伴皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病的常染色體顯性遺傳腦動(dòng)脈病一例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

梁靜靜，董紅娟，肖哲曼，潘松青，盧祖能

(武漢大學(xué)人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，湖北武漢430060)

伴皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病的常染色體顯性遺傳腦動(dòng)脈病一例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

梁靜靜，董紅娟，肖哲曼，潘松青，盧祖能

(武漢大學(xué)人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，湖北武漢430060)

腦小血管??；Nothc3基因突變；先兆性偏頭痛

伴皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病的常染色體顯性遺傳腦動(dòng)脈病(cerebral autonom ic dom inant arteriopathy w ith subcortical infarcts and leucoencephalopahty，CADASIL)是位于19號(hào)染色體短臂上Notch3基因突變所致的遺傳性腦小血管病。迄今為止，國(guó)內(nèi)外所報(bào)道的CADASIL家系有500多個(gè)，超過170種Notch3基因突變，其常表現(xiàn)為反復(fù)卒中樣發(fā)作、先兆性偏頭痛、癡呆、表情淡漠及精神障礙。我國(guó)CADASIL患者在臨床上多以小卒中發(fā)作和癡呆為主要表現(xiàn)，大多數(shù)患者以缺血性卒中為首發(fā)癥狀，先兆性偏頭痛極少作為該病的首發(fā)及唯一癥狀出現(xiàn)[1-2]。本文將報(bào)道已確診為CADASIL的患者，結(jié)合文獻(xiàn)對(duì)其臨床表現(xiàn)、影像學(xué)、基因檢測(cè)等方面進(jìn)行討論，以期提高對(duì)該病的診斷率。

1 病例簡(jiǎn)介

患者，女，59歲，因“頭痛20余年，耳鳴2年”于2014年9月15日入住武漢大學(xué)人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科治療。患者近20年來無明顯誘因出現(xiàn)頭痛，表現(xiàn)為一側(cè)額顳部搏動(dòng)樣痛，多在畏光、畏聲、惡心等先兆癥狀20～30 m in后出現(xiàn)，伴有雙眼閃光感，平均每年發(fā)作4～5次，每次持續(xù)數(shù)天不等，與體位改變無明顯關(guān)系，曾服用“芬必得”治療，疼痛可部分緩解。2008年曾住院治療，具體用藥不詳，治療效果不佳。2012年9月在外院行頭顱MRI示“腦白質(zhì)病變，考慮脫髓鞘疾?。憾喟l(fā)性硬化？”。近2年來無明顯誘因出現(xiàn)右耳耳鳴，為24 h持續(xù)性耳鳴，明顯影響睡眠，并伴有頭痛加重，表現(xiàn)為一側(cè)額顳頂部疼痛，偶有雙顳側(cè)疼痛，服用“芬必得”等止痛藥物效果不佳，平均每個(gè)月均有1次發(fā)作，持續(xù)數(shù)天緩解?；颊呤嗄昵坝叶ご┛?。其母有偏頭痛病史，父母均因腦血管病去世，有一女，現(xiàn)32歲，有先兆性偏頭痛2年，服用一般止痛藥物可緩解，頭部影像學(xué)檢查正常。查體：血壓140 mmHg/90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，心肺腹等內(nèi)科體檢正常，神經(jīng)系統(tǒng)查體無陽性體征。認(rèn)知功能評(píng)定：認(rèn)知功能評(píng)定(m ini-mentalstateexamination，MMSE)評(píng)分30分，漢密爾頓焦慮量表(Hamilton Anxiety Scale，HAMA)評(píng)分9分。三大常規(guī)、凝血功能、同型半胱氨酸、甲狀腺功能、心電圖檢查正常，血生化及腦脊液常規(guī)、生化結(jié)果正常，血、腦脊液寡克隆帶陰性。血管超聲檢查：經(jīng)顱多普勒超聲(transcranial doppler，TCD)探及血管未見明顯異常，頸部血管彩超提示左側(cè)椎動(dòng)脈輕度狹窄并血流阻力指數(shù)增高。2008年1月4日頭顱MRI+MRA提示雙側(cè)放射冠區(qū)、雙額、顳葉皮層下多發(fā)腔隙性腦梗死，腦動(dòng)脈未見異常。2014年9月17日頭頸MRI提示雙側(cè)放射冠區(qū)、半卵圓中心、雙額、顳葉皮層下多發(fā)腔隙性腦梗死(脫髓鞘病變?)，腦白質(zhì)病，腦萎縮(見圖1A～D)。頸椎平掃示C4～5椎間盤突出，2014年9月25日頭顱MRI增強(qiáng)未見強(qiáng)化病灶。2014年9月27日頭顱SW I未見明顯異常低密度影(見圖1E)。

