昂丹司瓊聯(lián)合地塞米松對比昂丹司瓊單藥預(yù)防腹腔鏡膽囊切除術(shù)后惡心嘔吐的薈萃分析

邵 遠(yuǎn)，魏豐賢，孫舉來，徐 浩，芮 翾，趙中偉(.馬鞍山市中心醫(yī)院，安徽 馬鞍山，43000；.蘭州大學(xué)第二醫(yī)院)

·論 著·

昂丹司瓊聯(lián)合地塞米松對比昂丹司瓊單藥預(yù)防腹腔鏡膽囊切除術(shù)后惡心嘔吐的薈萃分析

邵 遠(yuǎn)1，魏豐賢2，孫舉來1，徐 浩1，芮 翾1，趙中偉1
(1.馬鞍山市中心醫(yī)院，安徽 馬鞍山，243000；2.蘭州大學(xué)第二醫(yī)院)

目的：系統(tǒng)評價昂丹司瓊聯(lián)合地塞米松與昂丹司瓊單藥預(yù)防腹腔鏡膽囊切除術(shù)(laparoscopic cholecystectomy，LC)術(shù)后惡心嘔吐(postoperative nausea and vomiting，PONV)的療效及安全性，以期為臨床用藥提供參考。方法：系統(tǒng)檢索與篩選Cochrane Library、PubMed、EMBASE、SCI、CNKI、維普、萬方數(shù)據(jù)庫中對比昂丹司瓊單藥與聯(lián)合用藥預(yù)防LC術(shù)后PONV的隨機(jī)對照試驗。使用Google學(xué)術(shù)、百度學(xué)術(shù)等搜索引擎進(jìn)一步補(bǔ)充檢索。按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)納入文獻(xiàn)后，由兩位作者獨(dú)立進(jìn)行質(zhì)量評價、數(shù)據(jù)提取，交叉核對后，使用RevMan 5.3軟件統(tǒng)計分析，合并效應(yīng)量中計數(shù)資料采用相對危險度(relative risk，RR)及95%可信區(qū)間(confidence interval，CI)描述。結(jié)果：納入12項隨機(jī)對照試驗，共1 156例患者。Meta分析結(jié)果顯示，相較昂丹司瓊單藥組，聯(lián)合地塞米松用藥組LC術(shù)后24 h內(nèi)PONV發(fā)生率顯著下降[RR=0.45,95% CI(0.35,0.57)]。依據(jù)藥物用量行亞組分析時發(fā)現(xiàn)，4 mg、8 mg昂丹司瓊聯(lián)合用藥組均可顯著降低術(shù)后24 h PONV發(fā)生率，而在8 mg時較單藥組可顯著降低總的嘔吐發(fā)生率[RR=0.40,95% CI(0.23,0.71)]。安全性方面，兩組術(shù)后其他并發(fā)癥發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)論：昂丹司瓊聯(lián)合地塞米松相較昂丹司瓊單藥能更好地預(yù)防LC術(shù)后的PONV，有效降低術(shù)后不適癥狀，同時臨床應(yīng)用時應(yīng)注意昂丹司瓊劑量的選擇。

膽囊切除術(shù)，腹腔鏡；昂丹司瓊；地塞米松；手術(shù)后惡心嘔吐；Meta分析

隨著微創(chuàng)外科的發(fā)展，腹腔鏡手術(shù)相較傳統(tǒng)開放手術(shù)使患者獲益更多，研究證實腹腔鏡手術(shù)可顯著加速患者康復(fù)，縮短住院時間，同時具有與傳統(tǒng)手術(shù)相同的治療效果[1]。腹腔鏡膽囊切除術(shù)(laparoscopic cholecystectomy，LC)是微創(chuàng)外科最常見、最先開展的手術(shù)之一，隨著分級診療的開展，LC在基層醫(yī)院就診病例中占據(jù)的比例越來越高。由于LC術(shù)中需充入適量的CO2建立氣腹，會引起腹膜拉伸、腹腔內(nèi)壓力升高及引起部分CO2的吸收，術(shù)后常見與此相關(guān)的并發(fā)癥。其中術(shù)后惡心嘔吐(postoperative nausea and vomiting，PONV)是最常見的并發(fā)癥，研究報道其發(fā)生率高達(dá)53%～72%[2]。合并其他因素，如女性、體質(zhì)弱、手術(shù)時間長、術(shù)后護(hù)理欠佳、既往惡心嘔吐病史或腹腔CO2殘留時，PONV發(fā)生率會進(jìn)一步升高[3]。

