長(zhǎng)鏈非編碼RNA與乳腺癌侵襲轉(zhuǎn)移相關(guān)性研究進(jìn)展

蘇薇，張瑾

綜述

長(zhǎng)鏈非編碼RNA與乳腺癌侵襲轉(zhuǎn)移相關(guān)性研究進(jìn)展

蘇薇，張瑾△

長(zhǎng)鏈非編碼RNA（lncRNA）是一類長(zhǎng)度大于200 nt，不具備編碼蛋白質(zhì)能力的功能性RNA分子。研究發(fā)現(xiàn)，lncRNA的異常表達(dá)與乳腺癌的進(jìn)展關(guān)系密切，部分lncRNA參與調(diào)控乳腺癌侵襲轉(zhuǎn)移的過(guò)程。本文對(duì)乳腺癌中異常表達(dá)的lncRNA及其與乳腺癌侵襲轉(zhuǎn)移的相關(guān)性進(jìn)行綜述，以期為乳腺癌的診療提供新的思路。

長(zhǎng)鏈非編碼RNA；乳腺癌；腫瘤侵潤(rùn)；腫瘤轉(zhuǎn)移；分子標(biāo)志物；綜述

據(jù)《2013中國(guó)腫瘤登記年報(bào)》的最新統(tǒng)計(jì)顯示，中國(guó)乳腺癌每年新發(fā)病例約21萬(wàn)，位居女性惡性腫瘤第一位。研究發(fā)現(xiàn)，在人類基因組中，蛋白質(zhì)編碼序列僅占人類基因組序列總長(zhǎng)度的1.5%，而在不編碼蛋白質(zhì)的序列中，多數(shù)序列可被轉(zhuǎn)錄成為RNA，這些RNA分子統(tǒng)稱為非編碼RNA （ncRNA）［1］。依據(jù)ncRNA所含堿基數(shù)量的多少，分為短鏈非編碼RNA（sncRNA）、中鏈非編碼RNA（mncRNA）及長(zhǎng)鏈非編碼 RNA（lncRNA）。到目前為止，已經(jīng)發(fā)現(xiàn) 8 000多種lncRNA，部分lncRNA在人體內(nèi)的異常表達(dá)與包括乳腺癌在內(nèi)的多種惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展關(guān)系密切［2］。了解并研究lncRNA與乳腺癌侵襲轉(zhuǎn)移的關(guān)系，將有望以其作為治療靶點(diǎn)及生物標(biāo)志物，控制乳腺癌轉(zhuǎn)移，提高患者生存質(zhì)量，具有良好的臨床應(yīng)用前景。

1 lncRNA概述

lncRNA是一類長(zhǎng)度大于200 nt的不具備編碼蛋白質(zhì)能力的功能性RNA分子，參與調(diào)控細(xì)胞內(nèi)多種生物學(xué)過(guò)程，在20世紀(jì)90年代，XIST及H19等經(jīng)典的lncRNA即被發(fā)現(xiàn)［3］。lncRNA可能的來(lái)源包括：（1）蛋白質(zhì)編碼基因的結(jié)構(gòu)中斷。（2）染色質(zhì)重組。（3）非編碼基因通過(guò)逆轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子進(jìn)行復(fù)制的產(chǎn)物。（4）非編碼RNA發(fā)生相鄰的串聯(lián)復(fù)制。（5）基因組中轉(zhuǎn)座因子的插入產(chǎn)生功能性非編碼RNA［4-5］。根據(jù)lncRNA在基因組中相對(duì)于蛋白質(zhì)編碼基因的位置，將其分為5類：正義型（sense lncRNA）、反義型（antisense lncRNA）、雙向型（bidirectional lncRNA）、基因內(nèi)型（intronic lncRNA）、基因間型（intergenic lncRNA）［4］?，F(xiàn)有的研究結(jié)果顯示，lncRNA的主要功能包括：（1）轉(zhuǎn)錄干擾。（2）染色體重排及組蛋白修飾。（3）選擇性剪接序列的修飾。（4）改變蛋白質(zhì)功能及調(diào)節(jié)活性。（5）調(diào)節(jié)蛋白亞細(xì)胞定位。（6）小RNA的構(gòu)建［6］?，F(xiàn)已有上千種lncRNA參與調(diào)控哺乳動(dòng)物基因表達(dá)，在多種惡性腫瘤中均有l(wèi)ncRNA異常表達(dá)的報(bào)道，其對(duì)人類疾病進(jìn)程的影響越來(lái)越突出。

