垂體后葉素聯(lián)合奧曲肽治療肝硬化上消化道出血臨床效果的Meta分析

蔡艷萍++薛順和

[摘要] 目的 系統(tǒng)性評(píng)價(jià)垂體后葉素聯(lián)合奧曲肽對(duì)肝硬化上消化道出血的療效。 方法 系統(tǒng)檢索PubMed、The Cochrane Library、Web of Science和萬方、中國(guó)知網(wǎng)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)中關(guān)于垂體后葉素聯(lián)合奧曲肽治療上消化道出血臨床效果的文獻(xiàn)，檢索詞包括“垂體后葉素、奧曲肽、上消化道出血”，檢索時(shí)限均從建庫(kù)截至2016年7月。由2名研究者按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取資料并評(píng)價(jià)質(zhì)量后，采用RevMan 5.2軟件進(jìn)行Meta分析。 結(jié)果 最終納入7項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)，共658例患者，其中實(shí)驗(yàn)組337例，對(duì)照組321例。Meta分析結(jié)果顯示：實(shí)驗(yàn)組總有效率明顯高于對(duì)照組，而止血時(shí)間明顯短于對(duì)照組，且差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD = 7.33，95%CI：3.83～14.03，P < 0.01；MD = -8.57，95%CI：-13.62～-3.52，P < 0.01）。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。 結(jié)論 與單獨(dú)使用奧曲肽相比，垂體后葉素聯(lián)合奧曲肽治療上消化道出血能明顯提高總有效率，縮短止血時(shí)間。

[關(guān)鍵詞] 垂體后葉素；奧曲肽；上消化道出血；Meta分析

[中圖分類號(hào)] R573.2 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2017）06（b）-0119-04

1.College of Nursing， Weinan Vocational and Technical College， Shaanxi Province， Weinan 714000， China； 2.Department of Gastroenterology， Affiliated Hospital of Yan'an University， Shaanxi Province， Yan'an 716000， China

[Abstract] Objective To systemically review the efficacy of hypophysin combined with Octreotide in the treatment of liver cirrhosis with upper gastrointestinal hemorrhage. Methods The literatures about the efficacy of hypophysin combined with Octreotide in the treatment of upper gastrointestinal hemorrhage were searched systemically in the database of PubMed， The Cochrane Library， Web of Science and WanFang， CNKI， CBM and VIP， the search words included "hypophysin， Octreotide， upper gastrointestinal hemorrhage"， the retrieval time limit was from the establishment of database to July 2016， 2 reviewers independently screened literatures according to the inclusion and exclusion criteria， extracted data， and assessed the risk of bias of included studies. Then Meta-analysis was performed using RevMan5.2 software. Results A total of 7 RCTs involving 658 patients were included， including 337 cases in the experimental group and 321 cases in the control group. The results of Meta-analysis showed that the total effective rate of experimental group was higher than that of the control group， the hemostatic time was shorter than that of control group， the differences were all statistically significant （MD = 7.33， 95%CI： 3.83-14.03， P < 0.01； MD = -8.57， 95%CI： -13.62 - -3.52， P < 0.01）. There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups （P > 0.05）. Conclusion Compared to the single use of Octreotide， hypophysin combined with Octreotide can effectively improve the total effective rate and shorten the hemostatic time.

[Key words] Hypophysin； Octreotide； Upper gastrointestinal hemorrhage； Meta-analysis

