創(chuàng)傷性顱腦損傷后高血糖的研究進(jìn)展

陳子金　張剛利

[摘要] 創(chuàng)傷性顱腦損傷的患者傷后常出現(xiàn)高血糖等并發(fā)癥，其與患者的臨床預(yù)后差和高死亡率有關(guān)。然而，目前為止，還沒有確定及實(shí)施一個最佳和安全血糖的控制范圍。該文綜述了顱腦損傷后出現(xiàn)高血糖的機(jī)制，討論其如何導(dǎo)致患者的預(yù)后不良。此外，該文回顧腦外傷后高血糖的管理，包括營養(yǎng)支持、血糖控制、降溫治療等。探索合理的血糖控制的目標(biāo)范圍，對促進(jìn)重型顱腦損傷患者的恢復(fù)有重要臨床意義。

[關(guān)鍵詞] 高血糖；創(chuàng)傷性腦損傷；血糖控制；并發(fā)癥；營養(yǎng)支持

[中圖分類號] R651.1 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-9701（2017）17-0165-04

[Abstract] Complications such as high blood sugar often occur in patients with traumatic brain injury，which are associated with poor clinical outcomes and high mortality of patients. However， so far， the control range of the best and safe blood sugar has not yet identified and implemented. This paper reviewed the mechanism of hyperglycemia after craniocerebral injury and discussed how it could lead to poor prognosis in patients. In addition， the article reviewed the management of hyperglycemia after traumatic craniocerebral injury， including nutritional support， blood glucose control， cooling therapy. Exploring reasonable target range of glycemic control has important clinical implications for the recovery of patients with severe craniocerebral injury.

[Key words] Hyperglycemia； Traumatic craniocerebral injury； Glycemic control； Complications； Nutritional support

創(chuàng)傷性顱腦損傷是導(dǎo)致成年人死亡的關(guān)鍵因素[1]。由于科技的進(jìn)步，交通事業(yè)快速發(fā)展等，創(chuàng)傷性顱腦損傷的發(fā)生率有逐年增加的趨勢[2]，該損傷可分為原發(fā)性損傷和繼發(fā)性損傷。原發(fā)性損傷是由一個物理因素直接作用于頭部，導(dǎo)致相鄰組織的壓縮和剪切，可伴有意識喪失。繼發(fā)性損傷是發(fā)生在原發(fā)性損傷后的數(shù)小時或數(shù)天，包括頭部和全身性并發(fā)癥。其中頭部并發(fā)癥包括腦疝、高顱壓、感染、Ca2+超載、血管痙攣等。全身性并發(fā)癥包括低氧血癥[3]、低血壓、高血壓、高血糖和低血糖[4]等。在繼發(fā)性并發(fā)癥中，高血糖是一種最普遍的并發(fā)癥，而且與患者的預(yù)后密切相關(guān)。高血糖與缺血性卒中、蛛網(wǎng)膜下腔出血、腦出血患者的不良預(yù)后之間也存在聯(lián)系[5]。有研究指出，顱腦損傷后24 h內(nèi)高血糖的發(fā)生率為14%，而重型顱腦損傷后高血糖的發(fā)生率達(dá)55.76%～76.4%[6]。而且高血糖與其他并發(fā)癥有一定關(guān)系，控制血糖對減少創(chuàng)傷性顱腦損傷的并發(fā)癥有重要意義。葡萄糖是人腦組織的主要能量來源[7]，與人體的其他細(xì)胞相比，腦細(xì)胞對葡萄糖的依賴性更大，其進(jìn)入腦組織需要借助血腦屏障上的葡萄糖受體的幫助。因此葡萄糖代謝障礙可引起嚴(yán)重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變[8]。顱腦創(chuàng)傷后高血糖的研究及治療對改善患者的預(yù)后有重要意義。本文總結(jié)了顱腦損傷后高血糖發(fā)生的可能機(jī)制及相應(yīng)的治療方法，以期為臨床治療方法提供參考。

1 顱腦損傷后出現(xiàn)高血糖的機(jī)制

創(chuàng)傷性顱腦損傷后繼發(fā)高血糖的具體機(jī)制尚未完全明了，目前有多種可能的機(jī)制。

1.1 應(yīng)激反應(yīng)