圖1 患者頭顱MRI平掃+SW I示

患者Notch3基因所檢測(cè)區(qū)域第4外顯子發(fā)現(xiàn)突變(C499＞C/T雜合突變，Pro167pro/Ser)和基因多態(tài)性(A606A/G)(見圖2)。其女兒Notch3基因檢測(cè)提示第4外顯子基因多態(tài)性(A606A/G)。予以卒中二級(jí)預(yù)防，改善腦部供血，頭痛發(fā)作期予以布洛芬緩釋膠囊合并鹽酸曲唑酮治療，頭痛發(fā)作頻率減少，耳鳴癥狀及睡眠狀況明顯改善，經(jīng)半年隨訪，僅發(fā)作一次頭痛。

圖2 Notch3基因所檢測(cè)區(qū)域第4外顯子發(fā)現(xiàn)突變(C499＞C/T雜合突變,Pro167p ro/Ser)和基因多態(tài)性(A606A/G)

2 討論

該患者臨床表現(xiàn)為先兆性偏頭痛、耳鳴和焦慮狀態(tài)，無腦血管病相關(guān)因素，頭部影像學(xué)檢查未發(fā)現(xiàn)動(dòng)靜脈畸形等，結(jié)合患者無高血壓病、高脂血癥、糖尿病及心臟病病史，臨床表現(xiàn)為先兆性偏頭痛，頭顱MRI提示多發(fā)皮質(zhì)下小灶腦梗死或腔隙性腦梗死和白質(zhì)疏松，經(jīng)患者本人同意后行基因檢測(cè)提示提示Notch3基因所檢測(cè)區(qū)域第4外顯子基因突變(C499＞C/T雜合突變，Pro167 pro/Ser)和基因多態(tài)性(A606A/G)，無需進(jìn)一步行皮膚活檢。根據(jù)2007年中國(guó)CADASIL診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，可確診該患者為CADASIL。

CADASIL是一種單基因遺傳病，由Notch3基因突變所致，多成年早期起病，以偏頭痛或缺血性卒中發(fā)作為首發(fā)癥狀，多次反復(fù)發(fā)作的缺血性卒中和進(jìn)行性或階梯樣發(fā)展的認(rèn)知功能減退至癡呆，可伴有情感障礙、淡漠、癲癇等。CADASIL患者一般無腦血管病相關(guān)危險(xiǎn)因素，臨床表現(xiàn)多樣，且無特征性體征，極易被誤診和漏診。CADASIL不同地區(qū)及種族表現(xiàn)各異，即使同一生活環(huán)境，同一外顯子，同一部位突變，基因型和表型也不一致。He等[1]回顧性分析了116例疑似CADASIL的中國(guó)患者，其中確診24例，發(fā)現(xiàn)入組患者在短暫性腦缺血發(fā)作、偏頭痛、認(rèn)知功能減退、精神障礙及首次發(fā)病年齡方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而在反復(fù)發(fā)作的缺血性卒中和陽性家族史在CADASIL患者中出現(xiàn)率更高。

偏頭痛被認(rèn)為是CADASIL的最早期表現(xiàn)，起病年齡多在30歲左右[2]。不同種族和地區(qū)，偏頭痛的發(fā)病率差異較大。Liem等[4]分析了15篇CADASIL臨床研究，顯示來自歐洲的CADASIL患者(白種人)偏頭痛的患病率為14%～72%，而Wang等[5]回顧分析了57例CADASIL患者，其偏頭痛的患病率僅為5%。典型的偏頭痛常有先兆，先兆癥狀常常涉及到視覺和感覺系統(tǒng)，如視物模糊或感覺異常等，已報(bào)道的關(guān)于CADASIL偏頭痛的病例中，典型先兆偏頭痛為44%，其余56%為非典型性偏頭痛，即無頭痛的先兆、偏癱先兆、基底型偏頭痛、延長(zhǎng)的先兆和急性發(fā)作先兆。多數(shù)患者反復(fù)發(fā)作，但發(fā)作頻率因人而異。偏頭痛的發(fā)病機(jī)理尚不明確，現(xiàn)有研究有以下幾種理論：①腦血流量和腦血管反應(yīng)性下降,偏頭痛先兆可能是缺血發(fā)作的結(jié)果；②CADASIL患者增加了皮質(zhì)對(duì)皮質(zhì)傳播性抑制的易感性；③CADASIL與腦干型偏頭痛有關(guān)，橋腦白質(zhì)高密度可以直接或間接地與CADASIL先兆偏頭痛發(fā)作有關(guān)；④微血管病變與CADASIL偏頭痛先兆之間無明確相關(guān)性[6]。目前Notch3基因多態(tài)性與偏頭痛的發(fā)生是否有關(guān)仍存在爭(zhēng)論。Borroni等[7]研究表明，Notch3基因的功能多態(tài)性T6746C并未增加偏頭痛或偏頭痛亞型的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。而Menon等[8]將275例偏頭痛患者與275名正常人進(jìn)行對(duì)照及隨訪，發(fā)現(xiàn)Notch3基因多態(tài)性G684A與先兆性偏頭痛關(guān)系密切，其發(fā)病機(jī)制尚不明確。故我們暫且推測(cè)患者女兒偏頭痛發(fā)作也有可能與其Notch3基因多態(tài)性有關(guān)。目前Notch3基因多態(tài)性與偏頭痛的關(guān)系仍待進(jìn)一步研究。