靜脈曲張出血是肝硬化門脈高壓的嚴(yán)重并發(fā)癥，其發(fā)病致死的概率為20%～40%，且50%～80%首次出血存活者最終可再次發(fā)生出血[1]。內(nèi)鏡止血取得了一定的進(jìn)展，但使用內(nèi)鏡止血的前提是藥物基本控制出血、血液動(dòng)力學(xué)基本穩(wěn)定后，才能獲得清晰視野。因此，藥物治療與內(nèi)鏡治療是相輔相成的。況且，對(duì)于廣大基層醫(yī)院，由于技術(shù)和設(shè)備的原因，首選治療仍是藥物[2]。目前，藥物主要包括抑酸劑、凝血酶及血管加壓素等，血管加壓素多采用垂體后葉素，但它對(duì)心血管的不良反應(yīng)較大，在使用中受劑量限制，療效欠佳，奧曲肽是一種人工合成的天然生長(zhǎng)抑素的八肽衍生物，具有天然生長(zhǎng)抑素的類似作用，并且作用持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，但藥物價(jià)格昂貴，應(yīng)用時(shí)間較長(zhǎng)，也限制其應(yīng)用[3]。

近年來，為提高藥物治療肝硬化上消化道出血的臨床療效，同時(shí)降低治療費(fèi)用，臨床逐漸采用垂體后葉素聯(lián)合奧曲肽治療上消化道出血，但缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的支持，本研究采用Meta分析的方法對(duì)此類研究進(jìn)行系統(tǒng)分析評(píng)價(jià)，為治療上消化道出血的用藥提供可靠的證據(jù)支持。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)

①研究類型：中英文隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCTs）。②納入對(duì)象：均有消化道出血癥狀，并經(jīng)電子胃鏡、B超或CT以及實(shí)驗(yàn)室檢查證實(shí)，排除潰瘍、肝癌或其他疾病所致消化道出血。③實(shí)驗(yàn)組接受垂體后葉素聯(lián)合小劑量奧曲肽治療。④對(duì)照組給予單一奧曲肽治療。⑤觀察指標(biāo)：止血時(shí)間、總有效率、不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.2 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)

①干預(yù)措施不符合納入標(biāo)準(zhǔn)。②結(jié)局指標(biāo)欠明確或缺乏對(duì)照組。③動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及有明顯錯(cuò)誤的研究。④利用同一數(shù)據(jù)發(fā)表的研究。⑤失訪率的發(fā)生超過20%者。

1.3 檢索策略

建庫(kù)至2016年7月以來在國(guó)內(nèi)外發(fā)表的隨機(jī)對(duì)照研究，內(nèi)容為垂體后葉素聯(lián)合奧曲肽治療上消化道出血。檢索數(shù)據(jù)庫(kù)包括四大中文數(shù)據(jù)庫(kù)：中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM）、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI）、維普（VIP）及萬方數(shù)據(jù)庫(kù)資源系統(tǒng)，以“垂體后葉素、奧曲肽、上消化道出血”為檢索詞進(jìn)行檢索；外文三大數(shù)據(jù)庫(kù)為：Cochrane Library、PubMed、Web of Science，以“hypophysi、Octreotide、upper gastrointestinal hemorrhage”為檢索詞，同時(shí)進(jìn)行手工檢索。

1.4 文獻(xiàn)篩選與資料提取

用EndNote X5對(duì)檢索的文獻(xiàn)進(jìn)行初步去重，然后由2名作者對(duì)所有文獻(xiàn)按照本研究制訂的納入排除標(biāo)準(zhǔn)通過閱讀摘要及全文進(jìn)行篩選，將所篩檢的文章進(jìn)行核對(duì)，若二者核對(duì)結(jié)果存在差異請(qǐng)第三方進(jìn)行討論決定。

1.5 質(zhì)量評(píng)價(jià)

質(zhì)量學(xué)評(píng)價(jià)采用國(guó)際較為普遍使用的Jadad評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，內(nèi)容包括：①隨機(jī)序列的產(chǎn)生；②隨機(jī)化隱藏；③盲法；④退出與失訪，對(duì)每條內(nèi)容進(jìn)行評(píng)分，將每條內(nèi)容評(píng)分加和所得的總分即為質(zhì)量評(píng)價(jià)所得分，Jadad總分≥3分視為高質(zhì)量文獻(xiàn)[4]。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用RevMan5.2軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行異質(zhì)性分析，通過計(jì)算P值和I2值計(jì)算判斷各研究之間是否存在異質(zhì)性。當(dāng)I2 ≤ 50%時(shí)，提示不存在異質(zhì)性，則采用固定效應(yīng)模型，當(dāng)I2 > 50%時(shí)，提示存在異質(zhì)性，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果

