氯霉素聯(lián)合哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉治療小兒難治性化膿性腦膜炎療效觀察

王秀鋒，孫瑞雪，崔福生，付琳，王芳，張艷玲

(河北醫(yī)科大學(xué)附屬邢臺市人民醫(yī)院兒三科1、病理科2、CT科3，河北邢臺054000)

氯霉素聯(lián)合哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉治療小兒難治性化膿性腦膜炎療效觀察

王秀鋒1，孫瑞雪1，崔福生3，付琳2，王芳1，張艷玲1

(河北醫(yī)科大學(xué)附屬邢臺市人民醫(yī)院兒三科1、病理科2、CT科3，河北邢臺054000)

目的觀察氯霉素聯(lián)合哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉治療小兒難治性化膿性腦膜炎的療效。方法采用隨機(jī)數(shù)表法將2014年2月至2016年2月河北醫(yī)科大學(xué)附屬邢臺市人民醫(yī)院收治的36例難治性化膿性腦膜炎患兒分為觀察組和對照組，每組18例，兩組患兒入院后即停用原有無效抗生素方案，改為注射用哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉治療，顱內(nèi)壓升高者對癥給予甘露醇注射液，對照組患兒給予醒腦靜注射液，觀察組患兒在對照組基礎(chǔ)上加用氯霉素，治療2周后比較兩組患兒的治療效果。結(jié)果觀察組患兒的痊愈率為72.22%，明顯高于對照組的38.89%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；觀察組和對照組患兒的腦膜刺激征消失時(shí)間[(2.02±0.44)d vs(3.68±0.56)d]、體溫恢復(fù)正常時(shí)間[(2.98±0.60)d vs(4.46±1.07)d]、腦脊液恢復(fù)正常時(shí)間[(14.42±3.22)d vs(22.66±3.85)d]及停藥時(shí)間[(15.02± 3.26)d vs(23.50±4.16)d]比較，觀察組均明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；觀察組和對照組患兒治療后2周TNF-α水平[(19.02±5.34)pg/m L vs(42.24±7.67)pg/m L]、LDH水平[(30.06±6.15)U/L vs(54.11±7.74)U/L]、CRP水平[(24.97±5.62)mg/L vs(42.01±8.08)mg/L]、NSE水平[(22.82±5.20)μg/L vs(50.08±8.17)μg/L]、GCS評分[(10.06±3.01)分vs(14.88±3.12)分]比較，觀察組均明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；兩組患兒治療后2周腦脊液外觀渾濁率和腦脊液培養(yǎng)陽性率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；兩組間惡心嘔吐發(fā)生率、食欲下降發(fā)生率和白細(xì)胞輕度下降發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。結(jié)論在哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉和醒腦靜基礎(chǔ)上加用氯霉素能夠顯著提高小兒難治性化膿性腦膜炎的治愈率，縮短用藥時(shí)間，改善腦脊液和血常規(guī)指標(biāo)，且不會明顯增加不良反應(yīng)，可作為優(yōu)選治療方案。

小兒難治性化膿性腦膜炎；哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉；醒腦靜；氯霉素；療效

小兒化膿性腦膜炎是世界性高發(fā)病率和高病死率嬰幼兒疾病之一，屬于嚴(yán)重顱內(nèi)感染，具有發(fā)病急驟、病情危重、后遺癥多等特點(diǎn)[1]。隨著抗生素的不斷更新?lián)Q代，小兒化膿性腦膜炎的治療效果也得到顯著提升，致死率、致殘率逐年降低[2]。但隨著抗生素的廣泛應(yīng)用，大量耐藥菌的出現(xiàn)導(dǎo)致小兒難治性化膿性腦膜炎的發(fā)病率逐漸升高，臨床治療較為棘手[3]。氯霉素作為治療化膿性腦膜炎的經(jīng)典藥物近幾年研究報(bào)道較少。本研究對氯霉素在治療小兒難治性化膿性腦膜炎中的臨床優(yōu)勢進(jìn)行分析，以期為相關(guān)研究提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料將2014年2月至2016年2月在我院接受治療的36例難治性化膿性腦膜炎患兒納入本研究。按照隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對照組，每組18例，觀察組中男性11例，女性7例；年齡1個(gè)月～6歲，平均(2.33±0.68)歲。對照組中男性12例，女性6例；年齡1個(gè)月～6歲，平均(2.35±0.63)歲。兩組患兒的性別比例、年齡構(gòu)成等資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核通過，家屬簽署知情同意書。

