Livin在胃癌中表達及與臨床相關(guān)性的Meta分析

武亞運+++張志+++王進++董曉強+++何宋兵

[摘要] 目的 系統(tǒng)評價Livin在胃癌中的表達及與臨床相關(guān)性。 方法 從PubMed、Embase、Corchrane library、Web of science、中國生物醫(yī)學文獻（CBM）、萬方、中國知網(wǎng)（CNKI）數(shù)據(jù)庫檢索公開發(fā)表的關(guān)于不同病理參數(shù)（年齡、性別、腫瘤直徑、分化程度、淋巴轉(zhuǎn)移、浸潤深度）胃癌中Livin表達的文獻（對被檢索的文獻時間無限制），依據(jù)納入標準和排除標準以及質(zhì)量評價原則，納入符合要求的文獻，利用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。 結(jié)果 共20篇文獻1802例患者納入研究。Meta分析結(jié)果顯示：Livin在低分化組表達高于中高分化組（OR=0.19，95%CI 0.15～0.25，P < 0.05）；Livin在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組中表達高于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組（OR=3.15，95%CI 2.28～4.36，P < 0.05）；Livin在漿膜以外侵犯組表達高于局限漿膜層以內(nèi)侵犯組（OR=2.72，95%CI 1.80～4.10，P < 0.05）；Livin在直徑超過5 cm的實體瘤患者組表達高于5 cm以下組（OR=1.62，95%CI 1.16～2.28，P < 0.05）；Livin在不同性別胃癌患者中表達差異無統(tǒng)計學意義（OR=1.19，95%CI 0.95～1.49，P > 0.05）；Livin在不同年齡組胃癌患者中表達差異無統(tǒng)計學意義（OR=1.32，95%CI 1.00～1.74，P=0.05）。 結(jié)論 Livin在胃癌患者中的表達水平與腫瘤的大小、分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及浸潤深度有明顯相關(guān)性。Livin可作為評價胃癌惡性程度及進展期的指標之一。

[關(guān)鍵詞] 胃癌；胃腫瘤；胃惡性腫瘤；Livin；Meta分析

[中圖分類號] R734 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2017）06（b）-0073-07

Department of General Surgery， the First Affiliated Hospital of Soochow University， Jiangsu Province， Suzhou 215006， China

[Abstract] Objective To systematically assess the expression and clinical relevance of Livin in gastric cancer. Methods Published studies regarding the expression of Livin in gastric cancer with different pathological parameters （age， gender， differentiation， lymph node metastasis， invasion depth， tumor diameter） were searched （no time limit on literature） from PubMed， Embase， Corchrane library， Web of science， CBM， Wanfang and CNKI. Eligible studies were selected according to the inclusion/exclusion criteria and principle of quality evaluation， and Meta-analysis was performed by RevMan 5.3 software. Results A total of 20 studies with 1802 patients were included. The results of Meta analysis showed that Livin expression levels in patients with poorly differentiation were higher than those with moderately and highly differentiation （OR=0.19， 95%CI 0.15-0.25，P < 0.05）. Livin expression levels in patients with lymphnode metastasis were higher than those without lymph node metastasis （OR=3.15， 95%CI 2.28-4.36， P < 0.05）. Livin expression levels in patients with serosa and serosa outside invasion were higher than those with only subserosa invasion （OR=2.72， 95%CI 1.80-4.10， P < 0.05）. Livin expression levels in patients with tumor diameter ≥5 cm were higher than those with tumor diameter <5 cm （OR=1.62， 95%CI 1.16-2.28， P < 0.05）. Livin expression in male and female had no significant difference （OR=1.19， 95%CI 0.95-1.49， P > 0.05）. Livin expression in patients aged ≥60 years and aged <60 years had no significant difference （OR=1.32， 95%CI 1.00-1.74， P=0.05）. Conclusion Livin expression in gastric cancer is obviously related to the size of tumor， differentiation， lymph node metastasis and invasion depth. Livin can be used as an indicator for evaluation of malignant degree and progression of gastric cancer.