隨著醫(yī)療理念的改進(jìn)，LC的手術(shù)理念除了手術(shù)的規(guī)范化、有效性外，更加注重綜合評判指標(biāo)，如減少術(shù)后并發(fā)癥、提高患者舒適度及滿意度等。而PONV會嚴(yán)重影響患者的術(shù)后恢復(fù)及情緒，同時一定程度上增加住院時間、住院費(fèi)用[4]。因此，臨床工作中LC術(shù)后PONV的發(fā)生受到越來越多的重視，需要進(jìn)行積極的預(yù)防與處理[5]。目前常用的PONV預(yù)防藥物包括5-HT受體拮抗劑、抗膽堿藥、抗組胺藥、丁酰苯、吩噻嗪及類固醇等，上述藥物具有不同程度的抗惡心、鎮(zhèn)吐作用。其中以昂丹司瓊在臨床中應(yīng)用較廣泛[6-7]，然而由于半衰期短、價格相對昂貴，在具有PONV高發(fā)生風(fēng)險的患者中單獨(dú)應(yīng)用昂丹司瓊療效往往不十分滿意。前期小樣本研究提示，聯(lián)合應(yīng)用地塞米松后兩者在理論上可互補(bǔ)優(yōu)劣，相較昂丹司瓊單藥可能對于提升臨床療效、提高患者滿意度、控制醫(yī)療費(fèi)用具有一定意義[8]。因此，本研究應(yīng)用Meta分析的方法系統(tǒng)評價了兩者聯(lián)合用藥對比昂丹司瓊單藥預(yù)防LC術(shù)后PONV的效果與安全性，以期為臨床用藥提供證據(jù)支持。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)研究類型：隨機(jī)對照試驗(randomized controlled trials，RCT)或半隨機(jī)對照試驗，不論采用盲法與否，語種不限；(2)研究對象：符合LC指征的成年患者，性別、體重等一般情況不限；(3)干預(yù)措施：試驗組應(yīng)用昂丹司瓊聯(lián)合地塞米松(O+D)，對照組單用昂丹司瓊(O)，且兩組昂丹司瓊用量一致；(4)測量指標(biāo)：術(shù)后24 h PONV發(fā)生率、總體嘔吐發(fā)生率，術(shù)后不良反應(yīng)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)存在胃腸道基礎(chǔ)病變，有惡心、嘔吐、眩暈病史；(2)術(shù)前48 h內(nèi)接受過可能干擾干預(yù)措施的鎮(zhèn)吐類、非甾體抗炎藥或阿片類藥物；(3)近期因并發(fā)膽管結(jié)石接受過其他治療；(4)妊娠期婦女等特殊患者。

1.2 檢索策略 檢索數(shù)據(jù)庫包括the Cochrane Library(Issue 5,2016)、PubMed(1966～2016.5)、EMBASE(1974～2016.5)、SCI(1974～2016.5)、CNKI(1994～2016.5)、VIP(1989～2016.5)、萬方(1978～2016.5)。英文檢索詞：laparoscopic cholecystectomy AND (nausea OR vomiting OR retching) AND ondansetron and dexamethasone。中文檢索詞：腹腔鏡膽囊切除術(shù)AND(惡心OR嘔吐OR干嘔OR胃腸道反應(yīng))AND(昂丹司瓊OR奧坦西隆OR奧丹西龍)AND地塞米松。此外，使用Google學(xué)術(shù)、百度學(xué)術(shù)等搜索引擎進(jìn)一步補(bǔ)充檢索，以提高文獻(xiàn)的查全率。

