參地顆粒治療慢性腎炎脾腎虧虛證的療效及免疫機(jī)制研究?

魏 玲，金 華，王億平△，茅燕萍，張 磊

(1.安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，合肥 230031；2.安徽中醫(yī)藥大學(xué)，合肥 230031)

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【臨床基礎(chǔ)】

參地顆粒治療慢性腎炎脾腎虧虛證的療效及免疫機(jī)制研究?

魏 玲1，金 華1，王億平1△，茅燕萍1，張 磊2

(1.安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，合肥 230031；2.安徽中醫(yī)藥大學(xué)，合肥 230031)

目的：觀察參地顆粒對(duì)慢性腎炎脾腎虧虛型患者Th17細(xì)胞免疫功能的干預(yù)作用。方法：90例慢性腎炎患者按隨機(jī)數(shù)字表法分為試驗(yàn)組和對(duì)照組各45例，2組均給予西醫(yī)基礎(chǔ)治療，對(duì)照組加用纈沙坦膠囊(代文)80 mg/d，試驗(yàn)組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用參地顆粒，2組療程均為12周。觀察24 h尿蛋白定量(24 hUpro)、尿紅細(xì)胞計(jì)數(shù)(URBC)，并采用流式細(xì)胞技術(shù)檢測(cè)外周血CD4+、CD8+和Th17細(xì)胞含量，酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清白介素-17(IL-17)水平。結(jié)果： 試驗(yàn)組疾病療效總有效率顯著高于對(duì)照組。試驗(yàn)組治療后24 hUpro、URBC與治療前比較均顯著降低，且24 hUpro亦顯著低于同期治療后的對(duì)照組。試驗(yàn)組治療后的Th17含量及IL-17水平與治療前比較均有顯著降低，CD4+、CD4+/CD8+比值顯著提升，且其CD4+/CD8+比值、Th17含量及IL-17水平變化與對(duì)照組比較亦差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論： 參地顆?？梢酝ㄟ^調(diào)節(jié)Th17細(xì)胞功能，從而改善慢性腎炎脾腎虧虛型患者的免疫功能，發(fā)揮臨床療效。

慢性腎炎；參地顆粒；T淋巴細(xì)胞亞群；Th-17細(xì)胞；白介素-17

慢性腎小球腎炎(簡稱慢性腎炎，chronic glom-erulonephritis，CGN)以蛋白尿、血尿?yàn)橹饕R床表現(xiàn)，是我國發(fā)病率較高的一種難治性免疫介導(dǎo)性疾病，也是引起慢性腎衰竭最常見的原因。免疫功能紊亂在CGN發(fā)病機(jī)制中起重要作用，尤其是T淋巴細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)異常促使本病的發(fā)生和進(jìn)展[1]。Th17細(xì)胞是近年來發(fā)現(xiàn)的一種新型輔助性T淋巴細(xì)胞亞群，其在腎小球腎炎發(fā)病機(jī)制中的作用逐漸受到關(guān)注。參地顆粒為我院治療慢性腎炎的中藥院內(nèi)制劑，臨床用于治療脾腎虧虛型CGN近10年，具有顯著降低患者蛋白尿、血尿等作用，且無明顯副作用發(fā)生[2]。本研究主要觀察參地顆粒對(duì)CGN脾腎氣虛型患者的臨床療效及對(duì)T淋巴細(xì)胞功能紊亂的調(diào)節(jié)效應(yīng)，尤其是對(duì)Th17細(xì)胞功能的影響，進(jìn)一步為其臨床應(yīng)用提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

1 臨床資料

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)

西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照文獻(xiàn)制定的慢性腎小球腎炎(CGN)診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]。中醫(yī)辨證分型標(biāo)準(zhǔn)參照中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)腎病分會(huì)2006年制定的標(biāo)準(zhǔn)[4]。脾腎虧虛證：腰脊酸痛，乏力疲倦，面浮肢腫，納少或腹脹，少氣懶言，夜尿頻數(shù)，大便溏薄，舌質(zhì)淡紅邊有齒印，苔薄白，脈細(xì)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

符合慢性原發(fā)性腎小球腎炎診斷標(biāo)準(zhǔn)者；年齡18～60歲；中醫(yī)辨證屬脾腎虧虛證者；24 h尿蛋白定量≤3.0 g/24 h；血肌酐<265 μmol/L(3.0 mg/dl)；簽署知情同意書。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

