激素聯(lián)合嗎替麥考酚酯與環(huán)磷酰胺對(duì)成人難治性腎病綜合征療效的Meta分析

馮煒，唐榕蔚，廖蘊(yùn)華

2015第十一屆海河之濱心臟病學(xué)會(huì)議（海河會(huì)）將于7月9日—12日在天津市萬麗天津賓館召開。會(huì)議由天津心臟病學(xué)研究所/天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院、天津市醫(yī)學(xué)會(huì)、中國心力衰竭學(xué)會(huì)、天津市生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)會(huì)、天津市醫(yī)學(xué)會(huì)心電生理與起搏分會(huì)和天津市生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)會(huì)心律學(xué)會(huì)共同主辦；中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病分會(huì)、中華醫(yī)學(xué)會(huì)心電生理與起搏分會(huì)、中國醫(yī)師協(xié)會(huì)心血管內(nèi)科醫(yī)師分會(huì)、中國醫(yī)師協(xié)會(huì)心律學(xué)專業(yè)委員會(huì)、中國醫(yī)師協(xié)會(huì)高血壓專業(yè)委員會(huì)、中國高血壓聯(lián)盟、中國老年學(xué)會(huì)心血管病專家委員會(huì)、中國心電信息學(xué)會(huì)、天津市中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)、中華心血管病雜志、中華內(nèi)科雜志、中華心律失常學(xué)雜志、天津醫(yī)藥雜志等協(xié)辦；天津市十幾家醫(yī)院聯(lián)合參辦。中國心力衰竭學(xué)會(huì)2015學(xué)術(shù)年會(huì)、天津市醫(yī)學(xué)會(huì)心電生理與起搏分會(huì)2015學(xué)術(shù)年會(huì)、天津市心律學(xué)會(huì)2015學(xué)術(shù)年會(huì)和天津市中西結(jié)合學(xué)會(huì)心血管病專業(yè)委員會(huì)2015學(xué)術(shù)年會(huì)將同期舉行。
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大會(huì)誠摯邀心血管病相關(guān)專業(yè)同仁積極踴躍參會(huì)和投稿。稿件要求800字以內(nèi)的中或英文摘要和4 000字以內(nèi)全文各1份，格式按《中華心血管病雜志》要求投稿至tjcardio126@126.com。投稿截止日期為2015年5月18日。優(yōu)秀論文將予以獎(jiǎng)勵(lì)并將被推薦到核心期刊發(fā)表，入選會(huì)議發(fā)言和獲獎(jiǎng)?wù)邔⒂?月12日前組委會(huì)以郵件形式通知作者，同時(shí)發(fā)出郵遞快件確認(rèn)函。獲獎(jiǎng)?wù)撐膶@得優(yōu)秀論文獎(jiǎng)及證書，發(fā)言者需制作多媒體課件。參會(huì)者可獲得國家級(jí)繼續(xù)教育學(xué)分10分。
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激素聯(lián)合嗎替麥考酚酯與環(huán)磷酰胺對(duì)成人難治性腎病綜合征療效的Meta分析