[Key words] Gastric cancer； Stomach neoplasm； Cancer of stomach； Livin； Meta analysis

胃癌是臨床最常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤之一，2012年全球有72.31萬人死于胃癌，新發(fā)病例95.16萬人。中國及東亞的一些國家和地區(qū)是胃癌的高發(fā)區(qū)[1]，2015年我國有新發(fā)胃癌病例67.91萬人，死亡病例49.80萬人[2]，是僅次于肺癌的惡性腫瘤，預后差，5年生存率僅為7%～34%[3]，已經(jīng)成為危害人民群眾生命健康的重大疾病。

Livin蛋白是凋亡抑制蛋白家族（inhibitor of apoptosisfamilyofproteins，IAPs）成員，又稱KIAP，ML-IAP，Birc7 protein，其基因定位于人染色體20q13.3，全長4.6 kb，包含7個外顯子和6個內(nèi)含子，2000年前后4個實驗室?guī)缀跤谕粫r間發(fā)現(xiàn)了Livin的存在[4-7]。既往研究發(fā)現(xiàn)，Livin與多種人類惡性腫瘤密切相關(guān)，如急性非淋巴細胞白血病[8]、腎癌[9]、前列腺癌[10]、食管癌[11]、乳腺癌[12]、肺癌[13]等。2003年Yajihashi等[14]通過酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）和Western blot技術(shù)，發(fā)現(xiàn)胃癌患者血清中存在Livin過表達，首次發(fā)現(xiàn)了Livin與胃癌的關(guān)系。本文擬通過收集有關(guān)Livin在人類胃癌實體瘤中表達的相關(guān)研究，進行Meta分析，分析不同病理參數(shù)的胃癌患者Livin表達特點，進一步了解Livin的臨床相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 檢索數(shù)據(jù)庫

中文數(shù)據(jù)庫包括中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫（CBM）、萬方數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)；英文數(shù)據(jù)庫包括PubMed、Embase、Corchrane library、Web of science。檢索文獻時間無限制，未檢索灰色文獻，無國別及語種限制。英文關(guān)鍵詞為：“birc7”“Livin”“kiap”“ml-iap”“Neoplasm，Stomach”“Stomach Neoplasm”“Gastric Neoplasm”“Neoplasm，Gastric”“Gastric Cancer”“Cancer，Gastric”“Stomach Cancer”“Cancer，Stomach”；中文關(guān)鍵詞為：“殘胃癌”“殘胃腫瘤”“胃癌”“胃腺癌”“胃部惡性腫瘤”“賁門癌”“胃腫瘤”和“Livin”“kiap”“ml-iap”“birc7”。

1.2 納入與排除標準

納入研究設計類型均為觀察性研究。納入標準：①公開發(fā)表；②中文文獻要求所登刊物為核心期刊（包括中文核心期刊或中國科技核心期刊）；③中文文獻要求樣本量不得低于50例，英文文獻樣本量不低于40例；④研究僅涉及人類胃癌，且檢測對象為胃癌實體瘤組織；⑤檢測方法統(tǒng)一為免疫組織化學染色法。排除標準：①學位論文、會議論文或摘要、綜述；②檢測對象為血液標本；③通過單純PCR或Western blot檢測RNA或蛋白表達的文獻（可能存在方法學異質(zhì)性，故予以排除）；④無詳細病理參數(shù)或數(shù)據(jù)不全的文獻；⑤重復發(fā)表，涉及相同作者或質(zhì)量較低、時間較久遠的文獻。

1.3 文獻質(zhì)量評價

對于觀察性研究，應采用NOS量表（Newcastle-Ottawa Scale量表）對文獻進行質(zhì)量評價，提取全體入選文獻的各項評價指標資料，如果滿足1項給予1分，若滿足8項給予9分；經(jīng)評價后所有入選文獻評分均在6分以上，認為可進行薈萃分析。

1.4 資料提取

文獻的篩選和剔除由2名研究者獨立進行，必要時請第3名研究者進行參與決策。通過閱讀文獻題目、摘要、全文對文獻進行提取。提取內(nèi)容包括：年齡、性別、腫瘤直徑、淋巴轉(zhuǎn)移、浸潤深度、分化程度等不同參數(shù)下胃癌中Livin表達情況。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用Cochrane Library專用的統(tǒng)計學軟件RevMan 5.3對數(shù)據(jù)進行整理和分析。先對納入的研究采用χ2檢驗進行異質(zhì)性分析，異質(zhì)指數(shù)I2值超過25%、50%、75%時，提示研究具有低度、中度、高度異質(zhì)性。一般認為I2>50%存在實質(zhì)性的異質(zhì)性。根據(jù)Cochrane協(xié)作網(wǎng)關(guān)于系統(tǒng)評價的觀點，認為I2<50%可進行Meta分析。依據(jù)同質(zhì)性好壞采用固定效應模型或隨機效應模型。對于二分類變量的計數(shù)資料，以比值比（OR值）及95% CI作為效應量評價不同病理參數(shù)胃癌患者Livin表達，以P < 0.05為差異有統(tǒng)計學意義。對各納入文獻結(jié)果進行合并，繪制森林圖，并繪制漏斗圖檢測發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 檢索與篩選

納入文獻的發(fā)表時間為2008～2016年，文獻檢索流程詳見圖1。

2.2 納入文獻的一般情況

根據(jù)納入、排除標準和質(zhì)量評價原則，納入Meta分析文獻20篇，共1802例經(jīng)病理確診的胃癌患者[15-34]。納入研究一般情況見表1。