經(jīng)綜合檢查(實(shí)驗(yàn)室及腎臟病理)證實(shí)由狼瘡性腎炎、過敏性紫癜性腎炎、乙型或丙型肝炎相關(guān)性腎炎、糖尿病腎病等繼發(fā)性腎小球腎炎或腎小球病，Alport綜合征、薄基膜腎病等遺傳性腎小球??；血肌酐≥265 μmol/L(3.0 mg/dl)；妊娠或哺乳期婦女，合并有嚴(yán)重心、腦、肝和造血系統(tǒng)等疾病，慢性炎癥疾病(如支氣管哮喘、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等)、慢性消耗性疾病(惡性腫瘤、結(jié)核、甲亢等)、精神病患者；近半年使用過糖皮質(zhì)激素或其他免疫抑制劑者。

1.4 病例剔除及終止試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)

不符合納入標(biāo)準(zhǔn)，未按規(guī)定用藥、合并用藥影響療效者、檢測(cè)記錄不全者均應(yīng)剔除；試驗(yàn)中出現(xiàn)過敏反應(yīng)或嚴(yán)重不良反應(yīng)者終止試驗(yàn)；對(duì)于在研究過程中出現(xiàn)腎功能損害加重者(血肌酐升高超過基值50%以上)應(yīng)終止臨床試驗(yàn)，并給予相應(yīng)的治療；因其他種種原因?qū)е炉煶涛唇Y(jié)束而退出試驗(yàn)、失訪者。

1.5 一般資料

表1顯示，選取2013年6月至2016年6月安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院腎內(nèi)科病房及門診90例患者采用隨機(jī)數(shù)字表法，根據(jù)入組順序編號(hào)隨機(jī)分為試驗(yàn)組和對(duì)照組各45例，2組在性別、年齡、病程、血肌酐、24 h尿蛋白定量(24 hUpro)、尿紅細(xì)胞計(jì)數(shù)(Urbc)等方面比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。另選取同期來我院體檢的健康人群20例作為正常組，未服用過免疫抑制劑，其年齡(35.7±7.2歲)、性別(男性13例，女性7例)與入組病例比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表1 患者一般資料比較

2 方法

2.1 治療方法

2.1.1 基礎(chǔ)治療 所有患者均給予基礎(chǔ)治療包括生活方式的干預(yù)，即低鹽、低脂飲食，腎功能不全者給予優(yōu)質(zhì)低蛋白(0.6～0.8 g/kg·d)及低磷飲食；對(duì)癥治療包含降壓(血壓控制目標(biāo)值為晨測(cè)血壓<140/90 mmHg，若血壓≥140/90 mmHg給予鈣離子拮抗劑，若仍不達(dá)標(biāo)再加用α受體阻滯劑、β受體阻滯劑、中樞性降壓藥等，不使用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑或除纈沙坦以外的血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑、利尿劑)以及調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝、抗凝和抗血小板、維持水電解質(zhì)及酸堿平衡等治療，禁用腎毒性藥物。

2.1.2 對(duì)照組 加用纈沙坦膠囊由北京諾華制藥有限公司生產(chǎn)(批準(zhǔn)文號(hào)120116201)80 mg/d。

2.1.3 試驗(yàn)組 在對(duì)照組基礎(chǔ)上，加用參地顆粒(批號(hào)20121027)，由人參、茯苓、熟地、五味子、桑螵蛸、雞內(nèi)金、川芎等藥物組成)，由我院制劑室濃縮干燥成顆粒劑(每包顆粒劑10 g，約含生藥34 g)，每次1包，每日3次，溫水沖服。2組患者在研究期間禁止使用影響療效的其他藥物，如糖皮質(zhì)激素、雷公藤多甙片或其他免疫抑制劑，2組療程均為12周。

