連續(xù)血液凈化輔助甲基強的松龍及環(huán)磷酰胺聯(lián)合沖擊對狼瘡性腎炎合并狼瘡性肺炎患者Th1/Th2細胞因子失衡的影響

袁一孟 鄭戈

連續(xù)血液凈化輔助甲基強的松龍及環(huán)磷酰胺聯(lián)合沖擊對狼瘡性腎炎合并狼瘡性肺炎患者Th1/Th2細胞因子失衡的影響

袁一孟1鄭戈2

目的 分析連續(xù)血液凈化輔助甲基強的松龍及環(huán)磷酰胺聯(lián)合沖擊對狼瘡性腎炎合并狼瘡性肺炎患者Th1/Th2細胞因子失衡的影響。方法 抽取2010年1月-2016年3月我院52例狼瘡性腎炎合并狼瘡性肺炎患者，隨機數(shù)表法分為研究組(n=26)及對照組(n=26)。對照組采用甲基強的松龍+環(huán)磷酰胺聯(lián)合沖擊治療，研究組采用連續(xù)血液凈化輔助甲基強的松龍+環(huán)磷酰胺聯(lián)合沖擊治療。對比兩組臨床癥狀改善情況及治療前后Th1、Th2、Th1/Th2水平和干擾素-γ(IFN-γ)、白細胞介素-4(IL-4)、IFN-γ/IL-4水平變化情況，統(tǒng)計兩組臨床療效。結果 研究組血肌酐恢復正常時間、血尿消失時間、尿蛋白減少50.0%時間少于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；兩組治療有效率對比，研究組(92.31%)高于對照組(53.85%)，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；治療前兩組Th1、Th2、Th1/Th2水平和IFN-γ、IL-4、IFN-γ/IL-4水平對比差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，經治療，研究組優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。結論 連續(xù)血液凈化輔助甲基強的松龍及環(huán)磷酰胺聯(lián)合沖擊治療狼瘡性腎炎合并狼瘡性肺炎效果顯著，可促使患者臨床癥狀及早改善，提高治療效果，改善細胞免疫功能。

連續(xù)血液凈化；甲基強的松龍；環(huán)磷酰胺；狼瘡性腎炎；狼瘡性肺炎

系統(tǒng)性紅斑性狼瘡(Systemic lupus erythematosus，SLE)為臨床常見綜合征，多呈持續(xù)性進展狀態(tài)，對患者身心健康及生活質量造成了極大影響[1]。系統(tǒng)性紅斑性狼瘡不僅累及血液系統(tǒng)，且會對機體多個重要臟器系統(tǒng)產生嚴重損害，其中狼瘡性腎炎即系統(tǒng)性紅斑狼瘡累及腎臟所引發(fā)，同時也是臨床最為常見的繼發(fā)性腎小球腎炎疾病[2-3]。狼瘡性腎炎多合并狼瘡性肺炎，患者主要表現(xiàn)為高血壓、血尿等，常規(guī)免疫抑制劑治療效果不理想[4-5]。連續(xù)性腎臟替代療法在該病臨床應用較為廣泛，但其對設備要求較高，治療費用較為昂貴，導致其應用范圍具有明顯局限性。而應用血液凈化治療，可保證患者血流動力學處于相對穩(wěn)定狀態(tài)，且能在一定程度上保護其殘余腎功能，但其與甲基強的松龍和環(huán)磷酰胺聯(lián)合治療狼瘡性腎炎合并狼瘡性肺炎的具體應用價值尚缺乏循證醫(yī)學證據(jù)[6-7]。本研究抽取我院52例狼瘡性腎炎合并狼瘡性肺炎患者，分組對比，探究連續(xù)血液凈化輔助甲基強的松龍及環(huán)磷酰胺聯(lián)合沖擊對狼瘡性腎炎合并狼瘡性肺炎患者Th1/Th2細胞因子失衡的影響。如下報道。

資料與方法

一、一般資料

抽取2010年1月-2016年3月我院52例狼瘡性腎炎合并狼瘡性肺炎患者，隨機數(shù)表法分為研究組(n=26)及對照組(n=26)。本研究經我院倫理委員會審核同意。