1.3 文獻(xiàn)篩選 兩名評價員分別根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)，并進(jìn)行質(zhì)量評價，按預(yù)先設(shè)計的表格提取資料，最后進(jìn)行交叉核對。意見不一致時請第三名評價員討論解決。

1.4 方法學(xué)質(zhì)量評價 納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量采用Cochrane Handbook 5.1.0推薦的質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行偏倚風(fēng)險評估。(1)隨機(jī)分配偏倚；(2)是否隱蔽分組；(3)是否盲法；(4)不完整資料偏倚；(5)是否選擇性報告結(jié)果；(6)其他影響真實性的潛在因素。針對每項條目，判定為“L”(低風(fēng)險)、“N”(高風(fēng)險)或“U”(未知風(fēng)險)[9]。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理 采用RevMan 5.3進(jìn)行統(tǒng)計分析。計數(shù)資料采用相對危險度(relative risk,RR)，計量資料采用均數(shù)差(mean difference，MD)，并列出其95%可信區(qū)間(confidence interval，CI)。依據(jù)昂丹司瓊的用量行亞組分析后，采用I2檢驗研究間的統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性。無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性時(I2<50%),合并分析采用固定效應(yīng)模型；如存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(I2≥50%)，無臨床異質(zhì)性采用隨機(jī)效應(yīng)模型。發(fā)表偏倚分析采用倒漏斗圖法。

2 結(jié) 果

2.1 檢索結(jié)果 初檢文獻(xiàn)177篇，包括中文129篇、外文48篇。閱讀標(biāo)題、摘要后，排除綜述、重復(fù)收錄文獻(xiàn)及動物研究共135篇；進(jìn)一步評估全文后，排除非RCT研究29篇，未能獲取全文1篇[10]；最終納入12項RCT[11-22]，其中英文文獻(xiàn)4篇，中文文獻(xiàn)8篇，包括1 156例患者(試驗組575例，對照組581例)。其中6項研究報道了手術(shù)時間、組間未見明顯差異。納入研究中地塞米松均采用高劑量(8～10 mg)，而昂丹司瓊的劑量在7項研究中為4 mg，5項研究中為8 mg。聯(lián)合用藥的時機(jī)包括3種，7項研究采取麻醉誘導(dǎo)或術(shù)前一次性給藥[11-15，17，20]，4項采取術(shù)前地塞米松+術(shù)后昂丹司瓊[16，18-19，22]，1項研究采取術(shù)后一次性給藥[21]；其中金鈺等[17]的研究中1例因中轉(zhuǎn)開腹被剔除。見表1。

表1 納入隨機(jī)對照研究的一般情況

O昂丹司瓊，D地塞米松

2.2 質(zhì)量評價結(jié)果 質(zhì)量評價結(jié)果顯示，9項研究[11，15-22]僅提及隨機(jī)而未詳細(xì)描述方法，研究均未提及隱蔽分組，6項研究[12-15，17，21]采用雙盲，其余研究未提供相關(guān)信息。兩項研究[12，17]失訪率分別為5.4%與2%，主要原因為術(shù)中行膽道鏡或中轉(zhuǎn)開腹，研究均未見其他顯著潛在偏倚。見表2。

表2 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評價

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 術(shù)后24 h PONV發(fā)生率 12項研究均報道了術(shù)后24 h PONV的發(fā)生率。各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(I2=0)，采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，昂丹司瓊與地塞米松聯(lián)合用藥組相較昂丹司瓊單藥組，術(shù)后24 h PONV發(fā)生率顯著降低[RR=0.45,95% CI(0.35,0.57),P<0.00001]。根據(jù)昂丹司瓊的不同劑量，亞組分析顯示4 mg[n=7，I2=0，RR=0.44,95% CI(0.32,0.60),P<0.00001]與8 mg[n=5,I2=0%,RR=0.46,95% CI(0.31,0.68),P<0.0001]的昂丹司瓊聯(lián)合地塞米松均可顯著降低術(shù)后24 h PONV發(fā)生率，見圖1。