2.3 不同病理參數(shù)胃癌組織中Livin表達

2.3.1 性別 共納入18篇研究，納入研究中男1018例，女521例。Meta分析結(jié)果顯示無明顯異質(zhì)性（P=0.65，I2=0%），采用固定效應模型進行統(tǒng)計分析，菱形覆蓋無效線。結(jié)果顯示，兩組間差異無統(tǒng)計學意義（OR=1.19，95%CI 0.95～1.49，P > 0.05）。即可認為Livin在不同性別胃癌患者中Livin表達無差異。見圖2。

2.3.2 年齡 共納入14篇研究，其中≥60歲組497例，<60歲組493例。Meta分析結(jié)果顯示，統(tǒng)計結(jié)果無明顯異質(zhì)性（P=0.59，I2=0%），采用固定效應模型進行統(tǒng)計分析，菱形覆蓋無效線。結(jié)果顯示，兩組之間差異無統(tǒng)計學意義（OR=1.32，95%CI 1.00～1.74，P=0.05）。即可認為Livin在不同年齡胃癌患者中表達無差異。見圖3。

2.3.3 腫瘤直徑 共納入7篇研究，其中腫瘤直徑≥5 cm組289例，<5 cm組248例。Meta分析結(jié)果顯示，統(tǒng)計結(jié)果無明顯異質(zhì)性（P=0.24，I2=25%），采用固定效應模型進行統(tǒng)計分析，菱形位于無效線右側(cè)。結(jié)果顯示，兩組間差異有統(tǒng)計學意義（OR=1.62，95%CI 1.16～2.28，P < 0.05）。即可認為Livin在實體瘤直徑≥5 cm組和<5 cm組胃癌患者組織中表達存在顯著差異，且腫瘤直徑較大者存在高表達可能。見圖4。

2.3.4 分化程度 初始共納入17篇研究，其中，中高分化636例，低分化794例。Meta分析結(jié)果顯示，統(tǒng)計結(jié)果存在明顯異質(zhì)性（P=0.0001，I2=65%）（圖5）。進行敏感性分析，找到異質(zhì)性來源（排除文獻Chung CY 2013[34]）（圖6），共納入16篇研究，中高分化576例，低分化705例。最終Meta分析結(jié)果顯示，統(tǒng)計結(jié)果無明顯異質(zhì)性（P=0.26，I2=17%），采用固定效應模型進行統(tǒng)計分析，菱形位于無效線左側(cè)。結(jié)果顯示，兩組間差異有統(tǒng)計學意義（OR=0.19，95%CI 0.15～0.25，P < 0.05）。即可認為Livin在中高分化與低分化胃癌中表達存在顯著性差異，且低分化組高表達。

2.3.5 浸潤深度 初始共納入13篇研究，其中，漿膜外侵犯814例，漿膜內(nèi)568例。Meta分析結(jié)果顯示，統(tǒng)計結(jié)果存在明顯異質(zhì)性（P=0.001，I2=62%）（圖7）。進行敏感性分析，找到異質(zhì)性來源（排除文獻Chung CY 2013[34]）（圖8），此時共納入12篇研究，漿膜外侵犯748例，漿膜內(nèi)485例。最終Meta分析結(jié)果顯示，統(tǒng)計結(jié)果無明顯異質(zhì)性（P=0.03，I2=49%），采用隨機效應模型進行統(tǒng)計分析，菱形位于無效線右側(cè)。結(jié)果顯示，兩組間差異有統(tǒng)計學意義（OR=2.72，95%CI 1.80～4.10，P < 0.05）。即可認為Livin在不同浸潤深度胃癌中表達存在顯著性差異，且漿膜外侵犯高表達。

2.3.6 淋巴轉(zhuǎn)移 初始共納入19篇研究，其中淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移1024例，無淋巴轉(zhuǎn)移721例。Meta分析結(jié)果顯示，統(tǒng)計結(jié)果存在明顯異質(zhì)性（P=0.0009，I2=58%）（圖9）。進行敏感性分析找到異質(zhì)性來源（排除文獻Chung CY 2013[34]）（圖10），此時共納入18篇研究，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移958例，無淋巴轉(zhuǎn)移638例。最終Meta分析結(jié)果顯示，統(tǒng)計結(jié)果無明顯異質(zhì)性（P=0.02，I2=45%），采用隨機效應模型進行統(tǒng)計分析，菱形位于無效線右側(cè)。結(jié)果顯示兩組間差異有統(tǒng)計學意義（OR=3.15，95%CI 2.28～4.36，P < 0.05）。即可認為Livin在有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移胃癌中表達存在顯著性差異，且淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組高表達。

