最兇險的妊娠疾病

王志堅

子癇前期及子癇是妊娠期特有疾病，嚴(yán)重威脅母嬰安全。子癇前期主要表現(xiàn)為妊娠20周以后出現(xiàn)高血壓、蛋白尿，可累及多個器官，導(dǎo)致多器官功能障礙，發(fā)生率為5%～8%。子癇是在子癇前期基礎(chǔ)上，除外神經(jīng)系統(tǒng)疾病，表現(xiàn)為全身痙攣性抽搐，是子癇前期最危重的情形和表現(xiàn)，發(fā)病率約0.2%。

發(fā)病機(jī)制

目前為止，子癇前期及子癇的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明。較多學(xué)者認(rèn)為子癇前期的發(fā)生、發(fā)展分為兩個階段，第一階段為胎盤灌注減少期，即子宮螺旋動脈滋養(yǎng)細(xì)胞重鑄障礙，胎盤缺血、缺氧而釋放多種胎盤因子，是該病發(fā)生的病理學(xué)基礎(chǔ)；第二階段為各種胎盤因子進(jìn)入母體血液循環(huán)，導(dǎo)致氧化應(yīng)激及血管內(nèi)皮損傷，引起子癇前期及子癇各種臨床癥狀。

滋養(yǎng)細(xì)胞浸潤不足子癇前期及子癇發(fā)病的中心環(huán)節(jié)是滋養(yǎng)細(xì)胞浸潤不足而導(dǎo)致子宮螺旋動脈重塑障礙。滋養(yǎng)細(xì)胞是胎盤組織最主要的細(xì)胞類型，直接影響胎盤的發(fā)育。滋養(yǎng)細(xì)胞浸潤不足而導(dǎo)致子宮螺旋動脈重塑障礙是多種因素共同作用的結(jié)果，主要與滋養(yǎng)細(xì)胞過度凋亡、缺血缺氧有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，子癇前期及子癇患者的胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞凋亡現(xiàn)象顯著增加，且凋亡程度與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)。與胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞凋亡密切相關(guān)的因子有survivin基因、半胱天冬氨酸蛋白酶3、半胱天冬氨酸蛋白酶9、胰島素樣生長因子等。這些因子表達(dá)改變使滋養(yǎng)細(xì)胞過度凋亡，從而導(dǎo)致其浸潤能力下降，影響胎盤血管重構(gòu)，直接導(dǎo)致胎盤淺著床，胎盤功能下降。進(jìn)而導(dǎo)致胎盤缺血缺氧，各種胎盤因子如熱休克蛋白-27、缺氧誘導(dǎo)因子-1、轉(zhuǎn)化生長因子-3等釋放增多。這些胎盤因子反過來抑制滋養(yǎng)細(xì)胞對子宮內(nèi)膜的浸潤，胎盤缺血缺氧加劇，出現(xiàn)子癇前期癥狀。

氧化應(yīng)激人體內(nèi)的氧化與抗氧化作用平衡偏向于氧化作用，稱為氧化應(yīng)激。目前認(rèn)為過度的氧化應(yīng)激是子癇前期及子癇發(fā)病因素之一。關(guān)于子癇前期及子癇患者氧化應(yīng)激增強(qiáng)的確切原因尚未完全明確，可能與母體脂質(zhì)代謝障礙和病變胎盤之間的相互作用引起自由基反應(yīng)增加有關(guān)。常用的氧化應(yīng)激檢測標(biāo)記物有丙二醛、超氧化物歧化酶、氧化型低密度脂蛋白、谷胱甘肽氧化酶等。氧化應(yīng)激時孕婦體內(nèi)的活性氧自由基功能活躍或生成過多，損傷滋養(yǎng)細(xì)胞的線粒體膜、線粒體DNA、線粒體酶、通透轉(zhuǎn)運(yùn)孔等。此外，自由基可穿過細(xì)胞膜攻擊多不飽和脂肪酸，并將其轉(zhuǎn)換成脂質(zhì)過氧化物和多種次級代謝產(chǎn)物，使蛋白質(zhì)變性，遺傳信息突變，導(dǎo)致細(xì)胞膜廣泛損傷。氧化應(yīng)激加劇了母體炎癥反應(yīng)和內(nèi)皮細(xì)胞損傷，與子癇前期及子癇的發(fā)病密切相關(guān)。