二、納入及排除標準

① 納入標準：符合中華醫(yī)學會制定的狼瘡性腎炎和狼瘡性肺炎臨床診斷標準[8]；知曉本研究并簽署知情同意書；② 排除標準：納入研究前采用免疫抑制劑及糖皮質激素類藥物治療者；合并其他嚴重急慢性感染性疾病者；依從性差或合并神經系統(tǒng)疾病，無法順利配合完成本研究者。

三、方法

1 對照組：采用甲基強的松龍(普強蘇州制藥有限公司，國藥準字H20130303)+環(huán)磷酰胺(揚子江藥業(yè)集團江蘇海慈生物藥業(yè)有限公司，國藥準字H20093795)聯(lián)合沖擊治療，靜脈注射甲基強的松龍15.0-30.0mg/(kg·d)，最大劑量<1.0g/d，1次/d，共治療3次；靜脈注射環(huán)磷酰胺8.0-10.0mg/(kg·d)，間隔14d治療1次，共治療2次，環(huán)磷酰胺總應用劑量≤160.0mg/kg。

2 研究組：采用連續(xù)血液凈化輔助甲基強的松龍+環(huán)磷酰胺聯(lián)合沖擊治療，甲基強的松龍與環(huán)磷酰胺用量、用法同對照組；選用瑞士金寶PRISMA-FLEX智能化床旁凈化機與M100濾器(AN69膜，面積為1.2m2)實施血液凈化，于股靜脈處留置雙腔導管作血管通路，并依據(jù)患者病情對電解質和血糖濃度予以實時調節(jié)，同時應用低分子肝素鈣進行抗凝干預，治療期間間隔8.0-12.0 h更換1套濾器管路；透析液流速與置換液流速均設定為4000.0mL/h，血流速度控制在150.0-180.0mL/h之間。

四、觀察指標

① 統(tǒng)計分析兩組性別、病程、年齡等一般資料；② 統(tǒng)計對比兩組血肌酐恢復正常時間、血尿消失時間、尿蛋白減少50.0%時間；③ 統(tǒng)計兩組臨床療效；臨床癥狀基本消失，各項生化指標水平恢復至正常水平，病情較為穩(wěn)定評定為完全緩解；臨床癥狀基本消失，血尿及尿蛋白水平降低幅度≥50.0%，且血清相關指標趨向正常評定為顯著緩解；臨床癥狀明顯改善，血尿及尿蛋白水平有所降低但<50.0%，血清相關指標水平有所改善評定為部分緩解；經治療各指標水平無任何改善評定為無效；總有效率=(完全緩解+顯著緩解+部分緩解)/總例數(shù)×100.0%[9]。④ 采用流式細胞儀對Th1、Th2水平予以測定；以酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)對IFN-γ、IL-4水平予以測定。

五、統(tǒng)計學分析

結 果

一、兩組一般資料對比

兩組性別、病程、年齡等一般資料對比，差異無統(tǒng)計學意義,P>0.05。(見表1)。

表1 兩組一般資料對比

二、兩組臨床癥狀改善情況對比

檢驗得知，研究組血肌酐恢復正常時間、血尿消失時間、尿蛋白減少50.0%時間均少于對照組，差異有統(tǒng)計學意義，P<0.05。(見表2)。

三、兩組臨床療效對比

研究組總有效率(92.31%)高于對照組(53.85%)，差異有統(tǒng)計學意義，P<0.05。(見表3)。

表3 兩組臨床療效對比[n(%)]

四、治療前后兩組Th1、Th2、Th1/Th2水平變化情況對比

治療前兩組Th1、Th2、Th1/Th2水平對比差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，經治療，研究組優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義，P<0.05。(見表4)。

表4 治療前后兩組Th1、Th2、Th1/Th2水平變化情況對比

五、治療前后兩組IFN-γ、IL-4、IFN-γ/IL-4水平變化情況對比

采用獨立樣本t檢驗得知，治療前兩組IFN-γ、IL-4、IFN-γ/IL-4水平對比差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，經治療，研究組優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義，P<0.05。(見表5)。