馮煒，唐榕蔚，廖蘊(yùn)華△

目的 系統(tǒng)評(píng)價(jià)激素聯(lián)合嗎替麥考酚酯與環(huán)磷酰胺對(duì)成人難治性腎病綜合征的有效性及不良反應(yīng)。方法 電子檢索Embase、Pubmed、Cochrane library、中國知網(wǎng)、萬方和維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫，檢索時(shí)間范圍為建庫至2014年3月，納入涉及激素聯(lián)合嗎替麥考酚酯與環(huán)磷酰胺對(duì)比治療成人難治性腎病綜合征的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)，經(jīng)質(zhì)量評(píng)價(jià)及提取數(shù)據(jù)后，使用RevMan5.2軟件對(duì)經(jīng)治療后的成人難治性腎病綜合征的完全緩解率、有效率、血清白蛋白、相關(guān)不良反應(yīng)等指標(biāo)進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果 共納入RCT 9篇，467例患者，其中嗎替麥考酚酯組235例，環(huán)磷酰胺組232例。Meta分析結(jié)果顯示嗎替麥考酚酯組完全緩解率（RR=1.45，95%CI為1.17～1.81，P=0.000 7）、有效率（RR=1.23，95%CI為1.11～1.36，P＜0.000 1）、血清白蛋白（WMD= 2.73，95%CI為1.42～4.04，P＜0.000 1）高于環(huán)磷酰胺組，24 h尿蛋白定量（SMD=-0.63，95%CI為-1.16～-0.10，P= 0.02）低于環(huán)磷酰胺組，血清膽固醇水平（SMD=0.31，95%CI為-0.23～0.84），P=0.26）與環(huán)磷酰胺組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。嗎替麥考酚酯組肝功能損害（RR=0.13，95%CI為0.06～0.28）、白細(xì)胞下降（RR=0.10，95%CI為0.04～0.23）、胃腸道反應(yīng)（RR=0.21，95%CI為0.11～0.39）和脫發(fā)（RR=0.08，95%CI為0.02～0.29）的發(fā)生率均低于環(huán)磷酰胺組（均P＜0.05）；2組上呼吸道感染（RR=0.68，95%CI為0.41～1.14）和肺部感染（RR=0.58，95%CI為0.31～1.08）的發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論 嗎替麥考酚酯治療成人難治性腎病綜合征的有效性和安全性優(yōu)于環(huán)磷酰胺。

環(huán)磷酰胺；潑尼松；Meta分析；嗎替麥考酚酯；難治性腎病綜合征

原發(fā)性腎病綜合征的治療以抑制免疫炎癥反應(yīng)為主，基礎(chǔ)用藥即糖皮質(zhì)激素，臨床上有約40%的腎病綜合征患者發(fā)生激素依賴和10%～15%的患者發(fā)生激素抵抗［1］，患者因出現(xiàn)激素抵抗、依賴或者無效而成為難治性腎病綜合征。難治性腎病綜合征患者由于激素治療效果欠佳，通常需要延緩激素停用時(shí)間或聯(lián)合其他免疫抑制劑，而長期服用激素易導(dǎo)致繼發(fā)感染、股骨頭無菌性壞死等并發(fā)癥，致使患者生活質(zhì)量下降，甚至有逐漸進(jìn)展至終末期腎臟病或死亡的風(fēng)險(xiǎn)［2］。因此，快速、有效治療難治性腎病綜合征是當(dāng)前臨床醫(yī)師所面臨的一大問題。最初應(yīng)用于在移植器官抗排斥治療上的嗎替麥考酚酯，近十余年逐漸廣泛用于腎小球疾病，如狼瘡腎炎、血管炎等。亦有研究顯示嗎替麥考酚酯在難治性腎病綜合征中有較好療效［3］。烷化劑環(huán)磷酰胺被認(rèn)為是治療難治性腎病綜合征的傳統(tǒng)藥物，本文旨在對(duì)比分析嗎替麥考酚酯及環(huán)磷酰胺治療成人難治性腎病綜合征的安全性及有效性，為臨床上難治性腎病綜合征治療方案的選擇提供參考。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 以“嗎替麥考酚酯”、“霉酚酸酯”、“驍悉”、“麥考酚嗎乙酯”、“腎病綜合征”、“nephritic syndrome”、“refractory nephritic syndrome”、“mycophenolate mofetil”、“mycophenolic acid morpholinoethyl ester”、“mycophenolate Sodium”、“sodium mycophenolate”、“myfortic”、“cellcep”、“mycophenolate mofetil hydrochloride”為檢索詞在Embase、Pubmed、Cochrane library、中國知網(wǎng)、萬方和維普等數(shù)據(jù)庫中進(jìn)行檢索。檢索從建庫至2014年3月發(fā)表的涉及嗎替麥考酚酯與環(huán)磷酰胺對(duì)比治療成人難治性腎病綜合征的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）符合原發(fā)性腎病綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)，即a大量蛋白尿（24 h尿蛋白定量＞3.5 g/d）；b低蛋白血癥（肝功能：白蛋白＜30g/L）；c高脂血癥；d水腫。（2）經(jīng)過正規(guī)的糖皮質(zhì)激素治療后，患者出現(xiàn)對(duì)激素依賴、激素抵抗或經(jīng)常復(fù)發(fā)（經(jīng)常復(fù)發(fā)是指最初緩解后6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)2次，或1年內(nèi)復(fù)發(fā)3次）。（3）使用嗎替麥考酚酯與環(huán)磷酰胺對(duì)比治療。（4）隨訪時(shí)間≥12個(gè)月。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）繼發(fā)性腎病綜合征，如狼瘡腎炎、腫瘤等所致。（2）非RCT，或回顧性研究，或分組方法不明確。（3）研究對(duì)象為妊娠、哺乳期女性、或存在嚴(yán)重并發(fā)癥、嚴(yán)重感染等。（4）只有文章摘要而沒有全文或資料不完整的文獻(xiàn)。（5）會(huì)議資料、綜述、評(píng)論。

