 was analyzed retrospectively， and they were divided into higher group （≥10.9 μmol/L） and lower group （<10.9 μmol/L） according to different serum bilirubin levels. At the same time， 30 healthy persons were taken as control group. The serum bilirubin level at the second day after admission was detected， and the incidence of hemorrhagic transformation （HT） and multiple organ dysfunction syndrome （MODS） after admission was made statistics， the prognosis at discharge was evaluated， and the patients with different serum bilirubin levels were compared with the events above. Results The early serum bilirubin level of acute cerebral infarction group was lower than that of control group， the difference was highly statistically significant （P < 0.01）. During patients with different bilirubin levels， the incidence of HT between lower group and higher group had no statistically significant difference （P > 0.05）， while the incidence of MODS in the higher group was lower than that of lower group， the difference was statistically significant （P < 0.05）. Compared with those at admission， the scores of neural function deficient scale （NDS） in the two groups at discharge were all decreased， the scores of activity of daily living （ADL） in the two groups at discharge were all increased， the differences were all highly statistically significant （P < 0.01）. At discharge， the score of NDS in the higher group was slightly lower than that of lower group， but there was no statistically significant difference （P > 0.05）， while the score of ADL in the higher group was higher than that of lower group， the difference was highly statistically significant （P < 0.01）. Conclusion Compared with normal persons， the serum bilirubin level of patients with acute cerebral infarction is lower， and among the patients with acute cerebral infarction， the higher the serum bilirubin level is， the lower the incidence of complications is， the better the prognosis is.

[Key words] Acute cerebral infarction； Bilirubin； Hemorrhagic transformation； Multiple organ dysfunction syndrome

急性腦梗死是指腦血供突然中斷后導(dǎo)致的腦組織壞死。隨著國(guó)內(nèi)飲食水平的提高以及生活方式的改變，動(dòng)脈粥樣硬化源性的急性腦梗死發(fā)病率逐年升高[1]。由急性腦梗死所導(dǎo)致的猝死率、致殘率始終居高不下，而針對(duì)如何評(píng)價(jià)風(fēng)險(xiǎn)以及改善預(yù)后依然沒(méi)有有效措施。膽紅素在以往觀念中常常被視為肝功能的評(píng)價(jià)指標(biāo)[2]，但是越來(lái)越多的證據(jù)證實(shí)，作為人體內(nèi)源性?xún)纱罂寡趸镏坏哪懠t素[3]，能夠有效地清除氧自由基，抑制炎性反應(yīng)和泡沫細(xì)胞的形成，膽紅素水平同動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展息息相關(guān)，并且與其嚴(yán)重程度呈反比。已有大型臨床試驗(yàn)證實(shí)了膽紅素水平同心血管事件中的腦卒中的發(fā)生有著一定的聯(lián)系[4]。出血性轉(zhuǎn)化（HT）是指缺血性腦卒中梗死區(qū)域內(nèi)繼發(fā)性出血，是腦梗死自然轉(zhuǎn)歸的過(guò)程之一，但是大量出血，嚴(yán)重地威脅著患者的生命以及預(yù)后[5]。多臟器功能障礙綜合征（MODS）是同時(shí)或相繼并發(fā)一個(gè)以上系統(tǒng)或器官的急性功能衰竭，也是威脅腦梗死患者的主要并發(fā)癥之一[6]。在此基礎(chǔ)上，本研究主要探討了不同膽紅素水平與急性腦梗死患者HT、MODS發(fā)生率，以及患者預(yù)后之間的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2016年2～10月延安大學(xué)咸陽(yáng)醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“我院”）神經(jīng)內(nèi)科收治的急性腦梗死患者257例（急性腦梗死組）的臨床資料，其中男163例，女94例，年齡40～65歲，平均（50.37±11.56）歲。所有患者均為首次發(fā)病，發(fā)病后24 h內(nèi)未采取任何干預(yù)措施立即入院，所有診斷根據(jù)腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)確診，經(jīng)CT或MRI證實(shí)，并排除出血，所有患者心、肝、腎功能基本正常，發(fā)病前8周內(nèi)無(wú)外科手術(shù)或重大創(chuàng)傷史，同時(shí)未服用抗氧化劑、抗生素藥物、免疫抑制劑等。根據(jù)血清膽紅素水平將其分為兩組，較高組≥10.9 μmol/L，較低組<10.9 μmol/L，所有入選患者膽紅素均未有超過(guò)20 μmol/L。另設(shè)同期健康人群30名作為對(duì)照組，男20名，女10名，年齡40～65歲，平均（51.79±10.88）歲。

