姜黃素改善糖尿病心肌病大鼠心室重構(gòu)及機(jī)制的研究

熊雪松，戚忠林

姜黃素改善糖尿病心肌病大鼠心室重構(gòu)及機(jī)制的研究

熊雪松，戚忠林

目的 探索姜黃素對(duì)糖尿病心肌病(DCM)大鼠血糖及抑制心室重構(gòu)的影響。方法 雄性Wistar大鼠40只，適應(yīng)性喂養(yǎng)1 周后，隨機(jī)分為對(duì)照組(n=10) 、模型組(n=10)、姜黃素組(n=10)和陽性對(duì)照組(n=10)。采用高脂高熱量飲食+單次40 mg/kg鏈脲佐菌素腹腔注射建立DCM動(dòng)物模型，姜黃素組大鼠給予姜黃素注射液30 mg/(kg·d)腹腔注射；陽性對(duì)照組大鼠給予40 mg/(kg·d)柚皮苷灌胃，對(duì)照組及模型組大鼠腹腔注射等量6%乙醇和6%聚乙二醇混合液，各組大鼠連續(xù)用藥8周。檢測各組大鼠給藥前后血糖變化；給藥8周后行高頻超聲心動(dòng)圖檢查，測定各項(xiàng)心功能指標(biāo)；處死大鼠，取心臟，行HE、Masson染色進(jìn)行心肌組織膠原容積分?jǐn)?shù)分析。TUNEL法檢測各組大鼠心肌細(xì)胞凋亡；ELISA法檢測各組大鼠心室肌中基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)-9及MMP-2表達(dá)，并用HemI軟件進(jìn)行熱圖分析；Western blot檢測各組大鼠心肌組織中GRP78、IRE1、JNK及p-JNK表達(dá)。結(jié)果 與模型組相比，姜黃素組大鼠給藥8周后血糖明顯降低(P<0.05)，心臟彩超結(jié)果顯示左室重構(gòu)各項(xiàng)指標(biāo)均有明顯改善(P<0.05)；姜黃素組大鼠心肌纖維化病理積分及纖維化相關(guān)因子MMP-9及MMP-2表達(dá)明顯下降(P<0.05)；姜黃素組大鼠心肌組織GRP78、IRE1、JNK及p-JNK表達(dá)及細(xì)胞凋亡明顯減少(P<0.05)。結(jié)論 姜黃素可以通過降低DCM大鼠血糖、減輕心肌纖維化、抗心肌細(xì)胞凋亡等多個(gè)方面起到抑制DCM大鼠心室重構(gòu)的作用。

糖尿病心肌??；姜黃素；凋亡；纖維化；心室重構(gòu)

糖尿病心肌病(DCM)是由糖尿病引起的嚴(yán)重心肌病變，主要表現(xiàn)為心臟結(jié)構(gòu)和功能異常，最終引發(fā)心力衰竭或心源性猝死，也是糖尿病病人的重要致死原因之一[1]?，F(xiàn)階段認(rèn)為，DCM的主要發(fā)病機(jī)制為心肌纖維化、心臟自主神經(jīng)病變、心肌代謝紊亂及心肌細(xì)胞凋亡[2-4]。姜黃素是從姜科植物中提取的一種黃色酚類化合物，姜黃素對(duì)糖尿病大鼠心肌具有保護(hù)作用[5]。本研究復(fù)制2 型糖尿病大鼠模型，探討姜黃素逆轉(zhuǎn)DCM大鼠心室重構(gòu)的作用，以期為姜黃素治療糖尿病心肌病提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 藥品、材料與儀器 姜黃素(陜西森弗生物技術(shù)有限公司，中國)；MP150多導(dǎo)生理記錄分析儀(BIAPOC，美國)；光學(xué)顯微鏡( Olympus，日本)；MMP-9、MMP-2 ELISA試劑盒購(欣博勝，中國)；WD-9405B水平搖床(六一公司，中國)；anti-GRP78、anti-IRE1、anti-JNK、anti-p-JNK及GAPDH內(nèi)參抗體(ABCAM公司)；TUNEL試劑盒(碧云天，中國)；鏈脲佐菌素(Sigma，美國)；WD-9413B凝膠成像系統(tǒng)(北京六一，中國)。

