阿立哌唑聯(lián)合小劑量氯氮平治療首發(fā)精神分裂癥的臨床觀察

高智勇+吳兢勤+范銀瑩+劉家洪+王小瓊+朱程+陳孫克+惠李+姚樹永

[摘要] 目的 探討阿立哌唑聯(lián)合小劑量氯氮平治療首發(fā)精神分裂癥的臨床療效。 方法 選擇2015年1月～2016年1月住院治療的首發(fā)精神分裂癥患者70例，將70例患者隨機分為觀察組和對照組，每組35例，對照組予氯氮平初始劑量為50 mg/d，2周內漸加量至250～400 mg/d，療程8周，可酌情使用β-受體阻滯劑、抗膽堿能藥物和對癥治療的藥物。觀察組同時聯(lián)合阿立哌唑初始劑量10 mg/d，每日1次口服，最大劑量30 mg/d，療程8周，整個治療過程中根據(jù)病情可酌情使用苯二氮■類藥和抗膽堿藥。兩組均不合并使用其他抗精神病藥物。 結果 觀察組治療后的總有效率達94.29%，明顯高于對照組83.86%，兩組總有效率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。觀察組與對照組患者治療前的PANSS各項評分陽性癥狀、陰性癥狀、一般精神病理及總分組間比較，差異不顯著（P>0.05）。但治療后4周、8周，觀察組患者的PANSS各項評分陽性癥狀、陰性癥狀、一般精神病理及總分分別顯著低于對照組，組間差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。觀察組的并發(fā)癥發(fā)生率顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。結論 阿立哌唑聯(lián)合小劑量氯氮平治療首發(fā)精神分裂癥療效確切，可以顯著改善患者的臨床癥狀，不良反應少，安全性好，值得廣泛推廣和應用。

[關鍵詞] 首發(fā)精神分裂癥；阿立哌唑；氯氮平；PANSS評分

[中圖分類號] R749.3 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2017）17-0092-04

[Abstract] Objective To investigate the clinical efficacy of aripiprazole combined with small-dose clozapine in the treatment of first-episode schizophrenia. Methods 70 patients with first-episode schizophrenia who were hospitalized from January 2015 to January 2016 were selected. 70 patients were randomly divided into the observation group and the control group， with 35 cases in each group. The control group was given clozapine with the initial dosage of 50 mg/d， and the dosage was gradually increased to 250-400 mg/d， with the course of treatment of 8 weeks. β-receptor blocker， anticholinergic drugs and symptomatic drugs were appropriately applied. The observation group was given combined aripiprazole with the initial dosage of 10 mg/d， orally administered once a day at a maximum dose of 30 mg/d. The course of treatment was 8 weeks. Benzodiazepines and anticholinergics could be appropriately applied during the entire treatment process according to the disease. Other antipsychotic drugs were not used in combination in both groups. Results The total effective rate after treatment was 94.29% in the observation group， which was significantly higher than that of 83.86% in the control group， there was no statistically significant difference in the curative effect between the two groups（P>0.05）. There were no significant differences in the scores of positive symptoms， negative symptoms， general psychopathology and total score of PANSS before the treatment between the observation group and the control group（P>0.05）. After 4 weeks and 8 weeks of the treatment， the scores of positive symptoms， negative symptoms， general psychopathology and total score of PANSS in the observation group were significantly lower than those in the control group， and the differences between groups were statistically significant（P<0.05）. The incidence rate of complications in the observation group was significantly lower than that in the control group， and the difference between groups was statistically significant（P<0.05）. Conclusion Aripiprazole combined with small-dose clozapine is effective in the treatment of first-episode schizophrenia， which can significantly improve patients' clinical symptoms， with less adverse reactions and good safety， and is worthy to be widely popularized and applied.