1.2 病例選擇(1)納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《諸福棠實(shí)用兒科學(xué)(第8版)》[4]中小兒難治性化膿性腦膜炎相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)院外或院內(nèi)頭孢曲松、美羅培南、氨芐西林等易透過血腦屏障的抗生素方案治療3～4周效果不佳或腦脊液無明顯改善。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病者；入選時(shí)已出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥或重要臟器功能障礙者；對本研究所用藥物過敏者；有交流溝通障礙者。

1.3 治療方法兩組患兒入院后即停用原有無效抗生素方案，改為注射用哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉[石藥集團(tuán)中諾藥業(yè)(石家莊)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20045800，規(guī)格1.125 g含哌拉西林1 g、他唑巴坦0.125 g]治療：112.5 mg/kg·次，每隔8 h一次，靜脈滴注，病情好轉(zhuǎn)后改為每隔12 h一次，顱內(nèi)壓升高者對癥給予甘露醇注射液(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H32025288，規(guī)格250 m L：50 g)靜脈滴注。對照組患兒給予醒腦靜注射液(河南天地藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字Z41020664，規(guī)格10 m L/支)治療，2 m L/kg，1次/d，加入至150 m L生理鹽水中靜脈滴注，連續(xù)治療2周。觀察組患兒在對照組基礎(chǔ)上加用氯霉素(沈陽明華制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H21023601，規(guī)格0.25 g/片)治療，25～50 mg/kg·d，分3次口服，連續(xù)治療2周。

1.4 觀察指標(biāo)與檢測方法療程結(jié)束時(shí)評價(jià)兩組患兒臨床療效，記錄腦膜刺激征消失、體溫恢復(fù)正常、腦脊液恢復(fù)正常及停藥時(shí)間和治療期間不良反應(yīng)，并比較治療前和治療后2周腫瘤壞死因子-α (TNF-α)、乳酸脫氫酶(LDH)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)水平、意識障礙情況、腦脊液外觀渾濁率和腦脊液培養(yǎng)陽性率。分別于治療前和治療后2周腰穿抽取患兒腦脊液使用ELISA法測定TNF-α、CRP、NSE水平；使用酶測速率法測定LDH水平。操作步驟均按照試劑盒說明書進(jìn)行。意識障礙情況使用格拉斯哥昏迷評分(GCS)。

1.5 療效判斷[5]痊愈：臨床癥狀體征消失，體溫、腦脊液及血常規(guī)指標(biāo)恢復(fù)正常；顯效：臨床癥狀體征明顯改善或基本消失，體溫、腦脊液及血常規(guī)指標(biāo)明顯改善；有效：癥狀體征及體溫、腦脊液及血常規(guī)指標(biāo)有所改善；無效：未達(dá)到有效標(biāo)準(zhǔn)；總有效=痊愈+顯效+有效。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，均以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒的臨床療效比較兩組患兒療程結(jié)束時(shí)總有效率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，但觀察組患兒痊愈率為72.22%，明顯高于對照組的38.89%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表1。觀察組患兒治療期間未出現(xiàn)死亡病例，隨訪6個(gè)月未見復(fù)發(fā)病例；對照組患兒療程結(jié)束后1例遺留微小病灶，但隨訪6個(gè)月并未見復(fù)發(fā)。

表1 兩組患兒臨床療效比較[例(%)]

2.2 兩組患兒的臨床癥狀和體征等觀察指標(biāo)比較觀察組患兒的腦膜刺激征消失時(shí)間、體溫恢復(fù)正常時(shí)間、腦脊液恢復(fù)正常時(shí)間及停藥時(shí)間均明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表2。

表2 兩組患兒的臨床癥狀和體征等觀察指標(biāo)(d，)

表2 兩組患兒的臨床癥狀和體征等觀察指標(biāo)(d，)

