乳腺癌術(shù)后蒽環(huán)類化療藥物致心臟損害的早期監(jiān)測分析Δ

齊宇新，劉 姣，何穎娜，任艷青（1.唐山市遷西縣人民醫(yī)院功能科，河北唐山 064300；.河北中醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院，石家莊 05000）

·不良反應(yīng)與監(jiān)測·

乳腺癌術(shù)后蒽環(huán)類化療藥物致心臟損害的早期監(jiān)測分析Δ

齊宇新1＊，劉 姣2#，何穎娜2，任艷青2（1.唐山市遷西縣人民醫(yī)院功能科，河北唐山 064300；2.河北中醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院，石家莊 050200）

目的：考察乳腺癌術(shù)后蒽環(huán)類化療藥物致心臟損害患者的心電圖（ECG）、血清心肌肌鈣蛋白Ⅰ（cTnⅠ）、血清乳酸脫氫酶（LDH）、α-羥丁酸脫氫酶（α-HBDH）和肌酸激酶同功酶（CKMB）的早期變化情況，探討其在心臟損害早期診斷中的意義。方法：回顧性分析我院2015年1月－2016年6月乳腺癌術(shù)后以蒽環(huán)類藥物為主進(jìn)行化療的152例病例資料，根據(jù)藥物性心臟毒性診斷標(biāo)準(zhǔn)，評價其住院及1年隨訪過程中是否發(fā)生心臟損害，根據(jù)評價結(jié)果分為損害組50例和對照組102例。在患者接受蒽環(huán)類藥物化療前（T0）、第1個周期結(jié)束后24 h（T1）、第2個周期結(jié)束后24 h（T2）及第4個周期結(jié)束后24 h（T3）分別檢測ECG、cTnⅠ、LDH、CKMB、α-HBDH水平。結(jié)果：T1、T2、T3時，損害組患者ECG異常比例顯著高于對照組，cTnⅠ、LDH、CKMB、α-HBDH均顯著高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。結(jié)論：早期聯(lián)合監(jiān)測ECG、cTnⅠ和心肌酶LDH、CKMB、α-HBDH，能夠提高乳腺癌術(shù)后蒽環(huán)類化療藥物致心臟損害的早期診斷效率，改善患者的預(yù)后。

乳腺癌；蒽環(huán)類藥物；心臟損害；心電圖；心肌酶；化療

乳腺癌是女性常見的惡性腫瘤，近年來其發(fā)病率和病死率明顯上升[1]。乳腺癌臨床常規(guī)治療方式為手術(shù)結(jié)合放療、化療及內(nèi)分泌藥物治療等。蒽環(huán)類藥物（Anthracyclines）是高效、應(yīng)用廣泛的細(xì)胞毒性藥物，有很強(qiáng)的抗腫瘤作用，療效確切，聯(lián)合其他藥物可將乳腺癌患者的長期生存率提高至70%以上[2]。但蒽環(huán)類藥物具有心臟毒性，臨床應(yīng)用時常會引發(fā)心律失常、心肌收縮力下降、擴(kuò)張性心肌病、心力衰竭等嚴(yán)重并發(fā)癥[3]。蒽環(huán)類藥物引發(fā)的心臟毒性與累積劑量呈正相關(guān)，但低劑量也可引發(fā)，甚至第1次給藥就可能導(dǎo)致心臟的器質(zhì)性損害[4]。早期監(jiān)測蒽環(huán)類藥物的心臟毒性可以及時發(fā)現(xiàn)和避免不可逆的心臟器質(zhì)性損害[5]。為此，筆者分析了乳腺癌術(shù)后蒽環(huán)類化療藥物致心臟損害患者的心電圖（ECG）、血清心肌肌鈣蛋白I（cTnⅠ）及血清乳酸脫氫酶（LDH）、α-羥丁酸脫氫酶（α-HBDH）和肌酸激酶同功酶（CKMB）的早期變化情況，探討其在心臟損害早期診斷中的意義。