血管內(nèi)皮損傷子癇前期及子癇的發(fā)病源于胎盤病理生理改變，導(dǎo)致全身血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，引起子癇前期的一系列臨床癥狀。損傷血管內(nèi)皮的因素為各種炎癥介質(zhì)如腫瘤壞死因子、白細(xì)胞介素-6等。血管內(nèi)皮受損造成血管收縮因子（內(nèi)皮素、血栓素A2等）和血管舒張因子（一氧化氮、前列環(huán)素I2等）失衡，影響血管內(nèi)皮功能，導(dǎo)致血管結(jié)構(gòu)和功能改變，最終導(dǎo)致血管痙攣。血管內(nèi)皮損傷還可激活血小板及凝血因子，加重子癇前期高凝狀態(tài)。

分類

子癇前期

子癇前期是一組發(fā)生在妊娠20周以后，以高血壓、蛋白尿、水腫為主要臨床表現(xiàn)并伴全身多臟器損害的臨床癥候群。根據(jù)病情輕重可分為子癇前期輕度和子癇前期重度。

1.子癇前期輕度：妊娠20周后出現(xiàn)收縮壓≥140毫米汞柱和（或）舒張壓≥90毫米汞柱，尿蛋白≥0.3克/24小時，或尿蛋白/肌酐比值≥0.3，或隨機(jī)尿蛋白≥（+）。血壓和（或）尿蛋白水平持續(xù)升高，發(fā)生母體器官功能受損或胎盤-胎兒并發(fā)癥，是子癇前期病情向重度發(fā)展的表現(xiàn)。

2.子癇前期孕婦出現(xiàn)下述任一表現(xiàn)可診斷為重度子癇前期：①血壓持續(xù)升高：收縮壓≥160毫米汞柱和（或）舒張壓≥110毫米汞柱；②持續(xù)性頭痛、視覺障礙或其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常表現(xiàn)；③持續(xù)性上腹部疼痛及肝包膜下血腫或肝破裂表現(xiàn)；④肝酶異常：血丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶或天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶水平升高；⑤腎功能受損：尿蛋白>2.0克/24小時；少尿（24小時尿量<400毫升或每小時尿量<17毫升）或血肌酐>106微摩爾/升；⑥低蛋白血癥伴腹水、胸水或心包積液；⑦血液系統(tǒng)異常：血小板計數(shù)呈持續(xù)性下降并低于100×109/升；微血管內(nèi)溶血（表現(xiàn)有貧血、黃疸或血乳酸脫氫酶水平升高）；⑧心功能衰竭；⑨肺水腫；⑩胎兒生長受限或羊水過少、胎死宮內(nèi)、胎盤早剝等。

子癇

子癇前期基礎(chǔ)上發(fā)生不能用其他原因解釋的抽搐。典型的子癇抽搐進(jìn)展迅速，前驅(qū)癥狀短，表現(xiàn)為抽搐、面部充血、口吐白沫、深昏迷；隨之深部肌肉僵硬，全身高張陣攣驚厥、肌肉有節(jié)律地收縮緊張，持續(xù)1～1.5分鐘，期間患者無呼吸動作；此后抽搐停止，呼吸恢復(fù)，患者昏迷，最后意識恢復(fù)，但易激惹、煩躁。

子癇的識別

及時識別子癇是預(yù)防子癇及其嚴(yán)重并發(fā)癥的關(guān)鍵。子癇的臨床表現(xiàn)復(fù)雜，個體差異大。38%～53%子癇發(fā)生在產(chǎn)前，18%～36%發(fā)生在產(chǎn)時，還有11%～44%發(fā)生在產(chǎn)后。以孕晚期發(fā)作的子癇最常見，而且隨著預(yù)產(chǎn)期臨近發(fā)作更加頻繁。子癇的臨床表現(xiàn)非常不典型，可伴或不伴有血壓升高，也可伴或不伴有蛋白尿。