1.2 動(dòng)物分組及模型制作 成年雄性Wistar大鼠40只，體重220 g±15 g，大鼠生長條件為22℃，正常飲食，日照時(shí)間為12 h/d，實(shí)驗(yàn)室通風(fēng)較好，濕度為40%～55%，大鼠均自由進(jìn)食、飲水，適應(yīng)環(huán)境1周。將大鼠隨機(jī)分為4 組，分別為對(duì)照組(n=10)、模型組(n=10)、姜黃素組(n=10)及陽性對(duì)照組(10)。采用鏈脲佐菌素腹腔注射法制作糖尿病動(dòng)物模型，制成1% 鏈脲佐菌素溶液 (溶解于pH4.5枸櫞酸緩沖液中)，模型組、姜黃素組及陽性對(duì)照大鼠進(jìn)行單次40 mg/kg腹腔注射，并給予高脂高熱量飲食，在造模3 d和7 d后，禁食12 h后，由尾靜脈采血0.5 mL，并檢測血糖。成模標(biāo)準(zhǔn)： 注射后72 h非同日連續(xù)3次測定血糖均≥16.7 mmol/L為造模成功，未達(dá)成模標(biāo)準(zhǔn)者剔除。姜黃素組在糖尿病動(dòng)物模型建立成功后，給予姜黃素注射液(姜黃素溶于6%乙醇和6%聚乙二醇混合液)30 mg/(kg·d)腹腔注射，對(duì)照組和模型組大鼠腹腔注射等量6%乙醇和6%聚乙二醇混合液[6]，陽性對(duì)照組在高脂高熱量喂養(yǎng)基礎(chǔ)上給予柚皮苷40 mg/(kg·d)溶于蒸餾水中灌胃[7]，連續(xù)用藥8周。

1.3 檢測大鼠血糖 在實(shí)驗(yàn)前及給藥8周后各組大鼠禁食12 h，通過尾靜脈采血，檢測各組大鼠血糖變化。

1.4 心臟超聲心動(dòng)圖的測定 給藥8周后，使用GE Vivid E9彩色超聲顯像儀，對(duì)每組大鼠進(jìn)行經(jīng)胸心臟超聲心動(dòng)圖檢查。經(jīng)胸壁高頻超聲ML6-15探頭，頻率13 MHZ，圖像深度3.5 cm。10%水合氯醛0.2 g/kg腹腔注射麻醉大鼠，在二維超聲引導(dǎo)下，M型超聲測定胸骨旁左心長軸切面室間隔厚度(IVSd)、左心室舒張期內(nèi)徑(LVIDd)及舒張末期左室后壁厚度(LVPWd)，每個(gè)測定值均取4個(gè)連續(xù)完整心動(dòng)周期測量平均值[8]。

1.5 病理取材及切片制作 心臟超聲心動(dòng)圖檢查后，立即處死大鼠，在無菌狀態(tài)下用眼科剪將大鼠左肋剪開，充分暴露心臟后將心臟取出，保留一部分心室肌組織并投入到固定液中(4%多聚甲醛溶液)，經(jīng)乙醇脫水、石蠟包埋后，置于切片機(jī)中連續(xù)切片，經(jīng)脫蠟、二甲苯透明后進(jìn)行HE及Masson染色，分別于不同倍數(shù)光鏡下觀察各組大鼠心肌病理變化，用Image J圖像分析軟件對(duì)Masson染色圖片進(jìn)行心肌組織膠原容積分?jǐn)?shù)(CVF)分析，CVF=膠原面積/總面積。其余心室肌組織部分制作組織勻漿用于檢測實(shí)驗(yàn)相關(guān)蛋白。