2.3.2 術(shù)后嘔吐總發(fā)生率 9項研究[12，14-21]報道了術(shù)后嘔吐總發(fā)生率。各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(I2=0)，采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，昂丹司瓊與地塞米松聯(lián)合用藥組相較昂丹司瓊單藥組，術(shù)后嘔吐總發(fā)生率亦顯著降低[RR=0.49，95% CI(0.33,0.72),P=0.0003]。根據(jù)昂丹司瓊的不同劑量，亞組分析顯示4 mg聯(lián)合用藥組與單藥組相比，嘔吐發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義[n=5,I2=0,RR=0.58,95% CI(0.34,1.01),P=0.05]，而8 mg昂丹司瓊聯(lián)合地塞米松時，相較昂丹司瓊單藥可顯著降低術(shù)后嘔吐總發(fā)生率[n=4,I2=0,RR=0.40,95% CI(0.23,0.71),P=0.002]，見圖2。

2.3.3 其他并發(fā)癥 3項研究[12-13，18]報道了術(shù)后其他并發(fā)癥發(fā)生率。各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(I2=0)，采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，兩組在LC術(shù)后不良反應(yīng)發(fā)生率方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義[RR=0.85,95% CI(0.49,1.45),P=0.54]，見圖3。

2.3.4 發(fā)表偏倚分析 采用倒漏斗圖法分析發(fā)表偏倚的風(fēng)險，結(jié)果顯示圖像左右基本對稱，并呈現(xiàn)上窄下寬的倒漏斗樣，表明在術(shù)后PONV、術(shù)后嘔吐總發(fā)生率方面存在發(fā)表偏倚的風(fēng)險較小，結(jié)果可信度高，見圖4。

圖1 聯(lián)合用藥與單用昂丹司瓊預(yù)防PONV發(fā)生率的Meta分析森林圖

圖2 聯(lián)合用藥與單用昂丹司瓊預(yù)防術(shù)后嘔吐發(fā)生率的Meta分析森林圖

圖3 聯(lián)合用藥與單用昂丹司瓊術(shù)后藥物不良反應(yīng)發(fā)生率的Meta分析

圖4 發(fā)表偏倚的倒漏斗圖(A：24 h PONV發(fā)生率；B：總嘔吐發(fā)生率)

3 討 論

本研究共納入12項RCT，綜合納入研究報道的方法學(xué)質(zhì)量評價結(jié)果，部分研究可能存在一定程度的選擇性偏倚、實施偏倚與測量偏倚。而本研究重點(diǎn)研究了術(shù)后24 h內(nèi)及總體PONV的發(fā)生情況，倒漏斗圖顯示存在發(fā)表偏倚的風(fēng)險小，因此針對昂丹司瓊聯(lián)合地塞米松對比昂丹司瓊單藥預(yù)防LC術(shù)后PONV的臨床問題，本證據(jù)的論證強(qiáng)度為中等。

昂丹司瓊是高選擇性的5-HT 3亞型受體拮抗劑，其抑制惡心嘔吐的機(jī)理主要是通過拮抗中樞化學(xué)感受區(qū)及外周迷走神經(jīng)末梢的5-HT3受體。而地塞米松常用于化療相關(guān)的惡心嘔吐的預(yù)防及機(jī)體誘導(dǎo)反應(yīng)，同樣可用于LC術(shù)后PONV的預(yù)防，其預(yù)防惡心嘔吐的作用機(jī)制可能與抑制前列腺素的合成、抑制5-HT的產(chǎn)生與釋放有關(guān)，臨床中證實的高劑量地塞米松(8～16 mg)較低劑量地塞米松(2～5 mg)抑制惡心嘔吐更為有效[8]，可能與其同時具有穩(wěn)定細(xì)胞膜，抑制胃腸道應(yīng)激反應(yīng)，減少組織水腫等作用有關(guān)，而且地塞米松可增強(qiáng)其他抗嘔吐藥物對其受體的敏感性，從而加強(qiáng)了地塞米松聯(lián)合其他抗嘔吐藥物的止吐效果[23]。因此，昂丹司瓊與地塞米松在一定程度上具有相似的作用機(jī)制，兩者聯(lián)合用藥對臨床療效的提升具有充分的理論基礎(chǔ)。