總共檢索到中英文文獻(xiàn)375篇，進(jìn)行軟件去重及2位作者篩檢核對(duì)后共納入7篇文獻(xiàn)[5-11]，所有文獻(xiàn)均為中文文獻(xiàn)，共658例患者，其中實(shí)驗(yàn)組337例，安慰劑組321例（圖1）。

2.2 納入研究的基本特征和信息

納入的7篇文獻(xiàn)對(duì)患者的性別、年齡、地域、種族等基線資料都進(jìn)行了詳細(xì)的描述，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。所有研究的基本信息及質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果見表1。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 總有效率 7篇文獻(xiàn)[5-11]報(bào)道了實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組的治療后總有效率，結(jié)果顯示：P = 0.88，I2 = 0%，表明不存在異質(zhì)性，使用固定效應(yīng)模型進(jìn)行加權(quán)合并，結(jié)果顯示實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD = 7.33， 95%CI：3.83～14.03，P < 0.01）（圖2）。

2.3.2 止血時(shí)間比較 3篇文獻(xiàn)[7，10-11]報(bào)道了實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組的止血時(shí)間，結(jié)果顯示：P < 0.01，I2 = 98%，提示存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，進(jìn)行加權(quán)合并分析，結(jié)果顯示實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD = -8.57，95%CI：-13.62～-3.52，P = 0.0009）（圖3）。

2.3.3 不良反應(yīng)發(fā)生率 6篇文獻(xiàn)[6-11]對(duì)不良反應(yīng)進(jìn)行了報(bào)道，結(jié)果顯示：P = 0.01，I2 = 67%，提示不存在異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型，進(jìn)行加權(quán)合并分析，結(jié)果顯示實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD = 0.93， 95%CI：0.54～1.60，P = 0.79）（圖4）。

2.3.4 發(fā)表偏倚 對(duì)治療后總有效率制作倒漏斗圖，結(jié)果顯示，7項(xiàng)研究的散點(diǎn)都落在倒漏斗圖中，且基本對(duì)稱，表明納入存在較小的偏倚，見圖5。

3 討論

上消化道出血是肝硬化常見并發(fā)癥，具有出血迅速、量大、病死率高等特點(diǎn)，發(fā)生的常見原因是門脈高壓導(dǎo)致胃底、食管靜脈曲張，晚期肝硬化患者因胃腸功能衰竭，肝功能不全引起胃腸道吸收、運(yùn)動(dòng)、分泌、循環(huán)的功能障礙，出現(xiàn)營(yíng)養(yǎng)不良、黏膜屏障損傷、細(xì)菌破壞、胃酸侵蝕，導(dǎo)致胃腸黏膜糜爛、潰瘍，出現(xiàn)上消化道出血。該病一旦發(fā)生，除了禁食、臥床、擴(kuò)容和血凝酶止血等常規(guī)內(nèi)科治療外，有效的藥物以徹底止血成為臨床的必須治療措施[12]。