組別例數(shù)停藥時(shí)間觀察組對照組t值P值18 18腦膜刺激征消失時(shí)間2.02±0.44 3.68±0.56 15.555 0.004體溫恢復(fù)正常時(shí)間2.98±0.60 4.46±1.07 10.170 0.015腦脊液恢復(fù)正常時(shí)間14.42±3.22 22.66±3.85 10.551 0.011 15.02±3.26 23.50±4.16 10.725 0.009

2.3 兩組患兒治療前后的TNF-α、LDH、CRP、NSE水平比較兩組患兒治療后2周的TNF-α、LDH、CRP、NSE水平均明顯低于同組治療前，且觀察組患兒治療后2周的上述指標(biāo)均低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表3。

2.4 兩組患兒治療前后GCS評分比較兩組患兒治療后2周GCS評分均明顯低于同組治療前，且觀察組患兒治療后2周GCS評分明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表4。

表3 兩組患兒治療前后的TNF-α、LDH、CRP、NSE水平比較()

表3 兩組患兒治療前后的TNF-α、LDH、CRP、NSE水平比較()

注：與對照組治療2周后比較，aP＜0.05。

組別觀察組例數(shù)18時(shí)間治療前治療后2周t值P值對照組18治療前治療后2周t值P值TNF-α(pg/m L) 322.26±34.15 19.02±5.34a36.612 0.001 318.60±33.97 42.24±7.67 33.543 0.002 LDH(U/L) 189.25±26.22 30.06±6.15a25.033 0.010 190.01±26.17 54.11±7.74 21.411 0.030 CRP(mg/L) 110.06±14.71 24.97±5.62a23.850 0.015 111.20±15.05 42.01±8.08 18.955 0.033 NSE(μg/L) 150.50±22.02 22.82±5.20a23.907 0.017 151.06±21.47 50.08±8.17 19.392 0.032

表4 兩組患兒治療前后的GCS評分比較(分，)

表4 兩組患兒治療前后的GCS評分比較(分，)

組別例數(shù)GCS評分t值P值治療前治療后2周觀察組對照組t值P值18 18 20.284 17.189 0.001 0.003 37.02±5.48 37.10±5.33 0.060 0.975 10.06±3.01 14.88±3.12 6.602 0.041

2.5 兩組患兒治療前后的腦脊液外觀渾濁率和腦脊液培養(yǎng)陽性率比較兩組患兒治療后2周腦脊液外觀渾濁率和腦脊液培養(yǎng)陽性率均明顯低于同組治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；雖然觀察組患兒治療后2周腦脊液外觀渾濁率和腦脊液培養(yǎng)陽性率略低于對照組，但兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見表5。

表5 兩組患兒治療前后腦脊液外觀渾濁率和腦脊液培養(yǎng)陽性率比較[例(%)]

2.6兩組患兒治療期間不良反應(yīng)比較兩組患兒治療期間均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，主要不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)(惡心嘔吐、食欲下降)。兩組間不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見表6。

表6 兩組患兒治療期間不良反應(yīng)比較[例(%)]

3 討論

化膿性腦膜炎是一種神經(jīng)系統(tǒng)惡性疾病，在嬰幼兒中發(fā)生率較高，其主要發(fā)病年齡為2歲以內(nèi)的兒童。患兒一般起病急驟，病情嚴(yán)重，治療不及時(shí)容易引發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，而且遺留后遺癥的風(fēng)險(xiǎn)也較高[6]。隨著近幾年抗生素在臨床上的廣泛使用，小兒化膿性腦膜炎的治療效果得到顯著提升，患兒的死亡率和并發(fā)癥發(fā)生率也大大降低[7]。但隨之而來的致病菌耐藥性增強(qiáng)以及抗生素使用管理不合格等問題的出現(xiàn)，導(dǎo)致小兒難治性化膿性腦膜炎的治療難度大大增加[8]。