MRI對(duì)診斷CADASIL患者顱內(nèi)病變的敏感性高，可以發(fā)現(xiàn)無癥狀患者的顱內(nèi)病變，常表現(xiàn)為白質(zhì)疏松、多發(fā)皮層下腔隙性腦梗死、微出血及腦萎縮。CADASIL的白質(zhì)疏松及多發(fā)腔隙性腦梗死大多表現(xiàn)為對(duì)稱分布于皮層下白質(zhì)、雙側(cè)腦室周圍白質(zhì)、顳極、丘腦、內(nèi)囊、外囊和腦橋等，呈稍長(zhǎng)T1長(zhǎng)T2信號(hào)，T2FLAIR呈高信號(hào)，晚期可出現(xiàn)范圍增大融合成片狀，其中雙側(cè)顳極白質(zhì)長(zhǎng)T2信號(hào)是該病MRI特征性改變和重要的診斷指標(biāo)[9]。CADASIL患者常伴有顱內(nèi)微出血灶，多出現(xiàn)在皮質(zhì)和皮質(zhì)下、白質(zhì)、腦干、丘腦、基底節(jié)和小腦，表現(xiàn)為圓點(diǎn)的低信號(hào)，發(fā)生率較高，約1/3的患者可出現(xiàn)。微出血的發(fā)生率隨年齡、血壓、血紅蛋白A1c濃度和白質(zhì)腦病的程度增加而升高[10]。CADASIL患者腦萎縮也較同齡人明顯。

Notch3基因檢測(cè)和皮膚活檢是診斷此病的金標(biāo)準(zhǔn)。由于Notch3基因有33個(gè)外顯子，基因突變可能存在于第2-24外顯子，一系列基因突變檢測(cè)價(jià)格昂貴，且不同地區(qū)CADASIL患者的基因突變好發(fā)位點(diǎn)存在差異，故在制定基因檢測(cè)策略時(shí)需充分考慮患者的地區(qū)和種族差異性。Wang等[5]回顧分析了33個(gè)中國(guó)大陸CADASIL家系，發(fā)現(xiàn)85%Notch3基因突變發(fā)生在第4和第3外顯子上，第11外顯子次之。Lee等[11]報(bào)道中國(guó)臺(tái)灣地區(qū)21個(gè)CADASIL家系，47.6%基因突變發(fā)生在第11外顯子上，19%在第4外顯子上。故需根據(jù)具體情況，選擇合理的初篩方案。皮膚活檢雖是一項(xiàng)有創(chuàng)檢查，但其對(duì)診斷CADASIL至關(guān)重要。顆粒噬鋨物質(zhì)(granular osm iophilic material，GOM)是CADASIL典型的病理特征，GOM不僅在毗鄰的血管平滑肌細(xì)胞沉積變性，也可累及骨骼肌、心肌、周圍神經(jīng)、肝臟、腎臟、小腸和皮膚，它的存在與否可以影響到是否需進(jìn)行詳盡的Notch3突變篩查，尤其是對(duì)那些沒有突變?cè)跓狳c(diǎn)基因上的患者，若出現(xiàn)GOM，則需進(jìn)行全面的Notch3檢測(cè)。

對(duì)于CADASIL偏頭痛，臨床尚無明確的藥物治療指南，對(duì)于先兆性偏頭痛可服用非甾體類抗炎藥和止痛劑。血管收縮劑(如曲普坦)由于可誘發(fā)缺血性卒中，故不推薦使用。Donnini等[12]提出使用乙酰唑胺預(yù)防偏頭痛，有7例患者接受治療，其中3例患者明顯改善，2例患者部分改善，其余2例患者無明顯變化。在缺乏有效治療藥物的今天，不乏是一種可行的預(yù)防及治療手段。

總之，當(dāng)臨床中遇到無腦血管病發(fā)病的危險(xiǎn)因素、發(fā)病年齡較早、伴或不伴先兆的慢性偏頭痛患者，且影像學(xué)提示皮層下多發(fā)缺血性改變及白質(zhì)病變時(shí)應(yīng)注意追問其家族史。將CADASIL的臨床、影像、病理特點(diǎn)和診斷性基因檢測(cè)相結(jié)合，將會(huì)提高對(duì)CADASIL的早期確診率。

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R743

D

1003—6350（2017）13—2216—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2017.13.051

2017-01-19)

武漢大學(xué)青年教師資助項(xiàng)目(編號(hào)：2042017kf0142)

盧祖能。E-mail：lzn196480@126.com