[Key words] First-episode schizophrenia；Aripiprazole； Clozapine； PANSS score

精神分裂癥表現(xiàn)為思維、情感和行為等多方面障礙和精神活動不協(xié)調，起病緩慢，易反復發(fā)作，治愈率低，對患者的社會功能、認知功能及生活質量等造成嚴重影響，需長時間服用抗精神病藥物[1]。因此，對于首發(fā)精神分裂癥患者選擇爭取的藥物治療對于疾病的恢復至關重要。臨床實踐發(fā)現(xiàn)，非典型抗精神病藥物在用藥依從性、生活質量、耐受性和治療滿意度方面顯著優(yōu)于傳統(tǒng)抗精神病藥，其療效已得到廣泛認可[2，3]。其中，阿立哌唑和氯氮平是常用的非典型抗精神病藥物之一，研究證實，其對首發(fā)精神分裂癥的陽性和陰性癥狀療效確切，可以有效改善患者的臨床癥狀[4]。但許多文獻報道，氯氮平不良反應較多，如出現(xiàn)頭暈、體質量增加、頭痛、肌無力、嗜睡、高血糖等，嚴重影響遠期治療效果，且臨床大劑量使用時患者耐受性較差[5-8]。因此，本研究旨在探討阿立哌唑聯(lián)合小劑量氯氮平治療首發(fā)精神分裂癥的臨床療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2015年1月～2016年1月住院治療的首發(fā)精神分裂癥患者70例，符合《中國精神障礙分類與診斷標準》（第3版）精神分裂癥診斷標準，首次發(fā)病，陽性與陰性癥狀量表（PANSS）評分均在 60 分以上。既往未服用過任何抗精神病藥物；排除合并嚴重心、肝、腎功能不全、精神發(fā)育遲緩、分裂情感精神障礙及妊娠或哺乳期患者。其中男38例、女32例，年齡18～45歲。病程2～12個月。將70例患者隨機分為觀察組和對照組，每組35例，兩組的性別、年齡、病程及PANSS總分等臨床資料組間比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。見表1。

1.2 治療方法

對照組予氯氮平（江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H32022963）初始劑量為50 mg/d，2周內漸加量至250～400 mg/d，療程8周，可酌情使用β-受體阻滯劑、抗膽堿能藥物和對癥治療的藥物。觀察組同時聯(lián)合阿立哌唑（成都康弘藥業(yè)集團股份有限公司，國藥準字H20041502）初始劑量10 mg/d，每日1次口服，最大劑量30 mg/d，療程8周，整個治療過程中根據(jù)病情可酌情使用苯二氮■類藥和抗膽堿藥。兩組均不合并使用其他抗精神病藥物。同時監(jiān)測患者的血壓、脈搏、體質量（體重）、血尿常規(guī)、肝腎功能、血糖、心電圖及腦電圖等。不良反應采用副反應量表（TESS）進行評價。1973年由美國NIMH編制。包括常見的不良癥狀和體征及若干實驗室檢查結果[8]。

1.3 療效判定標準[9]

采用陽性和陰性綜合征量表（PANSS）評價臨床療效，于治療前及治療第4、8周末后各評定 1次。該量表主要由7項陽性量表、7項陰性量表和16項精神病理量表共30項組成，由兩名經(jīng)過培訓的精神科醫(yī)師在陽性癥狀、陰性癥狀、一般病理及總分進行評分。

以PANSS減分率判定療效，≥80%痊愈，50%～79%顯著進步，25%～49%進步，<25%無效。

1.4 統(tǒng)計學方法

用 SPSS 19.0 軟件對數(shù)據(jù)進行分析和處理，其中計量資料以均數(shù)±標準差（x±s）表示，兩組組間比較采用t檢驗，計數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗，P<0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較

觀察組治療后的總有效率達94.29%，明顯高于對照組83.86%，兩組總有效率組間比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表2。

2.2 兩組患者治療前及治療后4周、8周的PANSS各項評分比較

觀察組患者治療4周后的PANSS各項評分陽性癥狀、陰性癥狀、一般精神病理及總分分別較治療前顯著降低，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。觀察組治療8周后的PANSS各項評分陽性癥狀、陰性癥狀、一般精神病理及總分分別較治療前及治療4周后也顯著降低，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。對照組患者治療4周后的PANSS各項評分陽性癥狀、陰性癥狀、一般精神病理及總分分別較治療前顯著降低，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。對照組患者治療8周后的PANSS各項評分陽性癥狀、陰性癥狀、一般精神病理及總分分別較治療前及治療4周后也顯著降低，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。觀察組與對照組患者治療前的PANSS各項評分陽性癥狀、陰性癥狀、一般精神病理及總分組間比較，差異不顯著（P>0.05）。但治療4周后、治療8周后，觀察組患者的PANSS各項評分陽性癥狀、陰性癥狀、一般精神病理及總分分別顯著低于對照組，組間差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表3。

