黃藤素的制備方法

趙 會(huì)， 劉 丹， 朱 軍， 潘佳川

(東北制藥集團(tuán)股份有限公司， 遼寧 沈陽(yáng) 110027)

黃藤素的制備方法

趙 會(huì)， 劉 丹， 朱 軍， 潘佳川

(東北制藥集團(tuán)股份有限公司， 遼寧 沈陽(yáng) 110027)

為了節(jié)省植物資源,保護(hù)生態(tài)環(huán)境,采用化學(xué)合成方法制備黃藤素.以鹽酸小檗堿為原料，用路易斯酸三氯化鋁裂解開(kāi)環(huán)脫去亞甲基和甲基,得到2,3,9,10-四羥基小檗堿，再用甲基化試劑使2,3,9,10-四羥基小檗堿甲基化，獲得黃藤素堿，最后用鹽酸成鹽得鹽酸黃藤素，收率為60 %～64 %.該方法成本低,合成路線(xiàn)反應(yīng)步驟短,操作簡(jiǎn)單,產(chǎn)物質(zhì)量好,適合產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn).

鹽酸小檗堿； 裂解開(kāi)環(huán)； 甲基化； 黃藤素

黃藤素，又名巴馬汀、棕櫚堿、掌葉防已堿，從防己科植物黃藤的干燥藤莖中提取得到[1]，屬清熱解毒藥.黃藤素具有廣譜抑菌抗病毒作用，對(duì)柯氏表皮癬菌等12種真菌有不同程度抑制作用[2]，具有明顯增加白細(xì)胞吞噬細(xì)菌的多重藥理作用，同時(shí)具有良好的增強(qiáng)機(jī)體免疫力和抗炎作用.由于黃藤素具有清熱解毒的功能，因此可用于治療婦科炎癥、腸炎、菌痢、呼吸道及泌尿道感染、外科感染、眼結(jié)膜炎等疾病.

由于黃藤素療效好，臨床用藥量不斷上升，因上，存在對(duì)資源的掠奪式采集.大黃藤生產(chǎn)周期長(zhǎng)，致使植物資源越來(lái)越少，黃藤素提取面臨資源危機(jī)，產(chǎn)品價(jià)格不斷提高.為解決資源危機(jī)導(dǎo)致成本升高這一難題，用有機(jī)合成方法制備黃藤素代替天然黃藤素，是當(dāng)前對(duì)黃藤素資源匱乏的較好解決辦法.

國(guó)內(nèi)已有關(guān)于化學(xué)合成黃藤素的報(bào)道[3-8]：文獻(xiàn)[3]以愈創(chuàng)木酚為原料，經(jīng)甲基化、氯甲基化、氰化反應(yīng)、加氫胺化反應(yīng)等一系列反應(yīng)制得黃藤素，操作繁瑣且路線(xiàn)長(zhǎng)；另有文獻(xiàn)[4-5]雖收率高(80 %)，但實(shí)際操作中很難達(dá)到且產(chǎn)品純度低；有文獻(xiàn)[6-7]雖簡(jiǎn)化了工藝，但收率低(49.3 %～54 %)；其他文獻(xiàn)[8]均存在路線(xiàn)長(zhǎng)、收率低等缺點(diǎn).本制備方法以鹽酸小檗堿為原料，用路易斯酸三氯化鋁裂解脫去甲基及亞甲基，再用甲基化試劑甲基化獲得黃藤素，經(jīng)過(guò)轉(zhuǎn)鹽、精制得鹽酸黃藤素.以鹽酸小檗堿為原料，原料便宜易得，合成路線(xiàn)短，操作簡(jiǎn)單，從而節(jié)省了成本，適合產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn).

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 主要儀器和藥品

MSU125P-100DU電子天平；Waters 2695-12489 UV-VIS檢測(cè)器；安捷倫6890N氣相色譜儀；microTOF-Q質(zhì)譜聯(lián)用儀；Waters ACQUITY UPLC-Xevo TQ超高效液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用儀；NICOLET iS10傅里葉變換紅外光譜儀；Lambda 35 UV/VIS分光光度計(jì)；ARX-300型核磁共振儀.