2 乳腺癌中異常表達(dá)的lncRNA

目前已在乳腺癌細(xì)胞及組織中發(fā)現(xiàn)多種異常表達(dá)的lncRNA，它們?cè)谌橄侔┘?xì)胞增殖、凋亡、侵襲、轉(zhuǎn)移及藥物敏感性等方面發(fā)揮重要作用。乳腺癌中常見(jiàn)的異常表達(dá)lncRNA及其主要作用，見(jiàn)表1。

3 乳腺癌侵襲轉(zhuǎn)移相關(guān)的lncRNA

惡性腫瘤發(fā)生侵襲及轉(zhuǎn)移的過(guò)程涉及多個(gè)步驟，包括多種基因調(diào)節(jié)的異常改變。與乳腺癌原發(fā)瘤相比，轉(zhuǎn)移灶中多種lncRNA的含量往往發(fā)生顯著改變，且表達(dá)水平的改變與發(fā)生轉(zhuǎn)移的情況及患者預(yù)后常具有相關(guān)性。lncRNA通過(guò)表觀修飾調(diào)節(jié)、轉(zhuǎn)錄及轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)節(jié)、翻譯水平調(diào)節(jié)等多種途徑調(diào)控腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移的過(guò)程，可影響腫瘤生長(zhǎng)、血管形成、細(xì)胞黏附等生物學(xué)過(guò)程。以下介紹幾種目前研究較為明確的與乳腺癌侵襲轉(zhuǎn)移相關(guān)的lncRNA。

3.1 HOTAIR HOX轉(zhuǎn)錄反義基因間RNA（HOTAIR），由12號(hào)染色體HOXC基因座轉(zhuǎn)錄。其在乳腺癌原發(fā)灶及轉(zhuǎn)移灶中表達(dá)均異常升高，增強(qiáng)乳腺癌細(xì)胞的侵襲能力，與乳腺癌疾病進(jìn)展關(guān)系密切［11］。HOTAIR含有2個(gè)主要功能域：5′端功能域與多梳蛋白復(fù)合物2（PRC2）結(jié)合，3′端功能域與LSD1/CoREST/REST H3K4復(fù)合物結(jié)合，橋接兩種復(fù)合物繼而導(dǎo)致基因沉默［25］。異常表達(dá)的HOTAIR誘導(dǎo)基因組對(duì)PRC2重新定位，引起H3組蛋白的第27位賴氨酸（H3K27）甲基化改變；同時(shí)導(dǎo)致一些基因異常表達(dá)，如連接黏附分子2（JAM2）、細(xì)胞黏附分子原鈣黏素（PCDH）、肝配蛋白受體1 （EPHA1）等，從而通過(guò)影響細(xì)胞間黏附、腫瘤血管生成等增加腫瘤細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移的能力，其在乳腺癌原發(fā)瘤中的表達(dá)水平是最終發(fā)生轉(zhuǎn)移和死亡的有力預(yù)測(cè)指標(biāo)［11］。Sorensen等［26］在對(duì)164例原發(fā)乳腺癌患者的回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，HOTAIR在發(fā)生轉(zhuǎn)移與未發(fā)生轉(zhuǎn)移患者組織中存在差異表達(dá)，且高表達(dá)HOTAIR的原發(fā)乳腺癌患者預(yù)后不良；但在雌激素受體（ER）陰性的腫瘤組織中，未能檢測(cè)到對(duì)預(yù)后有價(jià)值的HOTAIR表達(dá)?？梢?jiàn)HOTAIR為乳腺癌ER陽(yáng)性的獨(dú)立預(yù)后因素，高表達(dá)提示高轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)及不良預(yù)后。

3.2 H19 H19基因全長(zhǎng)2.5 kb，含有5個(gè)外顯子和4個(gè)內(nèi)含子，是最早被鑒定的印跡基因，僅由母系等位基因表達(dá)。在多種實(shí)體瘤中可觀察到H19的異常表達(dá)，且具有抑癌與促癌的雙重作用。多數(shù)乳腺癌組織較正常組織高表達(dá)H19，且發(fā)現(xiàn)其與ER及孕激素受體（PR）存在關(guān)聯(lián)性，參與乳腺腫瘤形成的過(guò)程受到缺氧誘導(dǎo)因子（HIF）-1α、p53、E2F1等因素調(diào)節(jié)，影響乳腺癌細(xì)胞增殖、侵襲等過(guò)程［12］。Matouk等［13］在人類子宮內(nèi)膜癌、膽管癌、乳腺癌等惡性腫瘤原發(fā)灶及轉(zhuǎn)移灶檢測(cè)中發(fā)現(xiàn)，H19在腫瘤常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移部位（如肺、肝、腦、骨等）均有較高表達(dá)，而與原發(fā)瘤起源無(wú)關(guān)；在小鼠模型中H19的表達(dá)水平與乳腺癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移潛能顯著相關(guān)。