此外，臨床中成人靜脈輸注4 mg昂丹司瓊后通?？捎行Э刂芁C術(shù)后的PONV，由于其半衰期僅為3.5～4.5 h[24]，作用時間短，因而昂丹司瓊單藥對于具有高風(fēng)險因素的LC患者術(shù)后PONV的預(yù)防效果不足，常需要重復(fù)用藥。地塞米松的半衰期(36～72 h)較長，單獨(dú)用于預(yù)防PONV早期(0～6 h)的止吐效果不佳，但對延遲性PONV效果顯著[25]，因此地塞米松應(yīng)聯(lián)合使用其他抗嘔吐藥物用于預(yù)防PONV。本研究結(jié)果證實，聯(lián)合組術(shù)后24 h內(nèi)PONV的發(fā)生率較單藥組顯著下降，術(shù)后總嘔吐發(fā)生率亦顯著下降。有其他前瞻性隨機(jī)研究[26]分析了術(shù)后不同時段發(fā)生PONV的評分指數(shù)，亦證實昂丹司瓊與地塞米松聯(lián)合應(yīng)用更為有效。對于昂丹司瓊劑量的差異問題，本研究通過亞組分析結(jié)果顯示，聯(lián)合用藥組4 mg與8 mg昂丹司瓊亞組對于術(shù)后24 h內(nèi)PONV的預(yù)防療效相當(dāng)，而8 mg亞組對于術(shù)后總嘔吐的預(yù)防效果優(yōu)于4 mg亞組，因而提示對于病情較重的PONV患者聯(lián)合地塞米松的同時，采用較高劑量的昂丹司瓊具有一定的必要性與臨床意義。

在安全性方面，已報道的昂丹司瓊的主要不良反應(yīng)為頭痛，此外可見頭暈、便秘、短暫性肝臟轉(zhuǎn)氨酶升高等，而大劑量地塞米松用藥的不良反應(yīng)可能增加其他的額外風(fēng)險，如切口愈合延遲、感染、血糖代謝異常等。而本研究中關(guān)于藥物不良反應(yīng)的發(fā)生情況，僅3項RCT[12-13,18]報道了術(shù)后其他并發(fā)癥，主要包括尿潴留、頭暈、出汗、頭疼、瘙癢、肌肉酸痛等，發(fā)生率均較低，而其余研究均未見藥物相關(guān)的明顯不良反應(yīng)。Meta分析結(jié)果顯示兩組并發(fā)癥發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，因而提示地塞米松與昂丹司瓊聯(lián)合應(yīng)用增強(qiáng)了LC術(shù)后鎮(zhèn)吐的作用，而不增加用藥相關(guān)的其他不良反應(yīng)。此外，相較重復(fù)應(yīng)用昂丹司瓊的方法，與地塞米松聯(lián)合應(yīng)用可顯著減少藥物使用次數(shù)，降低術(shù)后醫(yī)療費(fèi)用，減輕患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，提高術(shù)后患者的滿意度與舒適度。