垂體后葉素能使內(nèi)臟血管床小動(dòng)脈及毛細(xì)血管的前括約肌收縮，并減少門靜脈血流量，促進(jìn)破裂處血管血栓形成，從而有效阻塞出血點(diǎn)，達(dá)到止血的目的。該藥的臨床缺陷是對(duì)全身血流動(dòng)力學(xué)影響大，易導(dǎo)致心、腎、腦系統(tǒng)缺血和缺氧。大劑量應(yīng)用或靜滴速度過快常會(huì)引起血壓升高、心肌缺血、腹痛及大便次數(shù)增多等不良反應(yīng)，部分可誘發(fā)心絞痛，甚至心梗等嚴(yán)重并發(fā)癥，因此在老年、心腦血管疾病患者中的使用受到限制。臨床使用中以小劑量為主，可有效消除上述不良反應(yīng)。奧曲肽作為另一種止血藥物，具有生長(zhǎng)抑素類似的作用，其作用強(qiáng)且持久，半衰期較生長(zhǎng)抑素長(zhǎng)30倍，抑制胃酸、胃蛋白酶及胃泌素的分泌，減少胃腸道蠕動(dòng)，保護(hù)黏膜細(xì)胞，刺激胃黏液的分泌，促進(jìn)胃黏膜增生；并收縮內(nèi)臟血管，減少門靜脈及內(nèi)臟的血流量[13-14]。此外，奧曲肽還能促進(jìn)血小板凝集和血塊收縮，拮抗胰高血糖素對(duì)內(nèi)臟血管的擴(kuò)張作用和抑制胰高血糖素的分泌，對(duì)全身血流動(dòng)力學(xué)影響小[11]。近年來，國(guó)內(nèi)外大量文獻(xiàn)[15-18]報(bào)道：奧曲肽治療上消化道出血的止血效果肯定，且并發(fā)癥少。但是奧曲肽價(jià)格昂貴，嚴(yán)重增加了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，使其無法得到廣泛使用。因此，為了降低治療中產(chǎn)生的不良反應(yīng)及減少患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，臨床中將垂體后葉素及奧曲肽結(jié)合使用，但國(guó)外就此研究尚未進(jìn)行開展，對(duì)于聯(lián)合用藥的療效也未見結(jié)論性意見。本研究將檢索到的關(guān)于垂體后葉素聯(lián)合奧曲肽治療肝硬化上消化道出血的RCTs進(jìn)行Meta分析，最終納入8篇文獻(xiàn)，Meta分析結(jié)果顯示：與單獨(dú)使用奧曲肽的對(duì)照組相比，二者聯(lián)合使用的實(shí)驗(yàn)組治療后的總有效率明顯提高，止血時(shí)間顯著縮短；兩組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。大部分納入文獻(xiàn)中均提及垂體后葉素聯(lián)合小劑量奧曲肽出現(xiàn)的不良反應(yīng)均經(jīng)對(duì)癥治療后緩解或自行緩解，無嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生。同時(shí)，奧曲肽聯(lián)合垂體后葉素治療肝硬化上消化道出血時(shí)，同時(shí)配合硝酸甘油的使用，擴(kuò)張其動(dòng)靜脈，可明顯減少其不良反應(yīng)，增加藥物安全性。

本研究所納入文獻(xiàn)質(zhì)量較高，漏斗圖分析發(fā)表偏倚存在的可能性小，使得到的結(jié)果更加可靠。但是由于目前樣本量較小，且無統(tǒng)一的藥物使用劑量規(guī)定，使得結(jié)果存在一定的實(shí)施偏倚的存在。此外，奧曲肽聯(lián)合垂體后葉素治療肝硬化上消化道出血的治療方案較單獨(dú)使用奧曲肽或垂體后葉素的止血療效明顯提高，止血時(shí)間明顯縮短，且性價(jià)比較高，有望在臨床上得到廣泛推廣。

綜上所述，奧曲肽聯(lián)合垂體后葉素較單獨(dú)使用奧曲肽具有更好的療效，但國(guó)外未見類似報(bào)道，今后應(yīng)開展大樣本量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)對(duì)其療效進(jìn)行有效評(píng)價(jià)，為臨床治療上消化道出血提供更加科學(xué)有力的證據(jù)支持。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 單成祥，楊寧，杭建飛，等.肝硬化食管靜脈曲張破裂出血危險(xiǎn)因素的Meta分析[J].第二軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)，2007，28（8）：888-893.