1.4 質(zhì)量評(píng)價(jià) 按照Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)5.1.0版所表述的質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)納入研究的質(zhì)量。由2位評(píng)價(jià)員獨(dú)立進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，對(duì)所有符合納入標(biāo)準(zhǔn)的RCT進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。評(píng)價(jià)內(nèi)容包括：隨機(jī)分析的產(chǎn)生（Random sequence）、隱藏分組（Allocation concealment）、對(duì)患者和醫(yī)生實(shí)施盲法（Blinding of participants and personal）、對(duì)結(jié)果評(píng)價(jià)實(shí)施盲法（Blinding of outcome assessment）、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性（Incomplete outcome data）、選擇性的結(jié)果報(bào)告（Selective reporting）以及其他偏倚（Other bias）。

1.5 數(shù)據(jù)提取 由2名研究員獨(dú)立提取數(shù)據(jù)，若對(duì)數(shù)據(jù)有不同意見，通過協(xié)商解決。提取的主要數(shù)據(jù)包括：（1）反映研究方法學(xué)質(zhì)量的指標(biāo)。（2）各試驗(yàn)樣本大小。（3）干預(yù)措施，如嗎替麥考酚酯及環(huán)磷酰胺使用劑量、療程。（4）療效判斷，如完全緩解人數(shù)，復(fù)發(fā)人數(shù)，24 h尿蛋白、血白蛋白等生化指標(biāo)。（5）安全性判斷，如白細(xì)胞下降人數(shù)，感染人數(shù)，胃腸道反應(yīng)人數(shù)。（6）隨訪時(shí)間、失訪或退出人數(shù)。有多點(diǎn)數(shù)據(jù)則提取終點(diǎn)為療程第12個(gè)月。

1.6 數(shù)據(jù)分析 采用Revman5.2進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）為效應(yīng)量，計(jì)量資料采用加權(quán)均數(shù)差（WMD）或標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD）為效應(yīng)量。各效應(yīng)量均以95%可信區(qū)間（CI）表示。當(dāng)I2≤50%，P＞0.05，表示統(tǒng)計(jì)學(xué)具有同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型計(jì)算其總結(jié)果；當(dāng)I2＞50%，P＜0.05，表示統(tǒng)計(jì)學(xué)具有異質(zhì)性，用逐一排除的敏感性分析方法考察異質(zhì)性來源后，若異質(zhì)性依然存在，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型計(jì)算其總結(jié)果。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果及質(zhì)量評(píng)價(jià) 根據(jù)檢索策略共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)701篇。通過排除重復(fù)文獻(xiàn)，閱讀文獻(xiàn)題目、摘要進(jìn)行初步篩選，必要時(shí)閱讀全文，按納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)最終納入9個(gè)研究［4-12］，共467例成人難治性腎病綜合征患者，其中嗎替麥考酚酯組235例，環(huán)磷酰胺組232例。所有研究均以中文發(fā)表，均未表明是否采用雙盲設(shè)計(jì)。入選研究的樣本量范圍為30～67例，隨訪時(shí)間為8～24個(gè)月以上。納入文獻(xiàn)基本資料及質(zhì)量評(píng)價(jià)見表1。