1.6 TUNEL檢測心室肌細(xì)胞凋亡 各組大鼠心室肌組織經(jīng)過0.1%Trition X-100透化后，用PBS漂洗3次，每次漂洗5 min，再滴加3%H2O2200 μL，漂洗3次后，加入蛋白酶K工作液置于常溫下20 min；漂洗3次后加入TUNEL反應(yīng)液(TdT+熒光素標(biāo)記的dUTP)37 ℃恒溫箱中避光孵育60 min；PBS清洗3次后加入DAPI，再次應(yīng)用PBS漂洗3次，最后防熒光淬滅封片劑封片。隨機(jī)移動(dòng)組織切片，選取細(xì)胞分布較均勻的高倍視野計(jì)數(shù)1 000 個(gè)以上，在相鄰的10個(gè)視野下，紅褐色細(xì)胞即陽性細(xì)胞。凋亡指數(shù)計(jì)算：凋亡指數(shù)(AI)=各視野陽性細(xì)胞數(shù)/視野所有細(xì)胞總數(shù)×100%。

1.7 檢測大鼠心室肌組織MMP-9及MMP-2表達(dá) ELISA法檢測各組大鼠心室肌組織勻漿中MMP-9、MMP-2表達(dá)，嚴(yán)格按照說明書操作[9]。將ELISA法測得的數(shù)據(jù)導(dǎo)入Heml軟件[10]，對(duì)MMP-9、MMP-2進(jìn)行熱圖分析。

1.8 Western blot檢測各組大鼠心室肌組織中GRP78、IRE1、JNK及p-JNK的表達(dá) Western blot檢測步驟：蛋白質(zhì)抽提→蛋白質(zhì)定量→SDS-PAGE→轉(zhuǎn)印至PVDF膜→封閉→孵育一抗(一抗?jié)舛?∶200)→孵育二抗(二抗?jié)舛?∶500)→ECL底物發(fā)光→圖像保存。普通抗體的封閉液、一抗孵育液、二抗孵育液為5%脫脂奶粉溶液。檢測各組心肌組織中GRP78、IRE1、JNK及p-JNK的表達(dá)[11]。

2 結(jié) 果

2.1 各組大鼠成活率及成模率 對(duì)照組和陽性對(duì)照組無死亡；模型組于造模后3周死亡2只，姜黃素組于造模4周死亡1只。各組大鼠造模數(shù)量、成模數(shù)量及造模成功率見表1。

表1 各組大鼠成活率及成模率

2.2 各組大鼠血糖變化 與對(duì)照組相比，模型組及姜黃素組大鼠給藥前與給藥8周后，血糖均高于對(duì)照組(P<0.05)；與模型組相比，姜黃素組及陽性對(duì)照組給藥前血糖差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但給藥8周后血糖明顯降低(P<0.05)。詳見表2。

表2 姜黃素對(duì)DCM大鼠血糖的影響(±s) mmol/L

2.3 各組大鼠高頻心臟超聲測定結(jié)果 與對(duì)照組相比，模型組室間隔厚度(IVSd)、左室后壁厚度(LVPWd)明顯增厚，左室舒張末內(nèi)徑(LVIDd)明顯增大(P<0.05)，提示模型組大鼠心室肌增厚，心腔擴(kuò)大，符合DCM所致心室重構(gòu)特點(diǎn)。與模型組相比，姜黃素組和陽性對(duì)照組大鼠IVSd、LVPWd增厚減輕，LVIDd明顯改善(P<0.05)。詳見圖1、表3。

注： A為對(duì)照組； B為模型組； C為姜黃素組； D為 陽性對(duì)照組。

圖1 各組大鼠心臟超聲變化

表3 各組大鼠高頻心臟超聲數(shù)值變化(±s) mm

2.4 病理學(xué)改變

2.4.1 心臟大體改變 對(duì)照組術(shù)后大鼠心臟外觀無明顯異常。模型組大鼠心臟顏色雖無明顯變化，但心室明顯擴(kuò)大，且觸及心室肌質(zhì)地較硬，彈性較差。姜黃素組和陽性對(duì)照組大鼠心臟外觀基本正常，質(zhì)地較模型組有彈性，但與對(duì)照組相比仍彈性稍差。