1 資料與方法

1.1 資料來源

采用回顧性研究法，將我院2015年1月－2016年9月乳腺癌術(shù)后以蒽環(huán)類藥物為主化療并完成隨訪的152例患者作為研究對象，均采用吡柔比星+環(huán)磷酰胺（AC）序貫多柔比星（T）方案。每隔30 d以藥物性心臟毒性診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評價[6]，觀察患者心臟損害情況，隨訪1年。心臟毒性診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）心肌缺血、心肌梗死；（2）心律失常；（3）CKMB中度升高或心肌肌鈣蛋白T（cTnT）/cTnⅠ定性陽性或定量超過正常標(biāo)準(zhǔn)值，或伴LDH、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）等酶相應(yīng)增高；（4）心源性休克或心力衰竭；（5）心臟性猝死。根據(jù)病程中是否發(fā)生心臟損害，將患者分為損害組和對照組。損害組患者50例，年齡35～63歲，平均年齡（42±8）歲；對照組患者102例，年齡32～62歲，平均年齡（41±9）歲。兩組患者年齡、性別等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。納入患者均符合乳腺癌相關(guān)癥狀、體征、病理學(xué)檢查、影像學(xué)檢查的診斷標(biāo)準(zhǔn)，行乳腺癌根治術(shù)且具有乳腺癌術(shù)后化療指征；排除合并其他系統(tǒng)原發(fā)疾病、化療前有心臟異常及心電圖異常者和依從性差未完成治療者。

1.2 治療方案

AC序貫T方案：第1天給予吡柔比星75 mg/m2+環(huán)磷酰胺500 mg/m2，21 d為1個周期，共4個周期；之后第1天給予多柔比星75 mg/m2，21 d為1個周期，共4個周期。

1.3 觀察指標(biāo)

患者在接受蒽環(huán)類藥物化療前（T0）、第1個周期化療結(jié)束后24 h（T1）、第2個周期化療結(jié)束后24 h（T2）和第4個周期化療結(jié)束后24 h（T3）分別檢測ECG，以及血清cTnⅠ、LDH、CKMB、α-HBDH水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 13.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以s表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者化療前后ECG異常情況比較

T0時，兩組患者ECG均無異常?；熀螅瑩p害組患者T1時有21例、T2時有30例、T3時有43例出現(xiàn)ECG異常，對照組患者T1時有8例、T2時有11例、T3時有6例出現(xiàn)ECG異常；主要表現(xiàn)為竇性心動過速或過緩、R波低電壓、T波低平、ST段抬高、ST段下移和QT間期延長等。T1、T2、T3時，損害組患者ECG異常比例顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），詳見表1。

2.2 兩組患者化療前后心肌酶譜比較

T0時，兩組患者LDH、α-HBDH、CKMB比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。T1、T2、T3時，損害組患者LDH、α-HBDH、CKMB水平均顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），詳見表2。

2.3 兩組患者化療前后血清cTnⅠ比較

T0時，兩組患者cTnⅠ比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。T1、T2、T3時，損害組患者cTnⅠ水平顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），詳見表3。

3 討論

蒽環(huán)類藥物抗腫瘤譜廣泛、療效確切，是各種實(shí)體瘤（如乳腺癌、卵巢癌等）的首選化療藥物[7]。臨床常用的蒽環(huán)類藥物主要有多柔比星、伊達(dá)比星、柔紅霉素、戊柔比星、吡柔比星、米托蒽醌等。蒽環(huán)類藥物的抗腫瘤作用源于其對DNA的不可逆破壞，蒽醌環(huán)通過非特異性插入雙鏈DNA的堿基對之間，形成蒽環(huán)-DNA復(fù)合物，抑制DNA復(fù)制和RNA轉(zhuǎn)錄，從而抑制腫瘤細(xì)胞的快速增殖[8]；蒽環(huán)類藥物還參與氧化還原過程，生成自由基，最終形成活性氧碎片直接作用于DNA、細(xì)胞膜等，破壞腫瘤細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能[9]。蒽環(huán)類藥物是乳腺癌術(shù)后化療的一線藥物，但其具有一定的心臟毒性，可以在體內(nèi)通過氧化還原循環(huán)、活性氧簇（ROS）損傷產(chǎn)生毒性高的醛類（如丙二醛），抑制心肌細(xì)胞的能量代謝，誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡[10]。蒽環(huán)類藥物在乳腺癌治療過程中常會導(dǎo)致心功能減退，引發(fā)心肌病、頑固性心力衰竭等嚴(yán)重并發(fā)癥。Van Hoff DD等[11]研究蒽環(huán)類藥物治療后的患者，發(fā)現(xiàn)蒽環(huán)類藥物所致充血性心力衰竭與心肌病均在治療后0～231 d內(nèi)發(fā)生，其嚴(yán)重程度取決于累積劑量，并且蒽環(huán)類藥物所致心臟毒性早期多為亞臨床心肌損害[12-13]。因此在蒽環(huán)類藥物使用期間對心功能進(jìn)行監(jiān)測，早期發(fā)現(xiàn)心臟損害非常重要。