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 完全緩解率 有8個(gè)研究報(bào)道了治療后完全緩解率的數(shù)據(jù)。各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并。Meta分析結(jié)果顯示嗎替麥考酚酯組高于環(huán)磷酰胺組（P＜0.001），見圖1。

2.2.2 有效率 9個(gè)研究均報(bào)道了治療后有效率的相關(guān)數(shù)據(jù)。各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并。Meta分析結(jié)果顯示嗎替麥考酚酯組高于環(huán)磷酰胺組（P＜0.001），見圖2。

2.2.3 血清白蛋白水平 有5個(gè)研究報(bào)道了治療后血清白蛋白的相關(guān)數(shù)據(jù)。各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并。Meta分析結(jié)果顯示嗎替麥考酚酯組高于環(huán)磷酰胺組（P＜0.001），見圖3。

Tab.1 The basic scheme selected randomized controlled trials and quality assessment表1 入選的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的基本方案及質(zhì)量評(píng)價(jià)

Fig.1 Comparison of the complete remission rate of refractory nephrotic syndrome between MMF and CTX圖1 MMF與CTX治療難治性腎病綜合征完全緩解率的比較

2.2.4 24 h尿蛋白定量 有6個(gè)研究報(bào)道了治療后24 h尿蛋白定量的相關(guān)數(shù)據(jù)。各研究間有高異質(zhì)性，根據(jù)敏感性分析，逐一排除文獻(xiàn)以考察異質(zhì)性來源，最終得出異質(zhì)性由張石珠組所產(chǎn)生的，將其剔除后，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，見圖4。但張石珠組與其他各組無明顯臨床異質(zhì)性及方法學(xué)異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型將其進(jìn)行合并。Meta分析結(jié)果顯示組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［SMD=-0.63，95%CI（-1.16～-0.10），P= 0.02］，嗎替麥考酚酯組低于環(huán)磷酰胺組。

2.2.5 血清膽固醇水平 有5個(gè)研究報(bào)道了治療后膽固醇的相關(guān)數(shù)據(jù)。各研究間有高異質(zhì)性，根據(jù)敏感性分析，逐一排除文獻(xiàn)以考察異質(zhì)性來源，但未發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性來源，且各研究間未發(fā)現(xiàn)有臨床異質(zhì)性及方法學(xué)異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并。Meta分析結(jié)果顯示組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見圖5。

Fig.2 Comparison of the efficiency of refractory nephrotic syndrome between MMF and CTX圖2 MMF與CTX治療難治性腎病綜合征有效率的比較

Fig.3 Comparison of the serum albumin of refractory nephrotic syndrome between MMF and CTX圖3 MMF與CTX治療難治性腎病綜合征血清白蛋白水平的比較

Fig.4 Comparison of the 24-hour urine protein of refractory nephrotic syndrome between MMF and CTX圖4 MMF與CTX治療難治性腎病綜合征24 h尿蛋白定量的比較