2.4.2 HE染色結(jié)果 光鏡下觀察HE染色結(jié)果：與對(duì)照組相比，模型組心室肌纖維增粗，心肌纖維間隔增寬，細(xì)胞核排列紊亂，可見大量淋巴細(xì)胞浸潤現(xiàn)象；姜黃素組和陽性對(duì)照組大鼠大部分心肌纖維排列整齊，間隙緊密有序，少數(shù)心肌細(xì)胞核固縮。詳見圖2。

注： A為對(duì)照組； B為模型組； C為姜黃素組； D為 陽性對(duì)照組。

2.4.3 Masson染色結(jié)果 Masson染色結(jié)果中膠原纖維呈藍(lán)色，細(xì)胞質(zhì)、肌纖維和紅細(xì)胞呈紅色，細(xì)胞核呈藍(lán)褐色。對(duì)照組大鼠心室肌組織只見少許纖維組織并且呈均勻分布，CVF為(2.85±0.11)%，模型組大鼠可見大量纖維組織，聚集于血管和心肌細(xì)胞周圍，CVF為(14.86±1.29)%，與對(duì)照組相比心室肌組織纖維化嚴(yán)重(P<0.05)；姜黃素組大鼠心室肌CVF為(7.23±0.33)%，陽性對(duì)照組大鼠心室肌CVF為(5.23±0.38)%，與模型組比較，心肌纖維化程度明顯降低(P<0.05)。詳見圖3。

注： A為對(duì)照組； B為模型組； C為姜黃素組； D為 陽性對(duì)照組。

2.5 TUNEL法檢測各組大鼠心室肌細(xì)胞凋亡 對(duì)照組大鼠心室肌細(xì)胞僅有少量凋亡細(xì)胞(AI=2.78±1.14)，與對(duì)照組相比較，模型組大鼠凋亡明顯(AI =21.66±2.1)，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義( P<0.01)；與模型組大鼠相比較，姜黃素組(AI=7.43±0.72)和陽性對(duì)照組大鼠(AI=9.66±1.18)心室肌細(xì)胞凋亡細(xì)胞量明顯減少(P<0.01)。詳見圖4。

注： A為對(duì)照組； B為模型組； C為姜黃素組； D為陽性對(duì)照組。

2.6 各組大鼠心室肌組織MMP-9及MMP-2表達(dá) 對(duì)照組大鼠心室肌組織中MMP-9表達(dá)量(103.97±11.3)ng/mL，模型組大鼠心室肌組織中MMP-9表達(dá)量(354.76±28.46)ng/mL，模型組與對(duì)照組相比明顯升高(P<0.05)；而姜黃素組大鼠心室肌MMP-9表達(dá)量(154.23±20.7)ng/mL，陽性對(duì)照組MMP-9表達(dá)量為(118.42±9.03)ng/mL，與模型組相比明顯減低(P<0.05)。對(duì)照組大鼠心室肌組織中MMP-2表達(dá)量(143.46±12.53)ng/mL，模型組大鼠心室肌組織中MMP-2表達(dá)量(264.66±19.72)ng/mL，與對(duì)照組相比明顯升高(P<0.05)；而姜黃素組大鼠心室肌MMP-2表達(dá)量(154.23±10.89)ng/mL，陽性對(duì)照組MMP-2表達(dá)量為(148.41±12.63)ng/mL，與模型組相比明顯減低(P<0.05)。MMP-9、MMP-2進(jìn)行熱圖分析，途中藍(lán)色越接近-1端藍(lán)色為低表達(dá)，越接近1端紅色為高表達(dá)，黑色框?yàn)闊o數(shù)據(jù)表示。詳見圖5。