顱腦外傷后高血糖的發(fā)生機(jī)制較多，其中研究較多的機(jī)制是顱腦損傷后應(yīng)激反應(yīng)導(dǎo)致的高血糖。無糖尿病史的患者，在顱腦損傷后可出現(xiàn)血糖水平的升高，稱為應(yīng)激性高血糖。國內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)為：入院后隨機(jī)2次或者2次以上空腹血糖≥6.9 mmol/L，或者隨機(jī)血糖≥11.1 mmol/L，排除甲亢、急性胰腺炎等導(dǎo)致的高血糖[6]。在顱腦外傷后，患者出現(xiàn)應(yīng)激反應(yīng)，引起下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸和交感-腎上腺髓質(zhì)軸興奮，導(dǎo)致相應(yīng)的應(yīng)激激素水平升高（如糖皮質(zhì)激素、胰高血糖素、兒茶酚胺等），這些激素有升高血糖的作用，進(jìn)而引起糖原分解和糖異生增加，使血糖水平升高。同時，應(yīng)激反應(yīng)可以損傷胰島B細(xì)胞，導(dǎo)致胰島素分泌不足。同時應(yīng)激反應(yīng)也可降低周圍組織對胰島素的敏感性，進(jìn)而出現(xiàn)胰島素抵抗或糖耐量降低，而機(jī)體為了維持正常代謝，從而使血糖水平升高[9-11]。

1.2 炎癥反應(yīng)

顱腦損傷后出現(xiàn)全身炎癥反應(yīng)綜合征，在該過程中出現(xiàn)血糖水平的升高。炎癥反應(yīng)過程中釋放多種炎癥因子，如IL-6，TNF-α等[12]。研究表明TNF-α通過減少脂肪細(xì)胞特異性基因的表達(dá)和增加前脂肪細(xì)胞特異性基因的表達(dá)，導(dǎo)致胰島素抵抗和高血糖。此外，炎癥反應(yīng)增加促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素的水平，促進(jìn)垂體分泌促腎上腺皮質(zhì)激素，繼而引起糖皮質(zhì)激素的釋放，最終升高血糖。在炎癥反應(yīng)過程中激活的NO，促進(jìn)腎上腺糖皮質(zhì)激素的釋放，最終引起高血糖[13]。而高血糖和炎癥反應(yīng)的確切機(jī)制還不清楚。

1.3 垂體及下丘腦功能障礙

臨床醫(yī)生很少注意到顱腦外傷后導(dǎo)致的垂體及下丘腦功能障礙。近年來，由于顱腦損傷后垂體或下丘腦的損傷的發(fā)生率增加，以及由此導(dǎo)致高的死亡率和致殘率[14]，該問題逐漸引起關(guān)注。顱腦損傷導(dǎo)致的下丘腦-垂體功能的障礙，進(jìn)而引起相應(yīng)的激素分泌紊亂，增加糖異生和降低機(jī)體對胰島素的敏感性，也加重了糖代謝的紊亂。

除上述因素外，還有其他因素可以導(dǎo)致顱腦損傷后高血糖的發(fā)生。如手術(shù)、麻醉、治療方法及心理因素等[15]。含糖溶液常作為藥物的載體輸注體內(nèi)，此時可不同程度的引起血糖水平的升高。糖皮質(zhì)激素對減輕顱腦水腫和保護(hù)腦組織有重要作用，因此常用于顱腦損傷的治療，但糖皮質(zhì)激素亦能增加糖異生，進(jìn)而升高血糖水平。

2 高血糖與顱腦外傷患者的預(yù)后

較多的國內(nèi)外臨床研究表明顱腦損傷后患者血糖水平與患者的預(yù)后呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)[16]。高血糖可降低機(jī)體的免疫功能、損害線粒體功能等，對顱腦損傷患者的預(yù)后不利。此外血pH水平與顱腦損傷后的高血糖水平有一定關(guān)系[17]，且是顱腦損傷后患者高死亡率的獨(dú)立危險因素[18]。

2.1 乳酸酸中毒

在顱腦損傷早期，局部血流減慢。在缺血缺氧的環(huán)境中，高血糖抑制三羧酸循環(huán)，導(dǎo)致乳酸增多，內(nèi)環(huán)境pH紊亂。同時損傷的神經(jīng)元不能很好地利用葡萄糖，導(dǎo)致血糖水平升高，進(jìn)而增加血中乳酸水平。顱腦損傷的患者可致體溫調(diào)節(jié)中樞的損壞，而且后期可能有不同程度的感染進(jìn)而引起發(fā)熱，加重腦組織的耗氧量及乳酸堆積。同時由于損傷導(dǎo)致局部腦組織對葡萄糖的利用增加，反射性的加劇血糖水平的升高。而腦組織局部的乳酸聚集導(dǎo)致神經(jīng)元代謝紊亂甚至破壞血腦屏障，加重神經(jīng)系統(tǒng)損傷。