2.2 觀察指標(biāo)及方法

分別于治療前及治療12周后檢測(cè)以下指標(biāo)：①采用免疫比濁法檢測(cè)24 h尿蛋白定量(24 hUpro)，流式細(xì)胞計(jì)數(shù)法檢測(cè)尿紅細(xì)胞計(jì)數(shù)(Urbc)；②采用流式細(xì)胞技術(shù)檢測(cè)外周血CD4+、CD8+和Th17細(xì)胞：于晨時(shí)(上午8～9點(diǎn))無菌操作下取患者及正常組人群外周靜脈血約10ml，放入真空肝素抗凝采血管，經(jīng)Ficoll Hypaque淋巴細(xì)胞分離液離心分層，取中心層的外周血單個(gè)核細(xì)胞(PBMCs)，分別注入熒光素標(biāo)記的單克隆抗體20 μL，室溫孵育20 min，用PBS緩沖液洗滌2次，加入體積分?jǐn)?shù)為1%的多聚甲醛0.5 ml，上流式細(xì)胞儀進(jìn)行分析，每個(gè)樣品收集104個(gè)細(xì)胞；③采取酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測(cè)血清白介素-17(IL-17)；④安全性指標(biāo)：檢測(cè)血常規(guī)、ALT、AST、腎功能、電解質(zhì)、心電圖等，并記錄用藥期間不良反應(yīng)的癥狀及體征。

2.3 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[4]

臨床控制：24 h尿蛋白定量<0.2 g，且尿紅細(xì)胞計(jì)數(shù)正常。顯效：24 h尿蛋白定量及尿紅細(xì)胞計(jì)數(shù)減少均≥50%；有效：24 h尿蛋白定量及尿紅細(xì)胞計(jì)數(shù)減少均≥25%；無效：上述指標(biāo)無改善或加重者。

2.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

3 結(jié)果

3.1 2組疾病療效比較

表2顯示，2組疾病療效等級(jí)分布對(duì)照比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Mann-WhitneyU檢驗(yàn)，P=0.000)；試驗(yàn)組的疾病療效總有效率顯著高于對(duì)照組(χ2檢驗(yàn)，P=0.030)。

表2 2組疾病療效比較[例(%)]

注：總有效率=(臨床控制+顯效+有效)病例數(shù)/總病例數(shù)×100%；與對(duì)照組比較：*P<0.05

3.2 2組患者治療前后24 hUpro、Urbc比較

表3顯示，治療前2組患者24 hUpro、URBC比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。與同組治療前比較，治療后試驗(yàn)組24 hUpro、URBC均顯著降低(P<0.05)；對(duì)照組僅24 hUpro降低較為顯著(P<0.05)。其中試驗(yàn)組治療后的24 hUpro亦顯著低于同期對(duì)照組(P<0.05)。

表3 2組患者24 hUpro、Urbc比較

注：與同組治療前比較:△P<0.05；治療后與同期對(duì)照組比較:*P<0.05

3.3 各組血清CD4+、CD8+、Th17細(xì)胞和IL-17比較

表4顯示，對(duì)照組和試驗(yàn)組治療前的外周血CD4+、CD8+、Th17含量、CD4+/CD8+比值及IL-17水平與正常組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，對(duì)照組和試驗(yàn)組之間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。試驗(yàn)組治療12周后Th17含量及IL-17水平與治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而CD4+、CD4+/CD8+比值顯著提升(P<0.05)；且與同期對(duì)照組治療后比較，其CD4+/CD8+比值明顯提升(P<0.05),Th17含量及IL-17水平明顯下降(P<0.05)。

表4 各組血清CD4+、CD8+、Th17細(xì)胞和IL-17比較

注：治療前與正常組比較：#P<0.05；與同組治療前比較：△P<0.05；治療后與同期對(duì)照組比較：*P<0.05

3.4 安全性評(píng)價(jià)

2組患者在臨床觀察治療過程期間未發(fā)現(xiàn)血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)及心電圖等異常；2例患者觀察期間出現(xiàn)輕度腹瀉，考慮為藥物的不良反應(yīng)，對(duì)癥處理后未再出現(xiàn)腹瀉，繼續(xù)入組觀察。