表5 治療前后兩組IFN-γ、IL-4、IFN-γ/IL-4水平變化情況對比

討 論

臨床約51.3%-69.7%系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者伴有腎臟病理改變，通過及早診斷治療，可有效延緩甚至避免不可逆性組織臟器病理損害的發(fā)生，對改善臨床療效及預后具有重要意義[10-11]。狼瘡性腎炎包括6種病理類型，其中I型(系膜輕微病變性狼瘡性腎炎)與Ⅱ型(系膜增生性狼瘡性腎炎)，主要是因系膜細胞自身抗原或其生成的自身抗原產生的免疫復合物經腎小球毛細血管內皮孔隙在系膜區(qū)發(fā)生沉積而引發(fā)[12-13]。同時，系統(tǒng)性紅斑狼瘡常累及呼吸系統(tǒng)，引發(fā)狼瘡性胸膜炎及肺炎等，在一定程度上增加了治療難度。

糖皮質激素類藥物在狼瘡性腎炎合并狼瘡性肺炎臨床治療中較為常用。甲基強的松龍主要作用機制包括：① 抗炎功效，甲基強的松龍能提高溶酶體酶穩(wěn)定性，抑制白細胞釋放溶酶體過程，以此減輕機體炎癥反應；② 免疫抑制功效，甲基強的松龍可損害淋巴細胞，抑制抗體生成，進而干擾補體參與的免疫反應過程；③ 甲基強的松龍還可維持下丘腦-垂體-腎上腺系統(tǒng)正常功能，減輕激素過量反應。臨床多項研究[14-15]證實，采用甲基強的松龍治療狼瘡性腎炎合并狼瘡性肺炎可有效發(fā)揮抗炎效果，抑制大量細胞因子作用，并且能直接促使淋巴細胞凋亡，抑制抗體形成。而環(huán)磷酰胺屬細胞周期非特異性烷化劑，可對B淋巴細胞及T淋巴細胞的增殖產生抑制效果，減輕淋巴母細胞對抗原刺激產生的反應，進而減少血清免疫球蛋白表達水平，降低抗體生成及有絲分裂原所介導的免疫球蛋白生成量，發(fā)揮抗增殖功效。環(huán)磷酰胺于1960年便已成為狼瘡性腎炎臨床治療標準方案，且聯(lián)合甲基強的松龍沖擊治療效果更為顯著。

Th1/Th2細胞平衡狀態(tài)的變化與機體免疫功能關系密切。Th細胞包括Th1與Th2兩種類型，其分化主要靠生成的細胞因子與其不同功能而進行，可有效維持機體免疫平衡。若機體遭受休克、中毒、創(chuàng)傷等影響，則機體防御反應可于較短時間內啟動，活化單核-巨噬細胞，生成IL-12，使Th向Th1分化。Th1細胞主要生成IL-2、IL-12、IFN-γ與TNF-α(腫瘤壞死因子-α)等，其中IFN-γ為Th1細胞生成的一種標志性細胞因子，可通過促使細胞毒性T細胞、NK細胞、巨噬細胞活化與增殖等途徑對細胞免疫應答產生介導作用。而TNF-α介導炎性反應的作用機制包括：① 促使組織因子、NO、IL-1、IL-6及IL-8等炎性介質生成，誘發(fā)一系列級聯(lián)反應或瀑布反應；② 活化氧自由基、黏附分子、炎癥細胞等對組織器官造成損害，加劇炎性反應程度，提高炎性細胞毒性作用。Th2細胞生成的細胞因子主要為IL-4及IL-5、IL-6、IL-10、IL-13等，并且IL-4與IL-13間可發(fā)揮協(xié)同作用，分別對Th1與Th2產生抑制及促進效果。