2.2 電解質(zhì)紊亂

顱腦損傷后不久，由于能量代謝的紊亂及乳酸酸中毒，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)游離脂肪酸及谷氨酸等增加，過多的谷氨酸促進(jìn)Na+、Ca2+進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。細(xì)胞內(nèi)的Ca2+超載通過激活磷酸酶引起細(xì)胞損傷。星型膠質(zhì)細(xì)胞攝取細(xì)胞外過多的谷氨酸，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)的谷氨酸增加，引起細(xì)胞中毒。此外，細(xì)胞外過多的谷氨酸，導(dǎo)致細(xì)胞膜上的谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體及谷氨酸-門冬氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體的表達(dá)下降，細(xì)胞內(nèi)Na+逆向轉(zhuǎn)運(yùn)。膠質(zhì)細(xì)胞釋放過多的谷氨酸，加重毒性。此外大量的乳酸聚集導(dǎo)致能量的合成減少，Na+-K+泵功能障礙，引起細(xì)胞水種和腦疝，危害患者的生命。同時，顱腦損傷導(dǎo)致的下丘腦-垂體功能等的障礙，可引起抗利尿激素異常分泌及腦性耗鹽綜合征等，引起電解質(zhì)紊亂。

2.3 炎癥反應(yīng)

顱腦損傷后高血糖的發(fā)生與炎癥因子增加有關(guān)[19]。高血糖可促進(jìn)炎癥因子的釋放，這些炎癥因子廣泛存在于外周血、腦脊液等體液中[20]，血糖水平越高，腦組織及全身的炎癥反應(yīng)就可能越重，進(jìn)而加劇腦損傷，且急性血糖波動更能促進(jìn)炎癥反應(yīng)[21]。實(shí)驗(yàn)表明，高糖培養(yǎng)基可以降低人單核細(xì)胞的抗氧化能力，增加其DNA的氧化損傷[22]。顱腦損傷后的小膠質(zhì)細(xì)胞的激活和內(nèi)皮細(xì)胞的損傷可以導(dǎo)致顱腦損傷如腦水腫等。

顱腦損傷后的高血糖還會導(dǎo)致其他相關(guān)的并發(fā)癥，如血液黏度增加、小血管擴(kuò)散障礙，進(jìn)而引起局部的缺血缺氧等[23]。

3 顱腦損傷后高血糖的治療

顱腦損傷后繼發(fā)的高血糖對機(jī)體不利，降低血糖水平是治療的關(guān)鍵，胰島素的使用是基礎(chǔ)。近年來，多數(shù)學(xué)者提倡綜合療法。對于重型顱腦損傷的患者，綜合評價其病情后，可積極采取手術(shù)治療，迅速解除下丘腦等重要部位的壓迫，減輕對其造成的損傷，對預(yù)防或改善患者的高血糖并發(fā)癥有重要意義。同時也應(yīng)該采取積極的非手術(shù)方法，改善不良預(yù)后。

3.1 營養(yǎng)支持

嚴(yán)重顱腦外傷患者通常存在高分解代謝和高血糖狀態(tài)，并可能有胃腸道功能障礙[24]。營養(yǎng)不足與顱腦損傷患者的高死亡率有關(guān)，早期有效的營養(yǎng)支持對改善患者的預(yù)后有重要意義。腸內(nèi)營養(yǎng)比腸外營養(yǎng)更有優(yōu)勢，研究指出，提供日需量的30%～60%即可達(dá)到保護(hù)胃腸道黏膜的目的[25]。同時低熱量的腸道內(nèi)營養(yǎng)對改善顱腦損傷后高血糖有重要意義[26]。但在治療過程中要嚴(yán)格控制各種途徑的葡萄糖攝入量[27]。

3.2 血糖控制

多元回歸分析表明，血糖水平超過10 mmol/L是顱腦損傷后患者預(yù)后不良的獨(dú)立危險因素[28]。胰島素可增加組織對葡萄糖的利用，降低顱腦外傷后高血糖對腦細(xì)胞的損害。由于顱腦外傷后導(dǎo)致的胰島素抵抗，通常使用外源性胰島素和動態(tài)血糖監(jiān)測法治療顱腦損傷后的高血糖[29]。但是對于重型顱腦損傷的患者，使用外源性胰島素可能會引起或加重患者的繼發(fā)性腦損傷。研究指出，強(qiáng)化胰島素治療可降低顱腦損傷后高血糖的發(fā)生率，改善患者的預(yù)后[30]。因此血糖控制成為研究的重點(diǎn)。研究指出，血糖控制在正常范圍內(nèi)可以降低患者的病死率，改善患者的預(yù)后[31]。而有研究指出在顱腦損傷的早期，輕度的血糖升高（5～8 mmol/L）對患者是有利的，而在后期的恢復(fù)階段，較低的血糖（3.5～6.5 mmol/L）對患者有利[32]。在治療過程中，要精細(xì)調(diào)節(jié)及動態(tài)監(jiān)測血糖的水平。但顱腦損傷后血糖水平的控制仍有爭議，需要進(jìn)一步探討。