2.2.6 不良反應(yīng) （1）上呼吸道感染。有4個(gè)研究報(bào)道了治療期間上呼吸道感染的相關(guān)數(shù)據(jù)。各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。（2）肝功能損害。9個(gè)研究均報(bào)道了治療期間發(fā)生肝功能損傷的相關(guān)數(shù)據(jù)。各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并。Meta分析結(jié)果顯示嗎替麥考酚酯組低于環(huán)磷酰胺組（P＜0.05）。（3）白細(xì)胞下降。9個(gè)研究均報(bào)道了治療期間白細(xì)胞下降的相關(guān)數(shù)據(jù)。各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并。Meta分析結(jié)果顯示嗎替麥考酚酯組低于環(huán)磷酰胺組（P＜0.05）。（4）胃腸道反應(yīng)。有7個(gè)研究報(bào)道了治療期間胃腸道反應(yīng)的相關(guān)數(shù)據(jù)。各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并。Meta分析結(jié)果顯示嗎替麥考酚酯組低于環(huán)磷酰胺組（P＜0.05）。（5）脫發(fā)。有5個(gè)研究報(bào)道了治療期間脫發(fā)的相關(guān)數(shù)據(jù)。各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并。Meta分析結(jié)果顯示嗎替麥考酚酯組低于環(huán)磷酰胺組（P＜0.05）。（6）肺部感染。有5個(gè)研究報(bào)道了治療期間肺炎發(fā)生率的相關(guān)數(shù)據(jù)。各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并。Meta分析結(jié)果顯示組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表2。

Fig.5 Comparison of the serum cholesterol level of refractory nephrotic syndrome between MMF and CTX圖5 MMF與CTX治療難治性腎病綜合征血清膽固醇水平的比較

Tab.2 Comparison of the adverse reactions of refractory nephrotic syndrome between MMF and CTX表2 MMF與CTX治療難治性腎病綜合征不良反應(yīng)的比較

2.3 偏倚評(píng)估 因所納入9個(gè)研究均提及有效率，故以有效率為指標(biāo)進(jìn)行漏斗圖分析，了解有無發(fā)表偏倚。結(jié)果顯示基本對(duì)稱，提示無明顯發(fā)表偏倚。見圖6。

Fig.6 Analysis of effective rate indicators using funnel plot圖6 以有效率為指標(biāo)進(jìn)行漏斗圖分析

3 討論

腎病綜合征患者長期大量的蛋白尿會(huì)導(dǎo)致腎臟硬化纖維化，最終腎衰竭［13］，且血清白蛋白每下降1 g/L，患者終末期腎衰竭發(fā)生率及病死率分別增加89%和137%，血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)亦增加［14］，其中膜性腎病血栓發(fā)生率較其他病理類型高［15］，故積極治療腎病綜合征十分必要。