1.2 資料收集

根據(jù)患者入院記錄可獲取患者個(gè)人基本信息及生活習(xí)慣。通過(guò)體格檢查可獲得體重指數(shù)（BMI）=體重（kg）/身高（m2）（正常值：18.5～24.99 kg/m2）；靜息血壓水平，取右側(cè)上肢血壓，于早起后安靜狀態(tài)下用水銀血壓計(jì)測(cè)量，取3次測(cè)量的平均數(shù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)計(jì)算（正常血壓：90 mmHg<收縮壓<140 mmHg，60 mmH<舒張壓<90 mmHg，1 mmHg=0.133 kPa）；在患者休息5 min后測(cè)量心率。

1.3 血生化指標(biāo)及預(yù)后評(píng)估

所有患者均于入院第2天清晨空腹抽取靜脈血，檢測(cè)血清膽紅素含量，采用日立7600全自動(dòng)生化分析儀（日本株式會(huì)社日立高新技術(shù)公司）檢測(cè)。所有入選患者入院時(shí)以及出院時(shí)均評(píng)定神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分（NDS）（0～<15分為輕度，15～<30分為中度，30～45分為重度[7]）和日常生活能力（ADL）評(píng)分（<20分為極重，20～<40分為需要很大幫助，40～<60分為基本自理，≥60分為生活自理[8]）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所有分析采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 急性腦梗死組與對(duì)照組一般資料比較

兩組BMI、心率、直接膽紅素水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。急性腦梗死組高血壓患者比例明顯高于對(duì)照組，總膽紅素、間接膽紅素水平明顯低于對(duì)照組，LDL-C水平明顯高于對(duì)照組，差異均有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.01）。見(jiàn)表1。

2.2 不同血清膽紅素水平并發(fā)癥發(fā)生率比較

通過(guò)對(duì)比患者剛?cè)朐簳r(shí)與出院時(shí)CT或MRI的檢查結(jié)果發(fā)現(xiàn)，257例患者中，37例（14.4%）發(fā)生HT，17例（6.61%）發(fā)生MODS。不同血清膽紅素水平患者組間比較結(jié)果顯示，較低組和較高組HT發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），而較高組MODS發(fā)生率明顯低于較低組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見(jiàn)表2。

2.3 血清膽紅素水平患者預(yù)后情況對(duì)比

與入院時(shí)比較，兩組出院時(shí)NDS評(píng)分均明顯降低，ADL評(píng)分均明顯升高，差異均有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.01）。出院時(shí)，較高組NDS評(píng)分略低于較低組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），而較高組ADL評(píng)分則明顯高于較低組，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.01）。

3 討論

隨著人們生活習(xí)慣的改變與飲食水平的提升，腦血管病的發(fā)病率逐年升高，已經(jīng)和腫瘤、心肌梗死并稱(chēng)為三大致死率最高的疾病，而急性腦梗死正是腦血管病中最常見(jiàn)的疾病。腦梗死又稱(chēng)為缺血性腦卒中，是由于腦部主要供血的動(dòng)脈出現(xiàn)動(dòng)脈粥樣硬化或者栓塞，使得血流被阻，導(dǎo)致局部腦組織急性供血不足，造成所支配區(qū)域的腦組織軟化、壞死，而急性腦梗死所造成的致殘率、致死率居高不下，嚴(yán)重威脅著人們的生命健康，影響了患者的預(yù)后生活質(zhì)量，而且迄今為止，一直沒(méi)有能夠?qū)颊哳A(yù)后進(jìn)行準(zhǔn)確地評(píng)估的方法及有效的干預(yù)手段。