3.3 其他療法

顱腦外傷后高血糖的治療還有其他方法。一項(xiàng)隨機(jī)對照研究發(fā)現(xiàn)，在治療重型顱腦損傷患者時，24 h內(nèi)給予亞低溫（32.0°C～35.0°C）療法組，與對照組相比血糖水平和高顱壓發(fā)生率較低[32]。應(yīng)用納絡(luò)酮可以改善顱腦損傷后患者的炎癥反應(yīng)及腦代謝，納洛酮可以減輕Ca2+超載，抑制興奮性氨基酸的毒性[33]。甘露醇或高滲性鹽水對降低顱腦外傷后的高顱壓有重要作用[34]，同時，高滲鹽水對應(yīng)激反應(yīng)等造成的細(xì)胞損傷等有一定的保護(hù)作用[35]。胰高血糖素樣肽1受體激動劑可減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)，預(yù)防高血糖引起的不良反應(yīng)[36]。

4 展望

高血糖是一種常見的顱腦外傷后的并發(fā)癥，其對患者的預(yù)后有重要意義。目前對于該并發(fā)癥的發(fā)生機(jī)制及治療方法的研究尚不完善，要進(jìn)一步探索最佳的、最安全的血糖范圍，以方便血糖控制及進(jìn)一步研究重型顱腦損傷后腦細(xì)胞代謝與高血糖的關(guān)系，從而更好地改善顱腦損傷患者的預(yù)后。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Wong VS，Langley B. Epigenetic changes following traumatic brain injury and their implications for outcome， recovery and therapy[J].Neurosci Lett，2016，20（625）：26-33.

[2] 莊強(qiáng)，曲存城，梁文芝，等.重型顱腑損傷術(shù)中急性腦膨出21例臨床分析[J].中華醫(yī)學(xué)雜，2011，91（9）：608-611.

[3] Chesnut RM.Secondary brain insults after head injury：Clinical perspectives[J]. New Horiz，1995，3：366-375.

[4] Jeremitsky E， Omert L，Dunham CM，et al.Harbingers of poor outcome the dayafter severe brain injury：Hypothermia，hypoxia，and hypoperfusion[J].J Trauma， 2003，54：312-319.

[5] Guo X，Li H，Zhang Z，et al.Hyperglycemia and mortality risk in patients with primary intracerebral hemorrhage：A meta-analysis[J]. Mol Neurobiol，2015，53（4）：2269-2275.

[6] 施小紅.重顱腦損傷患者應(yīng)激性高血糖的護(hù)理進(jìn)展[J].中華現(xiàn)代護(hù)理雜志，2013，19（28）：3563-3566.

[7] Falkowska A，Gutowska I，Goschorska M，et al.Energy metabolism of the brain，Including the cooperation between astrocytes and neurons，especially in the context of glycogen metabolism[J]. Int J Mol Sci，2015，16：25959-25981.

[8] Kuo T，McQueen A，Chen TC，et al.Regulation of glucose homeostasis by glucocorticoids[J]. Adv Exp Med Biol，2015，872：99-126.

[9] Bosarge PL，Shoultz TH，Griffn RL，et al.Stressinduced hyperglycemia is associated with higher mortality in severe traumatic brain injury[J]. J Trauma Acute Care Surg，2015，79：289-294.

[10] 孫來芳，王志翔，朱烈烈，等.創(chuàng)傷性腦損傷大鼠脂肪組織抵抗素水平與糖代謝水平的相關(guān)性研究[J].中華創(chuàng)傷雜志，2014，30（12）：1240-1244.

[11] 馬俊勛，趙曉東，姚詠明，等.胰島素強(qiáng)化治療在外傷后應(yīng)激性高血糖的最新研究進(jìn)展[J].中國急救醫(yī)學(xué)，2012， 32（4）：360-363.

[12] Weaver LC，Bao F，Dekaban GA，et al. CD11d integrin blockade reduces the systemic in ammatory response syndrome after traumatic brain injury in rats[J].Exp Neurol，2015，271：409-422.

[13] Gadek-Michalska A，Tadeusz J，Rachwalska P，et al. Cytokines，prostaglandins and nitric oxide in the regulation of stress-response systems[J].Pharmacol Rep，2013，65：1655-1662.