4 討論

免疫功能紊亂引起免疫復(fù)合物在腎單位異常沉積是CGN發(fā)病的起始因素，同時(shí)在病變的慢性進(jìn)展過程中，免疫炎癥介導(dǎo)亦發(fā)揮了重要的作用。T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫功能紊亂與CGN的相關(guān)性已得到證實(shí)[5]。外周血T淋巴細(xì)胞有不同亞群，CD4+代表T輔助細(xì)胞(T helper，Th)，具有輔助和誘導(dǎo)功能；CD8+代表T抑制細(xì)胞，具有抑制和細(xì)胞毒功能；CD4+和CD8+2個(gè)亞群間的平衡是維持機(jī)體免疫系統(tǒng)正常運(yùn)作的主要因素。Th17細(xì)胞是近來發(fā)現(xiàn)的有別于Th1、Th2、Treg的新型CD4+輔助性T細(xì)胞亞群，能通過高水平分泌IL-17(IL-17A)等炎癥因子介導(dǎo)機(jī)體的慢性炎癥、自身免疫性疾病等多個(gè)重要生理或病理進(jìn)程[6-7]。目前Th17細(xì)胞和IL-17在腎小球腎炎發(fā)病機(jī)理中的作用受到普遍關(guān)注[8]。

本研究發(fā)現(xiàn)，CGN患者T淋巴細(xì)胞功能不全主要表現(xiàn)為CD4+及CD4+/CD8+值降低，而CD8+值增高。CD4+下降主要反映T輔助細(xì)胞降低，提示誘導(dǎo)輔助B細(xì)胞產(chǎn)生抗體功能下降，CD4+/CD8+值是人體免疫內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的重要衡量指標(biāo)，它的降低則提示免疫系統(tǒng)的紊亂程度[9]。CGN患者同時(shí)也出現(xiàn)Th17細(xì)胞功能紊亂，表現(xiàn)為Th17細(xì)胞比例較正常人群明顯增加，其分泌的IL-17水平亦顯著增加，提示Th17細(xì)胞及其產(chǎn)生的IL-17在CGN的發(fā)生發(fā)展過程中起重要作用，有目的地針對(duì)Th17細(xì)胞或IL-17進(jìn)行治療可能是治療腎小球腎炎的新轉(zhuǎn)機(jī)。目前認(rèn)為，Th17細(xì)胞可能通過下列方式促進(jìn)腎小球疾病的進(jìn)展[10]：一是活化中性粒細(xì)胞；二是誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞分泌IL-1β和TNF-α等炎癥因子；三是直接損傷腎臟固有細(xì)胞。其分泌的IL-17能促使腎小球系膜細(xì)胞釋放T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及中性粒細(xì)胞的趨化因子，造成腎組織的慢性炎癥和免疫反應(yīng)[11]。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，CGN屬于中醫(yī)“慢腎風(fēng)”“水腫”“尿濁”“尿血”等范疇，其病變部位主要責(zé)之于脾腎。腎為先天之本，脾為后天之本，兩者相互依存、相互為用；腎虛日久，封藏失職，精氣不藏反泄，無以滋養(yǎng)脾陽，脾虛不能運(yùn)化水谷精微，統(tǒng)攝無權(quán)以致精微下注。CGN患者尿中丟失的蛋白為人體重要的精微物質(zhì)，精微物質(zhì)耗損是造成脾腎虧虛的主要原因之一，而脾腎虧虛又促進(jìn)了精微物質(zhì)的進(jìn)一步丟失。因此CGN的基本病機(jī)是脾腎虧虛、精微下注，其基本治則為健脾益腎、固攝精微。參地顆粒由人參湯化裁而成，后者出自清·新安醫(yī)學(xué)名家程林刪定的《圣濟(jì)總錄纂要·卷十三·虛勞門》，此方以人參為君，補(bǔ)氣攝精；茯苓、熟地黃健脾、補(bǔ)腎為臣；佐以五味子、雞內(nèi)金、桑螵蛸加強(qiáng)固攝精微之功；川芎活血化瘀、氣血雙調(diào)，使補(bǔ)而不滯，亦為佐藥，諸藥合用共奏健脾益腎、固攝精微之效。該方秉承了新安醫(yī)學(xué)“立法重溫補(bǔ)、著眼在腎”的學(xué)術(shù)特點(diǎn)，健脾益腎的同時(shí)兼顧固攝精微。前期研究發(fā)現(xiàn)[2]，參地顆粒能明顯改善CGN脾腎虧虛證患者的臨床表現(xiàn)，降低尿蛋白和尿紅細(xì)胞計(jì)數(shù)，并降低血清白介素-6(IL-6)和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等炎癥因子水平。本研究肯定了參地顆粒降低CGN脾腎虧虛證患者24 hUpro和Urbc的作用，其降低24 hUpro作用甚至優(yōu)于纈沙坦膠囊，療效亦顯著優(yōu)于纈沙坦膠囊。本研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，參地顆?？梢陨逤GN脾腎虧虛證患者的CD4+細(xì)胞比例和CD4+/CD8+值，并降低Th17細(xì)胞含量，減少IL-17分泌水平，提示其不僅可以恢復(fù)CGN患者機(jī)體T淋巴細(xì)胞(Th1、Th2)介導(dǎo)的細(xì)胞免疫功能紊亂狀態(tài)，而且能調(diào)節(jié)Th17細(xì)胞功能，從而發(fā)揮對(duì)CGN的治療作用。