子癇發(fā)生前有前驅(qū)表現(xiàn)，表現(xiàn)為頭痛、視力障礙、上腹疼痛等，也有部分患者僅存在實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)的異常，如肝酶升高、血肌酐升高、血小板減少、紅細(xì)胞壓積異常等。血壓變化并非子癇前期進(jìn)展的唯一指標(biāo)，當(dāng)高?；颊叱霈F(xiàn)不適癥狀時應(yīng)提高警惕，發(fā)生水腫或血壓輕度升高時亦應(yīng)引起重視，予以加強(qiáng)監(jiān)測，適時進(jìn)行臨床干預(yù)。

一旦發(fā)生子癇抽搐，應(yīng)與腦血管意外（腦出血、血栓等）、癲癇、低血糖、低血鈣、顱內(nèi)腫瘤等鑒別。

子癇的預(yù)防

產(chǎn)前子癇的預(yù)防

發(fā)展中國家子癇孕產(chǎn)婦死亡常發(fā)生在有多次院外發(fā)病史或孕期未規(guī)律產(chǎn)檢的孕產(chǎn)婦。加強(qiáng)宣教和管理，對存在高危因素的孕產(chǎn)婦提高警惕，早期發(fā)現(xiàn)疾病亞臨床階段，及早實(shí)施必要的干預(yù)，是預(yù)防子癇發(fā)生的重要手段。對高危人群應(yīng)全面評估母胎各項(xiàng)指標(biāo)，仔細(xì)詢問孕婦有無頭暈、眼花、上腹痛等不適癥狀，監(jiān)測血壓有無改變等體征及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)變化，縮短復(fù)檢間隔時間，必要時住院進(jìn)行早期干預(yù)，適時終止妊娠。

妊娠24周重度子癇前期圍產(chǎn)兒死亡率高，不宜繼續(xù)期待治療。妊娠24～33周重度子癇前期患者病情穩(wěn)定可行期待治療，若出現(xiàn)較重母兒并發(fā)癥需促胎肺成熟后積極終止妊娠。妊娠34～37周重度子癇前期患者入院后積極治療48～72小時效果不佳時，以適當(dāng)方式終止妊娠是迅速有效的治療手段，亦是預(yù)防子癇的關(guān)鍵。

產(chǎn)后子癇的預(yù)防

產(chǎn)后心臟負(fù)荷增加，加上產(chǎn)時疼痛刺激血中兒茶酚胺含量升高，易誘發(fā)子癇。產(chǎn)后子癇的患者往往無典型臨床表現(xiàn)，有些產(chǎn)婦甚至無子癇前期病史，僅有前驅(qū)癥狀，易被忽略。對有高危因素、孕期未規(guī)律產(chǎn)檢及產(chǎn)程異常的孕產(chǎn)婦要給予重視。監(jiān)測的重點(diǎn)在患者血壓變化、有無不適癥狀，同時合理應(yīng)用硫酸鎂和鎮(zhèn)靜劑，預(yù)防產(chǎn)后子癇，監(jiān)測和評估至關(guān)重要。

子癇再發(fā)抽搐的預(yù)防

對子癇前期及子癇患者積極應(yīng)用硫酸鎂等藥物，可有效預(yù)防子癇發(fā)生及復(fù)發(fā)。

1.硫酸鎂防治子癇：硫酸鎂是子癇治療的首選藥物。硫酸鎂可拮抗鈣離子，降低腦細(xì)胞耗氧量，提高母胎血紅蛋白攜氧能力，維持胎盤功能，保護(hù)胎兒腦神經(jīng)，對母胎都是安全有益的。對存在重度子癇前期患者預(yù)防性應(yīng)用硫酸鎂，是防范子癇發(fā)生的關(guān)鍵，亦是改善母兒預(yù)后的關(guān)鍵。