目前，臨床上對于小兒難治性化膿性腦膜炎的主要治療原則是根據(jù)腦脊液培養(yǎng)結(jié)果明確病原菌，再合理選擇有效的抗菌藥物進(jìn)行治療[9]。但實(shí)際情況卻是小兒難治性化膿性腦膜炎的腦脊液培養(yǎng)陽性率很低，出現(xiàn)該情況的主要原因是患兒在接受檢查之前已經(jīng)服用了其他抗生素方案進(jìn)行治療，雖然并未達(dá)到滿意的療效，但腦脊液細(xì)菌培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰率的確較高[10]。Peltola等[11]的研究指出，肺炎鏈球菌腦膜炎患兒，在接受對應(yīng)抗生素治療4 d后，腦脊液細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果呈陰性；而腦膜炎雙球菌腦膜炎患兒同樣接受對應(yīng)抗生素治療3 h后，腦脊液細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果呈陰性，提示腦脊液培養(yǎng)的最佳時(shí)間是患兒入院但未接受抗生素治療時(shí)。本研究中兩組患兒治療前腦脊液培養(yǎng)陽性例數(shù)均較少，僅為6例，腦脊液外觀渾濁率也較低，主要是由于患兒多為他院轉(zhuǎn)來治療效果不佳的難治性化膿性腦膜炎，腦脊液培養(yǎng)陽性率較低，與上述研究相符。因此，本研究中選擇治療方案是依據(jù)臨床醫(yī)師的豐富經(jīng)驗(yàn)。

哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉為哌拉西林鈉和他唑巴坦鈉組成的復(fù)方制劑，其中哌拉西林為廣譜半合成青霉素類抗生素，他唑巴坦為β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，因此哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉對哌拉西林敏感的細(xì)菌和產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶耐哌拉西林的細(xì)菌均有良好的抑制作用[12]。醒腦靜為中藥制劑，主要成分為梔子、麝香、郁金、冰片等，有開竅、通絡(luò)之功效[13]?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，醒腦靜可以促使大腦皮質(zhì)興奮，抑制炎癥因子的釋放，抑制腦膜炎雙球菌、金黃色葡萄球菌等的感染，同時(shí)還有鎮(zhèn)靜、抗驚厥等效果。本研究中經(jīng)驗(yàn)性使用上述兩種藥物對難治性化膿性腦膜炎進(jìn)行治療，結(jié)果顯示，療程結(jié)束時(shí)總有效率達(dá)83.33%，治療后腦脊液外觀渾濁率和腦脊液培養(yǎng)陽性率也明顯下降，也證實(shí)了該方案的確切效果。

氯霉素是由委內(nèi)瑞拉鏈絲菌產(chǎn)生的抗生素，屬抑菌性廣譜抗生素。由于氯霉素可能引發(fā)嚴(yán)重骨髓抑制，因此近幾年研究報(bào)道較少。但其具有脂溶性強(qiáng)、腦膜滲透良好等特點(diǎn)，藥物濃度良好時(shí)對肺炎球菌、腦膜炎球菌以及流感桿菌等小兒難治性化膿性腦膜炎致病菌均有強(qiáng)效殺菌效果[14]。已有國內(nèi)研究報(bào)道指出，氯霉素對許多耐藥菌有明顯抑制作用，對美羅培南、萬古霉素以及其他三代頭孢治療不佳的化膿性腦膜炎有確切療效[15]。本研究中加用氯霉素后，觀察組患兒治療總有效率雖未見明顯提升，但治愈率顯著提高，患兒腦膜刺激征消失時(shí)間、體溫恢復(fù)正常時(shí)間、腦脊液恢復(fù)正常時(shí)間及停藥時(shí)間也明顯縮短，TNF-α、LDH、CRP、NSE水平及GCS評分改善效果也明顯提高，但并未增加明顯不良反應(yīng)。提示氯霉素對小兒難治性化膿性腦膜炎有較為理想的治療效果，且安全性也良好。

總之，在哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉和醒腦靜基礎(chǔ)上加用氯霉素能夠顯著提高小兒難治性化膿性腦膜炎的治愈率，縮短用藥時(shí)間，改善腦脊液和血常規(guī)指標(biāo)，且不會明顯增加不良反應(yīng)，可作為優(yōu)選治療方案。

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2016-10-28)

河北省邢臺市科技計(jì)劃支撐項(xiàng)目(編號：2015ZC081)

張艷玲。E-mail：xiufei120@sohu.com