圖5 各組大鼠心室肌組織中MMP-9及MMP-2表達(dá)差異熱圖

2.7 各組大鼠心室肌組織GRP78、IRE1、JNK和p-JNK的表達(dá) 與對(duì)照組相比，模型組大鼠心室肌組織GRP78、IRE1、JNK及p-JNK表達(dá)升高，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；與模型組相比，姜黃素組、陽性對(duì)照組大鼠心室肌組織中GRP78、IRE1、JNK及p-JNK均明顯降低(P<0.01)。詳見圖6、表4。

注： A為對(duì)照組； B為模型組； C為姜黃素組； D為陽性對(duì)照組。圖6 各組大鼠心室肌組織GRP78、IRE1、JNK和p-JNK的表達(dá)表4 各組大鼠心室肌組織GRP78、IRE1、JNK及p-JNK相對(duì)表達(dá)比較(±s)

3 討 論

DCM是糖尿病的獨(dú)立并發(fā)癥之一，其主要的發(fā)病原因?yàn)楦哐窃斐尚募∥⑿⊙軗p害，從而使心肌組織彌漫性損傷。持續(xù)高血糖狀態(tài)對(duì)心肌細(xì)胞造成嚴(yán)重?fù)p傷，繼而發(fā)生心肌細(xì)胞凋亡、心肌組織纖維化等心室重構(gòu)病理變化，最終導(dǎo)致心力衰竭甚至死亡事件發(fā)生。國外學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)[12]，DCM大鼠心肌間質(zhì)存在明顯的纖維化，心肌組織中MMP-2、MMP-9及凋亡相關(guān)因子表達(dá)升高，而心功能下降。由此可見，逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)，減輕心肌組織纖維化程度、減少心肌細(xì)胞凋亡有可能成為治療DCM的關(guān)鍵因素。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激(endoplasmic reticulum stress，ERS)是近年來新發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞凋亡通路，ERS發(fā)生后，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)通過上調(diào)分子伴侶蛋白GRP78表達(dá)、抑制蛋白質(zhì)合成、加速錯(cuò)誤折疊和未折疊蛋白質(zhì)降解等方式緩解ERS，然而持續(xù)或較嚴(yán)重的ERS 則觸發(fā)凋亡信號(hào)。對(duì)于ERS及其相關(guān)信號(hào)通路參與DCM發(fā)病機(jī)制的相關(guān)研究國內(nèi)鮮有報(bào)道。

姜黃素用于治療糖尿病由來已久，1972年Srinivasan最早研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素對(duì)血糖有控制作用。而近年來學(xué)者們陸續(xù)發(fā)現(xiàn)姜黃素對(duì)于DCM具有抗纖維化、抗炎、抗凋亡及改善高血糖引起的氧化應(yīng)激和葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白功能缺陷等作用[13-15]。但姜黃素在JNK信號(hào)通路所引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激介導(dǎo)DCM心肌細(xì)胞凋亡尚未見報(bào)道。本研究觀察姜黃素對(duì)JNK信號(hào)通路、DCM心肌細(xì)胞凋亡及DCM心室重構(gòu)的影響，并以柚皮苷為陽性對(duì)照組，探討姜黃素對(duì)DCM大鼠心肌的保護(hù)作用。