鹽酸小檗堿由東北制藥集團(tuán)股份有限公司生產(chǎn)；甲苯由中石油天然氣股份公司生產(chǎn)；三氯化鋁由張家港市衛(wèi)星化工廠(chǎng)生產(chǎn)；硫酸二甲酯由淄博金龍化工有限公司生產(chǎn)；其它試劑由天津博迪化工有限公司生產(chǎn).

1.2 工藝路線(xiàn)

工藝路線(xiàn)如下：

1.3 合成

1.3.1 開(kāi)環(huán)反應(yīng)

將鹽酸小檗堿20 g(0.059 mol)、甲苯260 mL、三氯化鋁30 g(0.225 mol)投入1 L反應(yīng)瓶中，反應(yīng)瓶連接回流冷凝器、溫度計(jì)、尾氣吸收裝置，回流12 h.然后降溫，滴加冰水200 mL，濃鹽酸(質(zhì)量分?jǐn)?shù)為37 %)60 mL，攪拌，過(guò)濾，用100 mL水分兩次洗滌濾餅，抽干，濾餅裝盤(pán),得中間體開(kāi)環(huán)物Ⅰ.于真空干燥箱中40 ℃干燥4 h，收率90.0 %，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為90.0 %(HPLC).

1.3.2 甲基化反應(yīng)

在500 mL反應(yīng)瓶中，投入20 g開(kāi)環(huán)物和80 mL蒸餾水，攪拌，加入(CH3)2SO4，攪拌下滴加質(zhì)量分?jǐn)?shù)為14 % NaOH溶液，滴畢，測(cè)定pH值,顯堿性；保溫反應(yīng)5 h(40 ℃)，然后降溫至5 ℃，再繼續(xù)攪拌2 h，過(guò)濾，用少量水洗滌濾餅，抽干，得甲基化產(chǎn)物季胺堿Ⅱ.

1.3.3 轉(zhuǎn)鹽反應(yīng)

將甲基化產(chǎn)物加熱溶解于270 mL水中，攪拌下滴加濃鹽酸(質(zhì)量分?jǐn)?shù)37 %) 30 mL，75～85 ℃反應(yīng)0.5 h，加入1 g針劑炭進(jìn)行脫色0.5 h，熱過(guò)濾，濾液5 ℃冷藏，析晶過(guò)夜，次日過(guò)濾，用少量冷水洗滌濾餅，抽干，收集濾餅，得鹽酸黃藤素粗品.

1.3.4 精制

將粗品加入約150 mL(與黃藤素粗品質(zhì)量比為2.5倍)無(wú)水乙醇中，加熱攪拌至溶解，冷卻析晶，過(guò)濾，適量冷水洗滌濾餅，抽干，裝盤(pán)，干燥得到黃藤素成品Ⅲ，收率62.6 %(以鹽酸小檗堿計(jì)收率)，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為99.8 %(HPLC).

2 結(jié)果與討論

2.1 譜圖分析

綜上所述，黃藤素精制品所有光譜數(shù)據(jù)與對(duì)照品均一致，且與黃藤素結(jié)構(gòu)相吻合，可以確定所合成的樣品為黃藤素.

2.2 討 論

開(kāi)環(huán)工序：參考文獻(xiàn)[7]中以甲醇為溶劑，加入相轉(zhuǎn)移催化劑三乙基芐苯氯化銨，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，滴加吡啶，再加入路易斯酸三氯化鋁進(jìn)行開(kāi)環(huán).考慮到吡啶具有較大的毒性且氣味難聞，且相轉(zhuǎn)移催化劑的價(jià)格昂貴，操作中需要氮?dú)獗Ｗo(hù)，這不僅增加成本且使操作更加繁瑣.本實(shí)驗(yàn)以甲苯為溶劑，用三氯化鋁進(jìn)行開(kāi)環(huán)反應(yīng)，再以鹽酸酸化得到開(kāi)環(huán)物，不僅提高了生產(chǎn)效率，使工藝簡(jiǎn)化，而且降低了生產(chǎn)成本，使其更加適合工業(yè)化生產(chǎn).