[14] Dusick JR，Wang C，Cohan P，et al.Pathophysiology of hypopituitarism in the setting of brain injury[J]. Pituitary，2012，15：2-9.

[15] Broshek DK，De Marco AP，F(xiàn)reeman JR. A review of post-concussion syndrome and psychological factors associated with concussion[J]. Brain Inj，2015，29：228-237.

[16] Rovlias A，Kotsou S.The influence of hyperglycemia on neurological outcome in patients with severe head injury[J].Neurosurgery，2000，46：335-342.

[17] Seyed Saadat SM，Bidabadi E，Seyed Saadat SN，et al. Association of persistent hyperglycemia with outcome of severe traumatic brain injury in pediatric population[J]. Childs Nerv Syst，2012，28：1773-1777.

[18] Salim A，Hadjizacharia P，Dubose J，et al.Persistent hyperglycemia in severe traumatic brain injury：An independent predictor of outcome[J]. Am Surg，2009，75：25-29.

[19] Rovegno M，Soto PA，Saez JC，et al.Biological mechanisms involved in the spread of traumatic brain damage[J].Med Intensiva，2012，36：37-44.

[20] Kumar A，Loane DJ. Neuroinflammation after traumatic brain injury：Opportunities for therapeutic intervention[J].Brain Behav Immun，2012，26：1191-1201.

[21] Zhang W，Zhao S，Li Y，et al.Actual blood glucose fluctuation induces myocardial apoptosis through oxidative stress and nuclear factor-kB activation[J].Cardiology，2013，124（1）：11-17.

[22] Laubertova L，Konarikova K，Gbelcova H，et al.Effect of walnut oil on hyperglycemiainduced oxidative stress and pro-inflammatory cytokines production[J]. Eur J Nutr，2015， 54：291-299.

[23] Diringer MN，Scalfani MT，Zazulia AR，et al. Effect of mannitol on cerebral blood volume in patients with head injury[J]. Neurosurgery，2012，70：1215-1219.

[24] Haddad SH，Arabi YM.Critical care management of severe traumatic brain injury in adults[J]. Scand J Trauma Resusc Emerg Med，2012，20：12.

[25] 伍曉汀，陳博.臨床營養(yǎng)支持策略的變遷[J].中國實(shí)用外科雜志，2011，31（1）：25-28.

[26] 陳瑋，李堯，王芬芬，等.低熱量腸內(nèi)營養(yǎng)對急性期重型創(chuàng)傷性腦損傷患者的療效[J].中華創(chuàng)傷雜志，2016，32（2）：124-127.

[27] Bilotta F，Rosa G. Glycemia management in critical care patients[J]. World J Diabetes，2012，3：130-134.

[28] Zhao QJ，Zhang XG，Wang LX. Mild hypothermia therapy reduces blood glucose and lactate and improves neurologic outcomes in patients with severe traumatic brain injury[J].J Crit Care，2011，26：311-315.

[29] Meier R，Bechir M，Ludwig S，et al. Differential temporal profle of lowered blood glucose levels（3.5 to 6.5 mmol/l versus 5 to 8 mmol/l）in patients with severe traumatic brain injury[J]. Crit Care，2008，12：R98.

[30] 徐軍，馮江，李鍵，等.強(qiáng)化胰島素治療對重癥顱腦損傷高血糖水平與預(yù)后的影響[J].中西醫(yī)結(jié)合心血管病雜志，2016，14（3）：328-330.

[31] 馮建航，李建華，林球潤，等.強(qiáng)化胰島素治療重型顱腦損傷的前瞻性研究[J].嶺南現(xiàn)代臨床外科，2015，15（2）：175-178.

[32] Zhi D，Zhang S，Lin X.Study on therapeutic mechanism and clinical effect of mild hypothermia in patients with severe head injury[J]. Surg Neurol，2003，59：381-385.

[33] Zhang H，Wang X，Li Y，et al.Naloxone for severe traumatic brain injury：A meta-analysis[J]. PloS one，2014， 9：e113093.

[34] Boone MD，Oren-Grinberg A，Robinson TM，et al.Mannitol or hypertonic saline in the setting of traumatic brain injury：What have we learned[J]. Surg Neurol Int，2015， 6：177.

[35] Zhang L，Mendoza Sassi RA，Klassen TP，et al.Nebulized hypertonic saline for actue bronchiolitis：A systematic review[J].Pediatrics，2015，136：687-701.

[36] 薛慧，李強(qiáng).胰高血糖素樣肽1受體激動劑對血糖波動和氧化應(yīng)激的影響[J].中國綜合臨床，2016，8（32）：746-749.

（收稿日期：2017-03-16）