Tab.1 The common abnormally expressed lncRNAs in breast cancer表1 乳腺癌中常見(jiàn)的異常表達(dá)lncRNAs

3.3 lincRNA-ROR lincRNA-ROR在誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞（iPSCs）中首次發(fā)現(xiàn)［19］?；蛉L(zhǎng)2.6 kb，位于18號(hào)染色體，包含4個(gè)外顯子。有研究表明，lincRNA-ROR在乳腺癌組織中表達(dá)異常升高，其通過(guò)阻止miR-205靶基因ZEB2的下調(diào)，誘導(dǎo)上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）發(fā)生，使乳腺癌細(xì)胞獲得干細(xì)胞潛能，增加細(xì)胞遷移和侵襲能力；同時(shí)，體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明，沉默ROR可有效抑制乳腺腫瘤生長(zhǎng)及肺轉(zhuǎn)移［19］。Zhang等［20］發(fā)現(xiàn)，LincRNA-ROR可通過(guò)與人異質(zhì)性胞核核糖核蛋白I （hnRNP I）相互作用，抑制抑癌基因p53，從而影響DNA損傷修復(fù)、細(xì)胞周期進(jìn)程、分化、細(xì)胞生長(zhǎng)、衰老及凋亡等過(guò)程，成為p53介導(dǎo)的腫瘤抑制網(wǎng)絡(luò)中的重要部分。

3.4 BCYRN1（BC200） 腦胞質(zhì)RNA1（BCYRN1），長(zhǎng)度為200 nt。其在浸潤(rùn)性乳腺癌中高表達(dá)，而在正常乳腺組織及良性病變組織中無(wú)顯著表達(dá)，且經(jīng)敏感性與特異性數(shù)據(jù)分析證實(shí)BC200可作為浸潤(rùn)性乳腺癌具有診斷能力的分子標(biāo)志物；此外，在浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌中BC200高表達(dá)與高核分級(jí)相關(guān)，表明BC200的存在可能成為腫瘤進(jìn)展的預(yù)后指標(biāo)［7］。

3.5 MALAT-1 肺腺癌轉(zhuǎn)移相關(guān)轉(zhuǎn)錄本-1（MALAT-1），可與mRNA前體剪接體相互作用，其異常表達(dá)可影響細(xì)胞周期及凋亡［17］。MALAT-1在多種腫瘤細(xì)胞，包括乳腺癌細(xì)胞中高表達(dá)。Zhao等［27］發(fā)現(xiàn)高濃度17β-雌二醇（E2）在ER陽(yáng)性及ER陰性乳腺癌細(xì)胞中均可影響細(xì)胞增殖、侵襲及轉(zhuǎn)移，因其降低了下游靶點(diǎn)MALAT-1的表達(dá)水平，從而抑制MALAT-1對(duì)乳腺癌細(xì)胞增殖及侵襲轉(zhuǎn)移的影響。

3.6 LOC554202 Augoff等［28］發(fā)現(xiàn)一種新型 lncRNA，即LOC554202，是miR-31的宿主基因。miR-31及LOC554202在三陰型乳腺癌中受到啟動(dòng)子高甲基化調(diào)節(jié)，引起基因表達(dá)異常，影響癌細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移。Shi等［15］發(fā)現(xiàn)LOC554202在乳腺癌組織中表達(dá)顯著升高，且與腫瘤大小及臨床分期具有相關(guān)性；此外，LOC554202還可影響細(xì)胞周期及細(xì)胞凋亡，促進(jìn)細(xì)胞增殖，增加細(xì)胞侵襲遷移能力；小鼠模型實(shí)驗(yàn)表明其對(duì)于腫瘤生長(zhǎng)具有明顯促進(jìn)作用。