表1 兩組患者化療前后ECG異常情況比較（例）Tab 1 Comparison of ECG abnormality between 2 groups before and after chemotherapy（case）

表2 兩組患者化療前后心肌酶譜比較（s，IU/L）Tab 2 Comparison of myocardial enzymes between 2 groups before and after chemotherapy（s，IU/L）

表2 兩組患者化療前后心肌酶譜比較（s，IU/L）Tab 2 Comparison of myocardial enzymes between 2 groups before and after chemotherapy（s，IU/L）

注：與對照組比較，＊P＜0.01Note：vs.control group，＊P＜0.01

組別損害組時期CKMB 11.79±3.35 33.63±5.12＊49.98±6.10＊69.33±7.23＊14.31±4.01 20.51±3.60 19.67±4.89 22.57±5.36 n 50對照組102 T0T1T2T3T0T1T2T3 LDH 154.31±28.06 231.26±31.45＊289.54±40.34＊341.15±39.26＊163.45±30.21 178.34±29.60 189.31±39.41 198.47±23.91 α-HBDH 106.29±29.61 187.89±25.35＊249.23±36.87＊307.55±40.36＊112.29±27.28 135.20±30.29 156.67±39.90 164.38±35.12

表3 兩組患者化療前后cTnⅠ比較（s，ng/mL）Tab 3 Comparison of cTnⅠbetween 2 groups before and after chemotherapy（s，ng/mL）

表3 兩組患者化療前后cTnⅠ比較（s，ng/mL）Tab 3 Comparison of cTnⅠbetween 2 groups before and after chemotherapy（s，ng/mL）

注：與對照組比較，＊P＜0.01Note：vs.control group，＊P＜0.01

T1 n T0T2T3組別損害組對照組223.46±50.63＊67.73±16.40 50 102 1.23±0.65 1.11±0.75 90.67±25.89＊49.45±9.78 198.79±45.91＊54.44±17.21

ECG檢查比較普及、簡單、方便、無創(chuàng)傷，能比較準(zhǔn)確地反映心臟的異常反應(yīng)。蒽環(huán)類藥物化療后的心臟毒性可引起明顯的ECG變化，主要表現(xiàn)為竇性心動過速、期前收縮、ST-T改變、QRS低電壓、Q-T間期延長、室上性或室性心動過速等[14]。多項(xiàng)研究表明，Q-T間期離散度增加與蒽環(huán)類藥物引起的局灶性或多灶性心肌變性導(dǎo)致心室復(fù)極不均一性增加有關(guān)，Q-T間期校正值離散度（QTc-d）有可能提示早期、小面積的心肌損害。本研究顯示，損害組蒽環(huán)類藥物的心臟毒性在化療早期可能沒有明顯臨床癥狀，但心臟已有潛在的功能性或器質(zhì)性改變，通過ECG規(guī)律監(jiān)測可以發(fā)現(xiàn)，應(yīng)引起重視。