2.3 用藥安全性觀察

觀察組的TESS評分（5.3±1.2）分，對照組（9.3±2.7）分，觀察組副反應TESS評分顯著低于對照組，組間差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。觀察組出現(xiàn)嗜睡3例，心電圖異常1例，丙氨酸氨基轉移酶升高1例，口干1例，便秘1例，視物模糊1例，腦電圖異常1例及體質量增加1例，對照組出現(xiàn)嗜睡5例，心電圖異常1例，丙氨酸氨基轉移酶升高3例，口干3例，便秘0 例，視物模糊3例，腦電圖異常1例及體質量增加2例，觀察組的并發(fā)癥發(fā)生率（28.57%）顯著低于對照組（51.43%），差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。

3 討論

精神分裂癥病情常遷延不愈，反復發(fā)作，致殘率高、預后差，需要長期的予以藥物維持治療。研究發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥患者出現(xiàn)的陰性及陽性癥狀主要是由于中腦皮質通路D1受體功能低下及中腦-邊緣通路D2受體功能亢進所致[10-12]。

氯氮平是二苯二氮雜■類抗精神病藥，對腦內5-羥色胺（5-HT2A）受體和多巴胺受體D1的阻滯作用較強，對多巴胺受體D4也有阻滯作用，對多巴胺受體D2的阻滯作用較弱，此外還有抗膽堿 （M1）、抗組胺（H1） 及抗 α-腎上腺素受體作用，極少見錐體外系反應，一般不引起血中泌乳素增高，能直接抑制腦干網(wǎng)狀結構上行激活系統(tǒng)，具有強大鎮(zhèn)靜催眠作用。氯氮平可選擇性抑制間腦邊緣系統(tǒng)多巴胺能神經(jīng)元放電，而不會對紋狀體運動功能通路造成明顯影響，可有效改善患者陽性、陰性癥狀[13-15]。但不良反應較多，如出現(xiàn)頭暈、體質量增加、頭痛、肌無力、嗜睡、高血糖等，嚴重影響遠期治療效果，且臨床大劑量使用時患者耐受性較差。

阿立哌唑屬第三代非典型抗精神病藥物，對精神分裂癥陽性和陰性癥狀均有顯著療效，且副作用小。阿立哌唑可上調多巴胺功能的不足，改善陰性癥狀和認知功能，又可下調多巴胺功能的亢進，改善陽性癥狀，是一種多巴胺遞質的穩(wěn)定劑又被稱為DA-5-HT系統(tǒng)穩(wěn)定劑。阿立哌唑在阻滯多巴胺D2和5HT2A的同時，還可以部分激動多巴胺D1和5HT1A而達到改善精神分裂癥陰性、陽性癥狀或伴隨焦慮抑郁癥狀的新型抗精神病藥物[15-19]。大量臨床研究顯示，阿立哌唑能有效改善精神分裂癥患者的情感淡漠、哭笑無常、意志減退、悲觀失望、喃喃自語、興趣缺乏、焦慮抑郁、行為退縮等陰性癥狀，同時又能阻滯中腦-邊緣通路，拮抗D2受體異?？哼M的病理狀態(tài)，有效改善精神分裂癥患者的陽性癥狀，如狂躁不安、打人毀物、胡言亂語、不避親疏等臨床表現(xiàn)。

本研究中，觀察組將二者聯(lián)用，與對照組比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。但治療后4周、8周，觀察組患者的PANSS各項評分陽性癥狀、陰性癥狀、一般精神病理及總分分別顯著低于對照組，且觀察組的并發(fā)癥發(fā)生率顯著低于對照組，與王小紅等[25]報道的觀點是一致的，說明兩者聯(lián)合使用可以有效控制5-羥色胺亢進引起的臨床陰性癥狀，從而提高臨床療效；且阿立哌唑聯(lián)合氯氮平能有效降低或緩解氯氮平引起的頭暈、嗜睡、體質量增加、血糖升高等不良反應。

綜上，阿立哌唑聯(lián)合小劑量氯氮平治療首發(fā)精神分裂癥療效確切，可以顯著改善患者的臨床癥狀，不良反應少，安全性好，值得廣泛推廣和應用。

[參考文獻]

[1] 周繼前.阿立哌唑治療精神分裂癥效果觀察[J].中國當代醫(yī)藥，2010，17（30）：46-47.

[2] 劉素芳，王東平，王云，等.不同劑量氯氮平對精神分裂癥患者脂代謝影響的對照研究[J].中國精神疾病雜志，2005，31（1）：55-57.

[3] 呂紅霞. 阿立哌唑與哌羅匹隆治療首發(fā)精神分裂癥128例臨床觀察[J]. 中外醫(yī)學研究，2016，14（16）：130-131.