早期研究表明環(huán)磷酰胺對(duì)難治性腎病綜合征有效［16］，且靜脈用激素及環(huán)磷酰胺可將緩解率從45%提升至60%［17］，因其較經(jīng)濟(jì)，一直沿用至今，2012年KDIGO指南中亦指出，對(duì)反復(fù)復(fù)發(fā)的激素敏感型患兒，推薦使用烷化劑為激素替代藥物，但其所帶來的惡心、嘔吐、骨髓抑制等不良反應(yīng)卻不容忽視，故逐漸使用環(huán)孢素、嗎替麥考酚酯、利妥昔單抗等不良反應(yīng)相對(duì)較少的藥物替代環(huán)磷酰胺治療難治性腎病綜合征。1985年Meyrier等［18］開始將環(huán)孢素用于治療難治性腎病綜合征，并取得一定療效，其后亦有較多的RCT證實(shí)環(huán)孢素對(duì)頻繁復(fù)發(fā)及激素依賴的腎病綜合征有效［19］。但是，這種治療方法有其局限性，停用環(huán)孢素后會(huì)復(fù)發(fā)，即環(huán)孢素依賴。Ishikura等［20］指出在使用環(huán)孢素治療期間復(fù)發(fā)的患者，停用環(huán)孢素后復(fù)發(fā)率（17.9%）較使用環(huán)孢素期間未復(fù)發(fā)的患者復(fù)發(fā)率（8.3%）高，且長期使用環(huán)孢素會(huì)有腎毒性等不良反應(yīng)發(fā)生。嗎替麥考酚酯口服后可快速被吸收，并轉(zhuǎn)化為麥考酚酸（MPA），MPA是高效、選擇性、非競(jìng)爭(zhēng)性等次黃嘌呤單核苷酸脫氫酶抑制劑，可抑制鳥嘌呤核苷酸的經(jīng)典合成途徑，還對(duì)淋巴細(xì)胞具有高度選擇作用，可選擇性抑制T和B淋巴細(xì)胞增殖，通過抑制細(xì)胞表面黏附分子的合成發(fā)揮抑制免疫的作用。多項(xiàng)研究表明嗎替麥考酚酯治療原發(fā)性腎病綜合征療效較好，且不良反應(yīng)發(fā)生率少，安全性較高［21］。曾有Meta分析對(duì)比嗎替麥考酚酯與環(huán)磷酰胺治療難治性腎病綜合征的療效和不良反應(yīng)，結(jié)果顯示嗎替麥考酚酯的療效優(yōu)于環(huán)磷酰胺［22］，但該分析中納入了一篇治療兒童難治性腎病綜合征的文獻(xiàn)［23］，一定程度上影響了對(duì)比二者治療成人難治性腎病綜合征療效評(píng)估的準(zhǔn)確性。本Meta分析將該篇文獻(xiàn)剔除，并納入3篇新發(fā)表的RCT，雖樣本量較小，但結(jié)果更為可靠。

本研究結(jié)果顯示，嗎替麥考酚酯組完全緩解率、有效率、血清白蛋白均高于環(huán)磷酰胺組，24 h尿蛋白定量低于環(huán)磷酰胺組，但血清膽固醇水平與環(huán)磷酰胺組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。另外，環(huán)磷酰胺組上呼吸道及肺部感染發(fā)生率相當(dāng)，胃腸道反應(yīng)、白細(xì)胞下降、脫發(fā)、肝功能損害的發(fā)生率高于嗎替麥考酚酯組。因此，在出現(xiàn)難治性腎病綜合征時(shí)，可使用嗎替麥考酚酯治療，但需注意不良反應(yīng)的發(fā)生，尤其是預(yù)防感染。

本Meta分析的局限性：（1）是針對(duì)嗎替麥考酚酯對(duì)難治性腎病綜合征療效的評(píng)估，但缺乏高質(zhì)量RCT，且樣本量較小，故精確度不高。（2）難治性腎病綜合征有多種病理分型。陸福明等［24］的多中心研究表明不同病理類型對(duì)嗎替麥考酚酯敏感度不同，在該研究中，嗎替麥考酚酯對(duì)局灶節(jié)段性腎小球硬化的療效較好，且起效快，治療第4周其蛋白尿即可明顯下降，且至48周仍維持低水平；但對(duì)膜性腎病的效果較差，治療12～24周時(shí)可見一定療效，但之后蛋白尿又回升，至48周時(shí)接近治療前水平。另外，Xie等［25］的Meta分析顯示，膜性腎病中環(huán)磷酰胺與嗎替麥考酚酯完全緩解率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。理論上本文應(yīng)根據(jù)病理分型進(jìn)一步分析，但因納入文獻(xiàn)未根據(jù)病理分型評(píng)估療效，故未對(duì)具體病理分型進(jìn)一步對(duì)比。（3）因嗎替麥考酚酯起效時(shí)間未能確定，納入研究隨訪最長時(shí)間為2年，本研究只取1年為終點(diǎn)，未能更好地評(píng)估其不良反應(yīng)及長期復(fù)發(fā)率。嗎替麥考酚酯的不良反應(yīng)尚未明確，本文納入文獻(xiàn)所記錄不良反應(yīng)多為環(huán)磷酰胺常見不良反應(yīng)，這在一定程度上影響了判斷。（4）Ulinski等［26］研究表明，激素抵抗型及激素依賴型對(duì)嗎替麥考酚酯敏感性不一致，若能根據(jù)激素依賴及激素抵抗進(jìn)行分析更佳。（5）納入的各文獻(xiàn)環(huán)磷酰胺及嗎替麥考酚酯的使用劑量、療程不一致，對(duì)分析結(jié)果會(huì)有一定的影響。（6）在血清膽固醇及24 h尿蛋白研究中，異質(zhì)性較高，結(jié)果穩(wěn)定性不高。嗎替麥考酚酯治療難治性腎病綜合征的長期療效和安全性仍有待大樣本和長期隨訪的RCT進(jìn)一步驗(yàn)證。