心肌酶LDH、CKMB、α-HBDH是一組與心肌損傷相關(guān)的酶，心肌損傷或壞死后這組酶的表達(dá)水平會有不同程度增高，特異性較好，故該組指標(biāo)應(yīng)用廣泛且應(yīng)用時間較久，主要用于心肌梗死及心肌炎的診斷[15]。本研究中，損害組患者化療早期的LDH、CKMB、α-HBDH水平就有不同程度的上升，提示器質(zhì)性心肌損害已經(jīng)產(chǎn)生，心肌細(xì)胞有了不同程度的病理改變、壞死或通透性增加，心肌酶進(jìn)入血液，導(dǎo)致了LDH、CKMB、α-HBDH的改變。雖然心肌酶LDH、CKMB、α-HBDH在許多疾病中都會有不同程度的改變，但在本研究中，損害組和對照組患者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），說明該組指標(biāo)在蒽環(huán)類化療藥物致心臟損害早期監(jiān)測中有一定的意義。

心肌肌鈣蛋白是心肌肌肉收縮的調(diào)節(jié)蛋白，cTnⅠ與骨骼肌型肌鈣蛋白的氨基酸序列存在差異，有很高的心肌特異性；cTnⅠ在正常血清中含量極微、分子量小，心肌損害后游離的cTnⅠ從心肌細(xì)胞漿內(nèi)迅速釋放入血，血液中濃度迅速升高，并可在血液中保持較長時間的升高狀態(tài)，有很高的靈敏性及可檢測性[16]。本研究中，損害組患者血清cTnⅠ隨著累積劑量的增加不斷上升，且與對照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），也說明了cTnⅠ的靈敏性、可檢測性、心肌特異性及在蒽環(huán)類藥物使用過程中早期監(jiān)測心臟毒性的作用。

綜上所述，臨床對蒽環(huán)類藥物的心臟毒性進(jìn)行早期規(guī)律監(jiān)測，并聯(lián)合檢測ECG、cTnⅠ和心肌酶LDH、CKMB、α-HBDH等，能夠提高針對心臟損害的早期診斷效率，早期發(fā)現(xiàn)心肌損害，早診斷、早改進(jìn)治療方案，從而改善患者的預(yù)后。

[1] 丁賢彬，呂曉燕，毛德強(qiáng).2006－2014年重慶市女性乳腺癌發(fā)病特點(diǎn)及趨勢分析[J].中國健康教育，2016，32（9）：779-783．

[2] Oeffinger KC，Mertens AC，Sklar CA，et al.Chronic health conditions in adult survivors of childhood cancer[J]．N Engl J Med，2006，355（15）：1572-1582．

[3] 韓崇，朱雄，徐云根.蒽環(huán)類抗腫瘤化合物的研究進(jìn)展[J].

中國新藥雜志，2013，22（3）：307-312．

[4] Swain SM，Whaley FS，Ewer MS.Congestive heart failure in patients treated with doxorubicin：a retrospective analysis of three trials[J].Cancer，2003，97（11）：2869-2879．

[5] 張寧，鄭麗華，鄭金秀，等.N-端腦鈉肽前體在老年乳腺癌術(shù)后蒽環(huán)類藥物化療早期監(jiān)測中的意義[J].中國老年學(xué)雜志，2014，34（6）：2931-2933．

[6] 胡英華，李曉軍，張雪濤，等.對急性化學(xué)物中毒性心臟病診斷的探討[J].中國工業(yè)醫(yī)學(xué)雜志，2009，22（4）：307-310．

[7] 曲敬琨，張佳，張靖，等.蒽環(huán)類藥物心臟毒性防治藥物研究進(jìn)展[J].中國腫瘤臨床，2014，41（22）：1474-1477．

[8] Forrest RA，Swift LP，Rephaelia A，et al.Activation of DNA damage respouse pathways asaensequence of anthracycline-DNA adduct formation[J].Biochem Pharmacol，2012，83（12）：1602-1612．

[9] Watts RG，George M，Johnson WH，et al.Pretreatment and routine echocardiogram monitoring during chemotherapy for anthracycline-induced cardiotoxicity rarely identifies significant cardiac dysfunction or alters treatment decisions[J].Cancer，2012，118（7）：1919-1924．