[4] 關勇.阿立哌唑合并氯氮平治療難治性精神分裂癥的療效和安全性分析[J]. 蚌埠醫(yī)學院學報 2014，39（8）：1085-1086.

[5] 劉燕萍. 阿立哌唑治療精神分裂癥患者的臨床效果[J]. 當代醫(yī)學， 2016， 22（22）：131-132.

[6] 周之平，汪富軍，沈平.阿立哌唑合并氯氮平治療難治性精神分裂癥的臨床研究[J].中國民康醫(yī)學，2012，20（17）：2064-2067.

[7] 丁兆生，李佟. 阿立哌唑合并氯氮平治療難治性精神分裂癥的對照研究[J].中國民康醫(yī)學，2010，（14）：1780.

[8] 汪富軍，周之平.阿立哌唑合并氯氮平治療慢性精神分裂癥45例的臨床觀察[J].中國民康醫(yī)學，2012，20（23）：2822-2834.

[9] 王家威，甘景梨，趙小賦. 阿立哌唑聯(lián)合氯氮平治療精神分裂癥[J]. 實用醫(yī)藥雜志，2013，30（5）：409-410.

[10] 雷鳴. 阿立哌唑聯(lián)合氯氮平治療精神分裂癥臨床效果觀察[J].臨床合理用藥，2017，10（1）：35-36.

[11] 徐玉英. 低劑量氯氮平合并阿立哌唑對精神分裂癥患者體質量及糖脂代謝的影響[J]. 臨床合理用藥雜志，2013，6（36）：126-127.

[12] 劉翔宇，儲文革，劉友蘭，等.阿立哌唑與氯氮平對精神分裂癥患者生活質量的影響[J]. 臨床精神醫(yī)學雜志，2011，21（1）：47-48.

[13] 鄧春江，于彩霞 高永勝，等.阿立哌唑與氯氮平治療首發(fā)精神分裂癥對照研究[J].中國現(xiàn)代藥物應用，2012，6 （5）：74-75.

[14] 韋安枝，趙興民，馬德榮. 阿立哌唑與氯氮平治療精神分裂癥臨床對照觀察[J].中國醫(yī)藥科學，2011，1（8）：668-669.

[15] 余紹軍，劉曉芳，龔邵工.阿立哌唑與氯氮平治療精神分裂癥的療效觀察[J].現(xiàn)代診斷與治療，2013，24（14）：3204-3205.

[16] 白瑞明. 阿立哌唑與氯氮平治療精神分裂癥對照研究[J].中國醫(yī)學工程，2011，19（10）：121-122.

[17] 陳波，黃華利，李玲.阿立哌唑與氯氮平聯(lián)合治療精神分裂癥的交互作用[J].檢驗醫(yī)學與臨床，2014，11（15）：2105-2106.

[18] 陶世武，楊誠，潘潤德，等. 四種非典型抗精神病藥物對精神分裂癥患者代謝綜合征患率的影響[J]. 精神醫(yī)學雜志，2010，23（5）：365-367.

[19] 夏欽榮. 阿立哌唑治療精神分裂癥臨床研究[J]. 中國醫(yī)藥，2012，7（11）：1375-1376.

[20] 亓高超. 六種非經(jīng)典抗精神病藥對首發(fā)精神分裂癥患者代謝的影響[J]. 精神病學雜志，2012，25（3）：197-199.

[21] 胡明江. 住院精神分裂癥患者抗精神病藥聯(lián)合使用合理性的病例分析[J]. 中外醫(yī)學研究，2016，14（36）：155-156.

[22] 顏慧，齊鋼橋，閆耀宇，等. 不同抗精神病藥物對精神分裂癥患者性激素水平的影響分析[J]. 中國現(xiàn)代醫(yī)生， 2016，54（36）：106-108.

[23] 黃萍. 阿立哌唑對精神分裂癥病人生活質量的影響[J]. 現(xiàn)代診斷與治療，2015，26（24）：5593-5594.

[24] 曾薈宇. 阿立哌唑、利培酮和氯氮平治療精神分裂癥的臨床效果分析[J]. 中國醫(yī)藥科學， 2015，5（7）：86-89.

[25] 王小紅，侯春蘭，蘭潤林，等.低劑量氯氮平聯(lián)合阿立哌唑治療精神分裂癥的療效分析[J].精神醫(yī)學雜志，2011， 24（2）：129-130.

（收稿日期：2017-03-15）