2.補(bǔ)鈣預(yù)防子癇：對于鈣攝入低的孕產(chǎn)婦可予口服鈣預(yù)防子癇前期。補(bǔ)鈣可減少促甲狀腺激素釋放，維持血漿正常鈣離子水平，抑制血管平滑肌的收縮。同時亦可抑制子宮平滑肌收縮，預(yù)防早產(chǎn)的發(fā)生。此外，鈣離子還可增加鎂離子作用。WHO推薦補(bǔ)充鈣劑預(yù)防子癇前期和子癇，益處大于風(fēng)險，并支持孕期干預(yù)。

3.抗血小板藥物預(yù)防子癇：大部分子癇前期患者可并發(fā)血栓形成傾向。阿司匹林可改善因?yàn)榍傲协h(huán)素和血栓素不平衡引起的血管痙攣和凝血異常，并減低血管緊張素敏感性。對存在子癇前期復(fù)發(fā)風(fēng)險（如子癇前期史、胎盤疾病史、腎臟疾病及高凝狀況等）高危因素者，可以予抗血小板藥物（小劑量阿司匹林）預(yù)防子癇前期的發(fā)生。

4.其他藥物：有觀點(diǎn)認(rèn)為維生素D及抗氧化劑（維生素C、維生素E）也可預(yù)防子癇前期及子癇發(fā)生。但目前尚無充分證據(jù)支持產(chǎn)前常規(guī)補(bǔ)充維生素D可預(yù)防子癇前期及子癇。雖然抗氧化劑（維生素C、維生素E）可防止脂質(zhì)過氧化，預(yù)防子癇前期發(fā)生。但大量研究表明應(yīng)用抗氧化劑并不能降低子癇前期的風(fēng)險，反而增加了低圍生兒不良結(jié)局，WTO目前不推薦妊娠期應(yīng)用抗氧化劑預(yù)防子癇前期及其并發(fā)癥。

子癇孕產(chǎn)婦及圍產(chǎn)兒結(jié)局

子癇對孕產(chǎn)婦結(jié)局的影響對于孕產(chǎn)婦，子癇并發(fā)胎盤早剝、心臟驟停、腦血管意外、短暫或永久的精神系統(tǒng)損害、肺水腫、急性呼吸窘迫綜合征、多臟器功能衰竭、彌散性血管內(nèi)凝血等嚴(yán)重并發(fā)癥，最終導(dǎo)致孕婦死亡。孕32周前發(fā)生子癇的孕產(chǎn)婦胎盤早剝、急性腎功能衰竭及HELLP綜合征發(fā)生率高。發(fā)展中國家孕產(chǎn)婦因子癇前期及子癇死亡的風(fēng)險遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于發(fā)達(dá)國家。

子癇對圍產(chǎn)兒結(jié)局的影響子癇發(fā)生后圍產(chǎn)兒死亡率明顯升高。對于胎兒，子癇前期胎盤血流灌注減少可引起胎兒生長受限、宮內(nèi)窘迫等，子癇發(fā)生后胎盤灌注進(jìn)一步減少，常導(dǎo)致早產(chǎn)、新生兒呼吸窘迫綜合征、缺血缺氧性腦病，甚至死胎、死產(chǎn)或新生兒死亡等。國內(nèi)報道圍生兒死亡率可達(dá)15%～30%。

綜上所述，及早識別子癇，避免發(fā)生和預(yù)防再發(fā)子癇是改善母兒預(yù)后的關(guān)鍵。對存在高危因素的孕產(chǎn)婦應(yīng)提高警惕，及早識別，實(shí)施必要的臨床干預(yù)。

HELLP綜合征

以溶血、肝酶升高和血小板減少為特點(diǎn)，是妊娠期高血壓疾病的嚴(yán)重并發(fā)癥。是高母嬰病死率的主要原因之一。