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（2014-07-21收稿 2014-11-20修回）

（本文編輯 陳麗潔）

Department of Nephrology，The First Affiliated Hospital of Guangxi Medical University，Nanning 530021，China

△Corresponding Author E-mail:yunhualiao1008@yahoo.com.cn

Objective To systematically review the efficacy and safety of mycophenolate mofetil versus cyclophosphamide in adults with refractory nephrotic syndrome.Methods The randomized controlled trials of mycophenolate mofetil and cyclophosphamide treatment for refractory nephrotic syndrome were searched from Cochrane library，PubMed，EMbase，Wanfang，VIP and CNKI till March 2014.The relevant studies were screened according to inclusion criteria and exclusion criteria.The quality of the included studies was evaluated.Meta-analyses were performed by using RevMan 5.2 software.The indexes were analyzed including the complete remission rate，efficiency，serum albumin，and adverse reaction after completing the treatment for adults with refractory nephrotic syndrome.Results There were 9 RCTs，a total of 467 patients were enrolled.The result of the meta-analysis showed that mycophenolate mofetil could significantly increase complete remission rate（RR=1.45，95%CI=1.17～1.81，P=0.000 7）and efficiency rate（RR=1.23，95%CI=1.11～1.36，P＜0.000 1）.It can also enhance the level of serum albumin（WMD=2.73，95%CI=1.42～4.04，P＜0.000 1）and decrease 24-hour urinary protein（SMD=-0.63，95%CI=-1.16～-0.10，P=0.02）compared with cyclophosphamide in the treatment of refractory nephrotic syndrome.There was no significant difference in the serum level of cholesterol between mycophenolate mofetil group and cyclophosphamide group（SMD=0.31，95%CI=-0.23～0.84，P=0.26）.The incidence rates of liver dysfunction（RR=0.13，95% CI=0.06～0.28，P＜0.000 01），leukopenia（RR=0.10，95%CI=0.04～0.23，P＜0.000 01），gastrointestinal reaction（RR=0.21，95%CI=0.11～0.39，P＜0.000 01）and alopecia（RR=0.08，95%CI=0.02～0.29，P＜0.000 01）were significantly lower in mycophenolate mofetil group than those of cyclophosphamide group.There were no significant differences in respiratory tract infection rate（RR=0.68，95%CI=0.41～1.14，P=0.14）and lung infection rate（RR=0.58，95%CI=0.31～1.08，P=0.09）between the two groups.Conclusion The safety and efficacy are better in the treatment of refractory nephrotic syndrome using mycophenolate mofetil than that of cyclophosphamide.

cyclophosphamide；prednisone；Meta-analysis；mycophenolate mofetil；refractory nephrotic syndrome

R692

A DOI：10.11958/j.issn.0253-9896.2015.05.029FENG Wei，TANG Rongwei，LIAO Yunhua△

Glucocorticoid combined with mycophenolate mofetil versus cyclophosphamide in the treatment for adult refractory nephrotic syndrome:a Meta-analysis

廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院腎內(nèi)科（郵編530021）

馮煒（1971），男，副主任醫(yī)師，碩士，主要從事急性腎損傷及血液凈化方面研究

△E-mail:yunhualiao1008@yahoo.com.cn