2.4 檢測發(fā)表偏移

分別以納入文獻的OR值為橫坐標，以SE[log（OR）]為縱坐標繪制倒漏斗圖，結(jié)果顯示對6種參數(shù)（性別、年齡、腫瘤直徑、分化程度、浸潤深度、淋巴轉(zhuǎn)移）進行研究時，繪制出的倒漏斗圖基本對稱，各研究基本位于95%可信區(qū)間內(nèi)，提示納入研究的文獻沒有發(fā)表偏倚或發(fā)表偏移較小。見圖11。

3 討論

Livin作為一種重要的凋亡抑制基因，近年來一直是醫(yī)學界研究的熱點。大量研究發(fā)現(xiàn)，Livin與多種人類惡性腫瘤相關(guān)。對于Livin與胃癌的關(guān)系，也一直有學者嘗試去探索。早在2004年就有學者認為Livin可能是一種提示胃癌患者有較差預后的標志物[35]。Chen等[36]用siRNA沉默的方法證明了Livin基因在胃癌細胞中的作用。余曉萍等[37]構(gòu)建含有針對Livin基因的siRNA的真核細胞表達載體轉(zhuǎn)染BGC-823胃癌細胞株，采用半定量RT-PCR、Western blot分別檢測Livin mRNA和蛋白表達，激酶活性檢測試劑盒檢測胱冬肽酶-3（Caspase-3）的活性，發(fā)現(xiàn)BGC823細胞中Livin的表達受到抑制，Caspase-3的活性增加，從而誘導細胞凋亡率上升。2015年楊彬等[38]通過免疫組化技術(shù)檢測不同胃部病變組織中Livin表達，發(fā)現(xiàn)Livin在慢性非萎縮性胃炎、慢性萎縮性胃炎無腸上皮化生、慢性萎縮性胃炎伴腸上皮化生以及胃癌中表達差異有統(tǒng)計學意義，認為Livin有可能成為診斷早期胃癌的標志物。最新的研究還發(fā)現(xiàn)Livin可能參與胃癌患者的化療耐藥性[39]。

本研究納入20篇文獻1802例胃癌患者進行了不同參數(shù)下Livin表達的Meta分析，發(fā)現(xiàn)Livin在低分化、淋巴轉(zhuǎn)移、腫瘤直徑較大、浸潤較深的胃癌患者中高表達（P < 0.05）。但是在初始研究分化程度、淋巴轉(zhuǎn)移、浸潤深度這3種參數(shù)時，本研究均納入了同一篇文獻即Chung CY 2013[34]，且在納入文獻后均發(fā)現(xiàn)I2>50%，Meta分析存在明顯的異質(zhì)性，進行敏感性分析時，排除該研究后，異質(zhì)性均明顯下降。通過仔細閱讀該研究發(fā)現(xiàn)，該研究將免疫組織化學染色的Livin陽性標準設置極高，該篇研究認為只有當超過染色評分>4分才可定義為陽性。因此，陽性標準設置過高很可能是導致該篇文獻異質(zhì)性較大的根本來源，但也不排除國別的因素，由于納入的國外文獻僅此一篇，無法進行亞組分析。在排除該篇文獻后，Meta分析結(jié)果并未發(fā)生改變，說明本研究Meta分析的結(jié)果的相對可靠性。通過本研究Meta分析也發(fā)現(xiàn)，Livin在胃癌中表達水平與年齡、性別無明顯相關(guān)，但是謹慎起見，不排除由于納入文獻中相應的指標病例數(shù)較少，造成結(jié)果偏差的可能，尚待進一步研究證明。此外，根據(jù)合并結(jié)果，繪制出的漏斗圖較直觀顯示，未檢測出明顯的發(fā)表偏移。

綜上所述，通過本研究對胃癌中Livin表達有了一定認識，Livin作為一種新的凋亡抑制因子，在腫瘤治療領(lǐng)域擁有廣闊的前景，Livin有可能成為新的胃癌治療分子靶點為胃癌患者帶來福音。針對此次Meta分析，由于有關(guān)Livin在胃癌中表達的外文文獻相對較少，部分又存在明顯的方法學異質(zhì)性或臨床異質(zhì)性，故納入的20篇文獻多數(shù)來自國內(nèi)已公開發(fā)表的文獻，影響了資料的全面性，可能存在發(fā)表偏倚和選擇性偏倚，為了提高系統(tǒng)評價的質(zhì)量，還需要盡可能地多搜集一些高質(zhì)量、大樣本的文獻，以便對Livin在胃癌患者中的表達做出更客觀的評價。

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（收稿日期：2017-01-18 本文編輯：程 銘）