急性腦梗死患者的血壓管理曾經(jīng)一直是研究學(xué)者重點(diǎn)關(guān)注的對(duì)象。本研究提示，急性腦梗死患者血壓水平明顯高于健康人群。當(dāng)血壓低于或高于腦血管自動(dòng)調(diào)節(jié)能力時(shí)出現(xiàn)腦灌注不足，在原有的腦血管病變基礎(chǔ)上導(dǎo)致腦梗死的發(fā)生[9]。雖然目前有大量的研究聚焦于血壓控制，但是尚未有統(tǒng)一的血壓目標(biāo)值[10]。動(dòng)脈粥樣硬化的形成、管腔狹窄以及血栓脫落是腦梗死極其重要的危險(xiǎn)因素[11]。C反應(yīng)蛋白（CRP）作為一種非特異性炎性指標(biāo)，其升高往往反映了體內(nèi)炎性反應(yīng)[12-13]。越來(lái)越多的研究證實(shí)，CRP的持續(xù)升高往往意味著動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展[14-15]，并且與腦梗死的發(fā)生息息相關(guān)。作為腦梗死最嚴(yán)重并發(fā)癥之一的MODS的發(fā)生，也與CRP有著相當(dāng)密切的關(guān)系[6]。MODS往往發(fā)生在急性疾病中，同時(shí)或相繼并發(fā)一個(gè)以上的器官或系統(tǒng)的功能障礙或衰竭，MODS是臨床危重患者的重要死因之一，因此，有效地防治MODS是急性腦梗死患者早期救治的重要環(huán)節(jié)，可惜迄今尚未有明確的預(yù)示及評(píng)價(jià)指標(biāo)。腦梗死后HT也是腦梗死急性期常見(jiàn)的并發(fā)癥。當(dāng)缺血性腦梗死發(fā)生時(shí)，缺血組織內(nèi)發(fā)生多灶性繼發(fā)性出血，即為HT[16]。大面積腦梗死是HT最危險(xiǎn)的因素之一，發(fā)生率為52.9%～71.4%，是小面積腦梗死的12倍[17]。但是尚缺乏一種簡(jiǎn)單有效的提示指標(biāo)來(lái)評(píng)價(jià)HT的發(fā)生概率及嚴(yán)重程度。

膽紅素是人體內(nèi)鐵卟啉化合物的主要代謝產(chǎn)物，主要來(lái)源于衰老的紅細(xì)胞裂解。但近年來(lái)，作為人體內(nèi)兩大內(nèi)源性的抗氧化物[18]，越來(lái)越多的研究?jī)A向于膽紅素所產(chǎn)生的抗炎抗氧化作用[19-20]。人們認(rèn)為，膽紅素能夠有效地抑制脂質(zhì)過(guò)氧化，抑制LDL被氧化為ox-LDL，從而減少動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生[21]，因此，從病因?qū)W上減少了急性腦梗死發(fā)生的可能性，同時(shí)，膽紅素能夠有效清除氧自由基，降低氧化應(yīng)激水平和炎性因子的活性，減少黏附分子的表達(dá)，抑制白細(xì)胞聚集、黏附及滲透，借此發(fā)揮抗炎作用，從而降低腦血管意外的發(fā)生[22]。同時(shí)有研究認(rèn)為，膽紅素能夠抑制人體纖維細(xì)胞內(nèi)蛋白激酶C的活性，能夠產(chǎn)生特異性的細(xì)胞保護(hù)作用，依靠細(xì)胞保護(hù)作用，減少腦血管的內(nèi)皮損傷，避免急性腦梗死的發(fā)生。曾有大型臨床研究證實(shí)，血清膽紅素水平每升高1.71 mmol/L，腦卒中發(fā)生率下降9%[23]。也有研究證實(shí)，膽紅素水平和非腔隙性梗死風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)。盡管關(guān)于膽紅素與腦梗死發(fā)生率存在眾多研究，但是對(duì)膽紅素預(yù)后的影響研究甚少，并且詳細(xì)機(jī)制尚未闡明。本研究發(fā)現(xiàn)，膽紅素水平越高，MODS的發(fā)生率越低，但與HT的相關(guān)性并不明顯，并且膽紅素水平與急性腦梗死的預(yù)后有一定的關(guān)系。本研究發(fā)現(xiàn)膽紅素水平與NDS關(guān)系不明確，但是，ADL的評(píng)估提示了膽紅素水平越高，患者恢復(fù)越好。

綜上所述，膽紅素水平與急性腦梗死并發(fā)癥及預(yù)后水平的關(guān)系研究，為臨床上診療急性腦梗死以及預(yù)防MODS、HT的發(fā)生和評(píng)估預(yù)后生活質(zhì)量提供了一定的指導(dǎo)意義。通過(guò)觀察膽紅素水平變化與MODS、HT、NDS、ADL之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)一定水平的膽紅素升高，有利于避免并發(fā)癥的發(fā)生以及提高對(duì)預(yù)后的準(zhǔn)確評(píng)估，但是本研究仍存在一些不足之處，如患者均來(lái)自我院神經(jīng)內(nèi)科，病源有一定的區(qū)域限制；試驗(yàn)中在患者的篩選及組別分配上存在一定的選擇性偏倚。因此需要設(shè)計(jì)前瞻性、多中心、大樣本量、隨機(jī)雙盲研究，避免混雜與偏倚，并且需要設(shè)計(jì)部分基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)或干預(yù)膽紅素水平的臨床試驗(yàn)，觀察膽紅素水平同急性腦梗死預(yù)后及并發(fā)癥之間的關(guān)系。

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（收稿日期：2017-02-15 本文編輯：張瑜杰）