3.7 類固醇受體RNA激活因子（SRA） 起初認(rèn)為，SRA是以非編碼RNA形式存在并激活類固醇激素受體，后來(lái)發(fā)現(xiàn)也存在編碼的SRA-RNA，通過(guò)轉(zhuǎn)錄獲得類固醇激素受體共激活蛋白質(zhì)（SRAP）發(fā)揮作用，SRA的2種作用形式之間存在某種平衡，這種平衡的調(diào)節(jié)可以改變?nèi)橄侔┘?xì)胞的生長(zhǎng)，描述特定腫瘤表型，同時(shí)也可調(diào)節(jié)特定基因的表達(dá)，參與乳腺癌腫瘤形成與轉(zhuǎn)移進(jìn)展的過(guò)程［29］。SRA非編碼RNA分子長(zhǎng)度875 nt，可激活多種人類激素受體，其在乳腺癌中高表達(dá)，與ER受體及PR受體關(guān)系密切，參與乳腺癌細(xì)胞浸潤(rùn)及轉(zhuǎn)移的過(guò)程，干擾其表達(dá)可降低細(xì)胞侵襲能力；同時(shí)，SRA還與其他多種生物學(xué)功能相關(guān)，包括細(xì)胞增殖、凋亡、類固醇生成、肌細(xì)胞生成及骨骼肌分化等［21，30］。

4 結(jié)語(yǔ)

隨著分子生物學(xué)技術(shù)的不斷進(jìn)步，越來(lái)越多l(xiāng)ncRNA被發(fā)現(xiàn)，其對(duì)腫瘤的調(diào)控作用逐漸明確。lncRNA功能涉及許多重要的抑癌與促癌通路，包括與經(jīng)典的抑癌基因RB基因及TP53基因的相互作用，從細(xì)胞增殖、凋亡、轉(zhuǎn)移、耐藥等途徑調(diào)控腫瘤的形成與進(jìn)展。HOTAIR等在乳腺癌中可作為獨(dú)立預(yù)后因素的lncRNA的發(fā)現(xiàn)，使其具有成為新的乳腺腫瘤標(biāo)志物的潛在價(jià)值。乳腺癌發(fā)生侵襲轉(zhuǎn)移的過(guò)程涉及EMT、血管形成等多個(gè)步驟，但目前多數(shù)lncRNA調(diào)控乳腺癌侵襲轉(zhuǎn)移的作用機(jī)制尚不明確，且在乳腺癌中的表達(dá)缺乏特異性，進(jìn)一步明確lncRNA對(duì)乳腺癌侵襲轉(zhuǎn)移的調(diào)控機(jī)制，尋找敏感性高、特異性強(qiáng)的分子標(biāo)志物，將有望使lncRNA檢測(cè)應(yīng)用于乳腺癌診斷、預(yù)后及治療。

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（2014-10-11收稿 2014-11-09修回）

（本文編輯 胡小寧）

Progress in correlation of long non-coding RNA with breast cancer invasion and metastasis

SU Wei，ZHANG Jin△
The 3rd Department of Breast Cancer Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital；National Clinical Research Center of Cancer，Tianjin 300060，China；Tianjin Breast Cancer Prevention，Treatment and Research Center；Key laboratory of breast cancer prevention and therapy；Key Laboratory of Breast Cancer Prevention and Therapy，Tianjin Medical University，Ministry of Education，Tianjin 30060，China
△Reviser E-mail:zhangjin@tjmuch.com

Long non-coding RNA（lncRNA）is a group of functional RNA molecules，which is more than 200 nucleotides in length and lacks ability of encoding protein.The current study indicates that the abnormal expression of lncRNA is closely related with breast cancer progression.Some lncRNA takes part in regulating the process of breast cancer invasion and metastasis.This article reviews the abnormal expression of lncRNA in breast cancer and the relevance with breast cancer invasion and metastasis，which is expected to provide new strategy for breast cancer diagnosis and treatment.

lncRNA；breast cancer；neoplasm invasiveness；neoplasm metastasis；molecular marker；review

R737.9

A DOI：10.11958/j.issn.0253-9896.2015.05.030

天津市重大科技專項(xiàng)（工程）項(xiàng)目資助（12ZCDZSY15700）

天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院乳腺腫瘤三科（郵編300060）；國(guó)家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心；天津市乳腺癌防治研究中心；天津市腫瘤防治重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室；乳腺癌防治教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

蘇薇（1988），女，碩士在讀，主要從事乳腺腫瘤研究

△審校者 E-mail:zhangjin@tjmuch.com