[10] 王國棟，雷銘德，李嘉盈，等.艾迪注射液對乳腺癌術(shù)后蒽環(huán)類藥物化療所致心臟損傷的保護(hù)作用[J].中國藥房，2012，23（12）：1100-1104．

[11] van Hoff DD，Layard MW，Basa P，et al.Risk factors for doxorubicin-induced congestive heart failure[J].Ann Intern Med，1979，91（5）：710-717．

[12] van der Pal HJ，van Dalen EC，Hauptmann M，et al.Cardiac function in 5-year survivors of childhood cancer：a long-term follow-up study[J].Arch Intern Med，2010，170（14）：1247-1255．

[13] 余煒，郭增清，謝瑞祥，等.右丙亞胺聯(lián)合參脈注射液于蒽環(huán)類藥物致乳腺癌患者心臟毒性的臨床觀察[J].中國藥房，2015，26（32）：4562-4564．

[14] 孟可馨，呂振曄，袁航.右丙亞胺減少乳腺癌蒽環(huán)類藥物化療后心電圖事件的臨床研究[J].心電與循環(huán)，2015，34（5）：349-350．

[15] GUO L，Liu F，Lu MP，et al.Increased T cell activation in BALF from children with Mycoplasma pneumoniae pneumonia[J].Pediatr Pulmonol，2015，50（8）：814-819.

[16] 黃萬鐘，于曉黎，周鋒，等.N末端腦鈉肽前體和血漿肌鈣蛋白Ⅰ監(jiān)測蒽環(huán)類藥物所致早期心臟毒性的臨床意義[J].山西醫(yī)藥雜志，2016，45（6）：660-662．

Analysis of Early Monitoring for Heart Damage Caused by Anthracyclines Chemotherapy Drugs after Breast Cancer Surgery

QI Yuxin1，LIU Jiao2，HE Yingna2，REN Yanqing2（1.Dept.of Function，Tangshan Qianxi County People’s Hospital，Hebei Tangshan 064300，China；2.School of Pharmacy，Hebei University of TCM，Shijiazhuang 050200，China）

OBJECTIVE：To investigate the early changes of ECG，cTnⅠ，LDH，α-HBDH and CKMB in patients with anthracyclines chemotherapy-induced heart damage after breast cancer surgery，and to explore their significances in the diagnosis of early heart damage.METHODS：Medical information of 152 cases of anthracyclines chemotherapy after breast cancer surgery in our hos-pital during Jan.2015-Jun.2016 were analyzed retrospectively.According to diagnosis criteria of drug-induced cardiotoxicity，the occurrence of heart damage was evaluated during hospitalization and 1-year follow-up.According to evaluation results，those patients were divided into heart damage group（50 cases）and control group（102 cases）.The early changes of ECG，cTnⅠ，LDH，CKMB and α-HBDH were analyzed before chemotherapy（T0），24 h after first chemotherapy（T1），24 h after second chemotherapy（T2），24 h after forth chemotherapy.RESULTS：At T1，T2，T3，the proprotion of ECG abnormalities in heart damage group was significantly higher than control group；the serum levels of cTnⅠ，LDH，CKMB and α-HBDH in heart damage group were significantly higher than control group，with statistical significance（P＜0.01）.CONCLUSIONS：For anthracyclines chemotherapy drugsinduced heart damage after breast cancer surgery，early regular monitoring of ECG，cTnⅠ，LDH，CKMB and α-HBDH can improve the efficiency of early diagnosis of heart damage，and improve prognosis.

Breast cancer；Anthracyclines；Heart damage；ECG；Myocardial enzyme；Chemotherapy

R969.3；R979.1

A

1001-0408（2017）17-2356-04

2016-11-01

2017-02-28）

（編輯：晏 妮）

河北省自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目（No.H2014206359）

＊主治醫(yī)師。研究方向：內(nèi)科學(xué)。電話：0315-5620505。E-mail：1759600586@qq.com

#通信作者：副教授，碩士。研究方向：中藥藥效學(xué)。電話：0311-89926315。E-mail：fairypc_lj@163.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.17.14