本文也存在以下局限性，首先，本文納入研究的整體方法學(xué)質(zhì)量欠佳，其中僅3項研究描述了具體的隨機(jī)方法，6項研究描述了盲法，而隱蔽分組措施是否正確不清楚，因此可能在一定程度上影響證據(jù)的論證強(qiáng)度。此外，患者性別、手術(shù)時間均為可能影響術(shù)后PONV發(fā)生的高風(fēng)險因素，然而僅半數(shù)研究提供了具體數(shù)值，其余研究僅聲明了組間具有可比性。最后，本文納入文獻(xiàn)包括3種聯(lián)合用藥方式，這對于指導(dǎo)臨床具體用藥具有重要意義，然而本研究尚不能提供相關(guān)證據(jù)支持。術(shù)前或術(shù)后一次性給藥，或術(shù)前地塞米松+術(shù)后昂丹司瓊為目前主要的給藥方式，區(qū)別主要在于昂丹司瓊為術(shù)前還是術(shù)后給藥，而其優(yōu)劣性尚不明確[27-28]。王梅芳等[16]認(rèn)為，昂丹司瓊術(shù)后給藥的用法較術(shù)前一次性聯(lián)合給藥PONV發(fā)生率可能低，但兩者差異是否具有統(tǒng)計學(xué)意義尚未可知。由于缺乏相關(guān)的臨床RCT，此假設(shè)仍需相關(guān)臨床試驗進(jìn)一步驗證。

綜上所述，昂丹司瓊聯(lián)合地塞米松能更好地預(yù)防LC術(shù)后PONV的發(fā)生，有效降低患者術(shù)后不適癥狀，而臨床應(yīng)用時應(yīng)注意昂丹司瓊劑量的選擇。同時，昂丹司瓊用藥時機(jī)的選擇仍需后續(xù)進(jìn)一步研究。

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(英文編輯：黃 鑫)

Ameta-analysisofevaluatingondansetroncombinedwithdexamethasonecomparedwithondansetronmonotherapyonthepreventionofnauseaandvomitingafterlaparoscopiccholecystectomy

SHAOYuan1,WEIFeng-xian2,SUNJu-lai1,etal.

1.DepartmentofGeneralSurgery,theCentralHospitalofMaAnShan,MaAnShan243000,China;2.LanzhouUniversitySecondHospital

Objective:To systematically evaluate the therapeutic efficacy and safety of ondansetron combined with dexamethasone with ondansetron monotherapy for preventing postoperative nausea and vomiting (PONV) in patients undergoing laparoscopic cholecystectomy (LC),and to provide evidence for clinical practice.Methods:Cochrane Library,PubMed,EMBASE,SCI,CNKI,VIP and Wanfang databases were systematically searched for relevant randomized controlled trials (RCT) which investigated combination therapy of ondansetron and dexamethasone with ondansetron alone for PONV in LC patients.Google Scholar,Baidu academic and other search engines were used for further supplement.RCTs were included according to the inclusion and exclusion criteria.Two reviewers independently assessed quality evaluation and extracted data,and statistic analysis was performed by RevMan 5.3 software after cross-check.Qualitative data in overall effects were described using relative risk (RR) and 95% confidence interval (CI).Results:Twelve RCTs involving 1 156 patients were included.Meta-analysis results showed that combination group was associated with a significantly lower incidence of PONV than control group during postoperative 24 h [RR=0.45,95% CI(0.35,0.57)].Subgroup analysis according to the dose of ondansetron indicated that,both 4 mg and 8 mg subgroup of combination group induced significant decrease in PONV during postoperative 24 h,while a significant reduction in total incidence of vomiting postoperatively was only found in 8 mg subgroup [RR=0.40,95% CI(0.23,0.71)].On grounds of safety,there was no significant difference in other complications.Conclusions:Compared with ondansetron monotherapy,combination of ondansetron with dexamethasone can significantly prevent PONV after LC.It reduces the postoperative discomfort of LC,while the dose of ondansetron should be chosen carefully in clinical practice.

Cholecystectomy,laparoscopic;Ondansetron;Dexamethasone;Postoperative nausea and vomiting;Meta-analysis

1009-6612(2017)06-0426-07

10.13499/j.cnki.fqjwkzz.2017.06.426

趙中偉，E-mail：zzwzzw71@sina.com

邵 遠(yuǎn)(1989—)男，安徽省馬鞍山市中心醫(yī)院普通外科住院醫(yī)師，主要從事普通外科的研究。

R657.4

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2017-03-07)