T細(xì)胞亞群的平衡狀態(tài)與CGN的轉(zhuǎn)歸和預(yù)后密切相關(guān)，調(diào)節(jié)或糾正失衡的Th1/Th2、Th17免疫細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，在CGN治療中有著廣闊的臨床應(yīng)用前景。中藥參地顆粒能夠恢復(fù)T細(xì)胞亞群平衡，調(diào)節(jié)機(jī)體Th17細(xì)胞功能，進(jìn)而改善CGN的病情，值得進(jìn)一步深入研究。

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Study on the Efficacy and Immune Mechanism of Shendi Granules on the Clinical Treatment in Chronic Glomerulonephritis Patients

WEI Ling1, JIN Hua1, WANG Yi-ping1△, MAO Yan-ping1, ZHANG Lei2

(1.No.1AfficiatedHospital,AnhuiUniversityofTCM,Hefei230031,China; 2.AnhuiUniversityofTCM,Hefei230031,China)

Objective:To observe the intervention effects of Shendi Granules in Th17 cell immune function on chronic glomerulonephritis (CGN) with deficiency of spleen and kidney syndrome patients.Methods:90 cases of CGN patients were randomly divided into experimental group and control group, and each group were 45 cases, giving the basic treatment of Western Medicine. The control group was treated with Valsartan Capsules (80 mg/d) on the basis of the above treatment, the control group plus Shendi Granules on the basis of experimental group treatment. Two groups were treated for 12 weeks. 24 hours urine protein (24 hUpro), urine red blood cell count (URBC) were observed before and after treatment, and flow cytometry was used to determine the content of peripheral blood CD4+、 CD8+and Th17 cells, serum interleukin -17 (IL-17) were measured by enzyme linked immunosorbent assay.Results:The total disease effective rate was significantly higher in experimental group (84.44%) compared with that in control group. 24 hUpro, URBC were significantly reduced compared with that before treatment in experimental group, and 24 hUpro in experimental group was significantly lower than that in control group after treatment. The content of CD4+, CD8+and Th17, the ratio of CD4+and CD8+, and the level of IL-17 in peripheral blood of experimental group and control group before treatment had significant difference compared with those in normal group, while there was no significant difference between experimental group and control group; The content of Th17 and the level of IL-17 was decreased sharply, the content of CD4+and the ratio of CD4+and CD8+was increased obviously in experimental group after treatment, compared with those before treatment；Furthermore, the ratio of CD4+and CD8+, the content of Th17 and the level of IL-17 in experimental group also had significant difference compared with those in control group after treatment.Conclusion:The Chinese medicine of Shendi granules could regulate Th17 cell immune function.so as to improve the immune function of CGN defiency of spleen and kidney syndrome patients. with clinical efficacy.

Chronic Glomerulonephritis (CGN); Shendi granules; T lymphocyte subsets; Th-17 cells; Interleukin-17 (IL-17)

安徽省科技攻關(guān)項(xiàng)目(12010402117)-基于免疫炎癥介導(dǎo)機(jī)制探討清熱化濕祛瘀法對(duì)慢性腎衰竭濕熱證患者的干預(yù)作用

魏 玲(1980-),女，安徽郎溪人，主治醫(yī)師，醫(yī)學(xué)碩士，從事中西醫(yī)結(jié)合治療腎臟病的臨床與研究。

△通訊作者：王億平(1963-)，安徽合肥人，教授，主任醫(yī)師，博士研究生導(dǎo)師，E-mail：wypwyp54@aliyun.com。

R285.6

A

1006-3250(2017)06-0821-03

2016-12-21