甲基化工序：該步反應(yīng)使用的反應(yīng)試劑與化合物專(zhuān)利文獻(xiàn)[7]一致，主要是反應(yīng)細(xì)節(jié)存在差異，化合物專(zhuān)利中反應(yīng)時(shí)間10 h，反應(yīng)溫度為90～120 ℃，產(chǎn)物用冰乙醇洗滌；本實(shí)驗(yàn)經(jīng)過(guò)考查，優(yōu)化工藝為反應(yīng)時(shí)間5～6 h，反應(yīng)溫度40～55 ℃，產(chǎn)物用水洗滌，節(jié)約了能源，降低了成本.

轉(zhuǎn)鹽、精制工序：該步反應(yīng)試劑與化合物專(zhuān)利[7]一致，主要是反應(yīng)細(xì)節(jié)存在差異.為了滿(mǎn)足車(chē)間生產(chǎn)的需要，對(duì)反應(yīng)溶劑用量和試劑用量進(jìn)行了優(yōu)化，減少了甲苯、乙醇的用量，甲苯的用量由原來(lái)的20倍(甲苯與鹽酸黃連素的質(zhì)量比)減少到13倍，乙醇用量由原來(lái)的3.2倍(無(wú)水乙醇與黃藤素粗品的質(zhì)量比)減少到2.5倍.相比化合物專(zhuān)利的方法，該工藝更適合工業(yè)化生產(chǎn).

3 結(jié) 論

采用化學(xué)合成方法制備黃藤素，節(jié)省了植物資源，保護(hù)了生態(tài)環(huán)境；以鹽酸小檗堿為原料，原料便宜易得，合成路線(xiàn)反應(yīng)步驟短，操作簡(jiǎn)單，產(chǎn)物質(zhì)量好，對(duì)環(huán)境污染小，適合產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn).

[1] 朱任宏,陳銳羣,方圣鼎.中藥黃藤化學(xué)成份的研究[J].化學(xué)學(xué)報(bào),1962,20(2):89-95.

[2] 唐愛(ài)蓮,劉笑甫,馮冬梅.用煎煮法和冷浸法對(duì)黃藤中巴馬丁成分提取的比較研究[J].華夏醫(yī)學(xué),2003,16(1):75-76.

[3] 藍(lán)桂華,陳蓬,方松,等.抗菌消炎藥黃藤素的合成制備方法:CN1687064[P].2005-10-26.

[4] 周桂華,王文廣.一類(lèi)異喹啉衍生物、制備方法及用途:CN200510024211.X[P].2006-09-06.

[5] 金偉平.巴馬汀的制備方法:CN100999522[P].2007-07-18.

[6] 陳太杰,夏文品,周金雁.巴馬亭的合成[J].中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志,2010,41(7):494-495.

[7] 郭文,李俊.一種黃藤素的合成方法:CN 102040604A[P].2011-05-04.

[8] 李定中.天然藥物黃藤素的全合成研究[D].長(zhǎng)沙:長(zhǎng)沙理工大學(xué),2010:27-36.

Synthesis Method of Palmatine

ZHAO Hui， LIU Dan， ZHU Jun， PAN Jia-chuan

(Northeast Pharmaceutical Group Co.,Ltd.， Shenyang 110027， China)

In order to save plant resources and to protect the ecological environment,palmatine was prepared via chemical synthesis method.Berberine hydrochloride was used as the raw materials.The methylene and methyl groups were removed using a Lewis acid aluminum chloride to crack and open the loops.Than the obtained 2,3,9,10-tetrahydroxycurcumin berberine was methylated with methylation reagent to acquire palmatine base.Finally hydrochloride palmatine was obtained with hydrochloride salt.The yield was 60 % to 64 %.The method has the advantages of low cost,short synthesis route,simple operation,good product quality which makes it suitable for industrial implementation.

berberine hydrochloride； cracking open loop； methylation； palmatine

2015-11-05

趙會(huì)(1984-)，女，遼寧營(yíng)口人，工程師，碩士,主要從事藥品的研發(fā).

2095-2198(2017)02-0143-04

10.3969/j.issn.2095-2198.2017.02.010

TQ463+.54

： A