由本研究結果可知，研究組臨床癥狀改善時間、治療效果、Th1、Th2、Th1/Th2及IFN-γ、IL-4、IFN-γ/IL-4水平優(yōu)于對照組(P<0.05)，有力佐證在甲基強的松龍及環(huán)磷酰胺聯(lián)合沖擊治療基礎上輔助實施連續(xù)血液凈化治療具有可行性及有效性，可顯著改善患者臨床癥狀，提高其免疫功能與治療效果。李海端[16]研究中顯示，針對狼瘡性腎炎合并狼瘡性肺炎患者系統(tǒng)性紅斑狼瘡癥狀聯(lián)合采用環(huán)磷酰胺及甲強龍進行沖擊治療，并針對全身水腫癥狀給予連續(xù)血液凈化治療可取得一定效果。由于合并狼瘡性肺炎患者自身伴有肺部損傷，而狼瘡性腎炎所致貧血可引起肺部缺氧，所引發(fā)的高血壓可經體循環(huán)造成肺水腫及肺血管高壓，因此本研究應用環(huán)磷酰胺及甲基強的松龍進行沖擊治療期間給予患者間斷利尿消腫，后期采用連續(xù)血液凈化治療。連續(xù)血液凈化治療原理是利用彌散、對流與吸附等對體內溶質予以清除，以此實現(xiàn)凈化目的，在臨床多種危重病治療中發(fā)揮了重要作用。連續(xù)血液凈化在狼瘡性腎炎合并狼瘡性肺炎治療中具備如下優(yōu)勢：① 改善肺間質水腫與微循環(huán)，調節(jié)實質細胞攝氧力，減輕組織缺氧癥狀；② 對氮質血癥進行持續(xù)穩(wěn)定調控，糾正水電解質和酸堿紊亂狀態(tài)；③ 消除循環(huán)中炎癥介質、內毒素。此外，狼瘡性腎炎合并狼瘡性肺炎發(fā)病及進展過程中伴有抗炎反應與炎癥反應失衡，而連續(xù)血液凈化可利用彌散、對流與吸附將過量促炎細胞因子及抗炎細胞因子清除，維持免疫平衡，改善患者免疫功能，提高治療效果。

綜上所述，連續(xù)血液凈化輔助甲基強的松龍及環(huán)磷酰胺聯(lián)合沖擊治療狼瘡性腎炎合并狼瘡性肺炎效果顯著，可促使患者臨床癥狀及早改善，提高治療效果，改善細胞免疫功能。

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Continuous blood purification auxiliary methylprednisolone and cyclophosphamide effect on Th1/Th2 cytokine imbalance of patients with lupus nephritis complicated with lupus pneumonia

YUAN Yi-meng, ZHENG Yi

the First People’s Hospital of Zigong, Zigong, Sichuan 643000, China

Objective To analyze the effect of continuous blood purification auxiliary methylprednisolone and cyclophosphamide effect on Th1/Th2 cytokine imbalance of patients with lupus nephritis complicated with lupus pneumonia. Methods 52 lupus nephritis patients complicated with lupus pneumonia were randomly divided into the study group (n=26) and the control group (n=26) from January 2010 to March 2016 in our hospital. The control group was treated with methylprednisolone and cyclophosphamide pulse methylprednisolone, and the study group was assisted by continuous blood purification of methylprednisolone combined with cyclophosphamide pulse therapy. The clinical symptoms before and after treatment, Th1 and Th2, Th1/Th2, IFN-γ, IL-4, and IFN-γ/IL-4 were recorded and compared. Results In the study group, the time of recovery of serum creatinine, the disappearance time of hematuria and the decrease of urinary protein were less than those in the control group (P<0.05). The treatment efficiency was higher in the study group (92.31%) than in the control group (53.85%) (P<0.05). There was no significant difference in Th1, Th2, Th1/Th2, IL-4, IFN-γ or IFN-γ/IL-4 before treatment between the two groups (P>0.05). After treatment, they were better in the study group than in the control group (P<0.05). Conclusion Continuous blood purification and auxiliary methylprednisolone cyclophosphamide methylprednisolone can promote the clinical symptoms, and improve the therapeutic effect and cellular immune function in treatment of patients with lupus nephritis complicated with lupus pneumonia.

continuous blood purification; methylprednisolone; cyclophosphamide; lupus nephritis; lupus pneumonia

10.3969/j.issn.1009-6663.2017.08.020

643000 四川 自貢，自貢市第一人民醫(yī)院1.腎病內科、2.血液風濕科

2017-01-07]