本研究造模后首先檢測血糖及多普勒心臟超聲證實(shí)DCM大鼠造模成功，心臟超聲顯示IVSd、LVPWd明顯增厚，LVIDd明顯增大，與病理取材后心臟大體形態(tài)結(jié)果相一致。同時(shí)發(fā)現(xiàn)姜黃素可以使DCM組大鼠心肌纖維排列紊亂得到明顯改善，變性，壞死心肌細(xì)胞減少，心肌細(xì)胞間質(zhì)水腫減輕，間質(zhì)纖維化明顯減少，纖維化相關(guān)因子MMP-9和MMP-2表達(dá)明顯減少，這與Masson染色結(jié)果趨勢相同；說明姜黃素可能通過降低大鼠心肌組織中重塑細(xì)胞外基質(zhì)的關(guān)鍵因子MMP-9、MMP-2從而減輕心肌纖維化，這與李香波的研究結(jié)果相似[3]。為了深入研究姜黃素對(duì)DMC大鼠心肌的作用，本研究應(yīng)用TUNEL法檢測細(xì)胞凋亡情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)姜黃素可有效減少DCM大鼠心肌細(xì)胞凋亡數(shù)量，進(jìn)一步采用Western blot檢測內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激標(biāo)志物GRP78，ERS凋亡信號(hào)通路因子IER1、JNK及p-JNK，證實(shí)姜黃素與柚皮苷作用相似，通過降低GRP78、IER1、JNK及p-JNK的表達(dá)，而起到減少細(xì)胞凋亡的作用。

本實(shí)驗(yàn)結(jié)果只能部分解釋姜黃素逆轉(zhuǎn)心室重塑，改善DCM大鼠心室重構(gòu)的作用機(jī)制，至于不同劑量姜黃素對(duì)于DCM大鼠心肌組織及其他ERS凋亡信號(hào)通路或的影響，則有待下一步實(shí)驗(yàn)加以闡明。

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(本文編輯王雅潔)

Effects of Curcumin on Ventricular Remodeling in Diabetic Cardiomyopathy Rats and Its Mechanism

Xiong Xuesong， Qi Zhonglin

Ezhou Central Hospital， Ezhou 436000，Hubei，China

Objective To explore the effects of curcumin on blood glucose and ventricular remodeling in diabetic cardiomyopathy rats (DCM).Methods Forty male wistar rats were randomly divided into control group (n=10)， model group (n=10) ， curcumin group (n=10)，and positive control group(n=10) after one week of adaptive feeding.The high-fat high-calorie diet plus single chain of 40 mg/kg streptozotocin with intraperitoneal injection were used to establish animal model of DCM， rats in curcumin group and positive control group rats were given intragastric administration of 40 mg/(kg·d) naringin；6% ethanol and 6% polyethylene glycol mixture rats in control group and model group intraperitoneal， administrated 8 weeks.Rats in each group were measured for blood glucose changes before and after drug administration；after 8 weeks of administration， the heart function indexes were measured by high frequency echocardiography；then the rats were sacrificed.The myocardial tissue was taken for HE staining，Masson for collagen volume fraction analysis.Apoptosis of myocardial cell were detected by TUNEL.The expressions of matrix metalloproteinase (MMP)-9 and MMP-2 were detected by ELISA in myocardium of rats， and image analysis by HemI software.The expression of GRP78， IRE1， JNK and p-JNK in rat myocardium were detected by western blot.Results Compared with the model group， the rats in curcumin group after 8 weeks of administration， the blood glucose decreased significantly (P>0.05).The echocardiography showed that left ventricular remodeling indicators were significantly improved(P<0.05).The myocardial fibrosis integral and MMP-9 and MMP-2 expressions were significantly decreased in curcumin group (P<0.05).The expressions of GRP78， IRE1， JNK,p-JNK and cell apoptosis were significantly reduced in myocardial tissue of the rats in curcumin group(P<0.05).Conclusion Curcumin can decrease the blood glucose of DCM rats， reduce myocardial fibrosis， anti-myocardial cell apoptosis，inhibit ventricular remodeling in DCM rats.

diabetic cardiomyopathy；curcumin；apoptosis；fibrosis；ventricular remodeling

湖北省鄂州市中心醫(yī)院(湖北鄂州436000)，E-mail：EZxiongxuesong@163.com

信息：熊雪松，戚忠林.姜黃素改善糖尿病心肌病大鼠心室重構(gòu)及機(jī)制的研究[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2017，15(12)：1445-1450.

R587 R285.5

A

10.3969/j.issn.1672-1349.2017.12.007

1672-1349(2017)12-1445-06

2017-02-19)