[2] 李偉強(qiáng)，趙智，楊舟.奧曲肽與垂體后葉素聯(lián)用硝酸甘油治療食管靜脈曲張破裂出血效果比較[J].武警醫(yī)學(xué)，2008， 19（12）：1122-1123.

[3] 張鴻飛，朱世殊.肝硬化合并上消化道出血臨床治療[J].中國(guó)實(shí)用內(nèi)科雜志，2010，30（11）：974-976.

[4] Jadad AR，Moore RA，Carroll D，et al. Assessing the quality of reports of randomized clinical trials：is blinding necessary？ [J]. Control Clin Trials，1996，17（1）：1-12.

[5] 申淑蓮.小劑量垂體后葉素，奧曲肽聯(lián)用治療上消化道大出血的臨床分析[J].中國(guó)醫(yī)藥指南，2012，10（27）：128-129.

[6] 戚敬虎，郝云華，喬白潔，等.奧曲肽聯(lián)合小劑量垂體后葉素治療肝硬化上消化道出血的療效觀察[J].青島醫(yī)藥衛(wèi)生，2011，42（5）：332-333.

[7] 劉偉，李珊珊，周磊，等.奧曲肽與垂體后葉素聯(lián)合治療肝硬化失代償期第一次上消化道出血的臨床觀察[J].中華全科醫(yī)學(xué)，2014，12（10）：1678-1679.

[8] 陳觀榮，冼飛，寧觀林.垂體后葉素聯(lián)合奧曲肽治療肝硬化上消化道出血療效觀察[J].現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生，2012，28（24）：3740-3742.

[9] 吳建輝，劉小梅，楊京帆，等.垂體后葉素聯(lián)合奧曲肽治療肝硬化上消化道出血60例療效觀察[J].齊齊哈爾醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2013，34（10）：1470-1471.

[10] 潘宏強(qiáng)，唐國(guó)文，蔡政友.垂體后葉素聯(lián)合奧曲肽治療肝硬化并上消化道出血的療效[J].實(shí)用臨床醫(yī)學(xué)，2014， 15（1）：10-12.

[11] 賴永威.垂體后葉素與奧曲肽治療肝硬化上消化道出血的臨床研究[J].臨床醫(yī)學(xué)工程，2012，19（7）：1104-1105.

[12] 葉艷.奧曲肽聯(lián)合垂體后葉素治療肝硬化并上消化道出血31例臨床療效觀察[J].中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2010，7（13）：207-207.

[13] 張茶麗，于紅剛.奧曲肽聯(lián)合質(zhì)子泵抑制劑治療非靜脈曲張上消化道出血的Meta分析[J].胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志，2012，21（6）：528-532.

[14] 陳敏鋒，鄧啟明，林穎華.奧曲肽聯(lián)合奧美拉唑治療肝硬化上消化道出血療效的Meta分析[J].中國(guó)當(dāng)代醫(yī)藥，2013，20（14）：167-169.

[15] 施春雨.奧曲肽與硬化療法治療肝硬化食管靜脈曲張出血的meta分析[D].吉林：吉林大學(xué)，2014.

[16] Cho SB，Lee WS，Park CH，et al. Comparison of terlipressin and octreotide with variceal ligation for controlling acute esophageal variceal bleeding--a randomized prospective study [J]. Korean J Hepatol，2006，12（3）：385-393.

[17] Hwang SJ，Lin HC，Chang CF，et al. A randomized controlled trial comparing octreotide and vasopressin in the control of acute esophageal variceal bleeding [J]. J Hepatol，1992，16（16）：320-325.

[18] Zhou Y，Liang Q，Jing WU，et al. Comparison of the efficacy of octreotide，vasopressin，and omeprazole in the control of acute bleeding in patients with portal hypertensive gastropathy：A controlled study [J]. J Gastroenterol Hepatol，2002，17（9）：973-979.

（收稿日期：2017-02-28 本文編輯：張瑜杰）